生物利用度-生物等效性
生物利用度与生物等效性
效应的测定时间通常应大于药物t
1/2的3倍
二、影响生物利用度试验的因素
在生物利用度试验中主要采取严格挑选受
试者，严格的试验设计来减少或消除生物 学因素与给药方法对生物利用度的影响。
三、生物利用度研究的基本要求 1. 研究单位的基本条件：有良好的医疗监护 条件、良好的分析测试条件和良好的数据 分析处理条件。 2. 供试品的基本要求：供试品的临床前研究 已完成并通过严格的临床前评审，获得了 国家药品监督管理局的临床试验批文。
无效假设H0：
X T X R ln r1 备选假设H1：
X T X R ln r2 X T X R ln r2
X T X R ln r1
XT 、 XR 分别为试验制剂与参比制剂 AUC或Cmax的对数均值，r1、r2分别为生物 等 效 的 低 高 侧 界 限 ， 如 AUC ： r1=0.8 ， r2=1.25。
(5)准确度
低、中、高浓度，每一浓度5份样 方法回收率85～115％ (6)萃取回收率(>70%) (7)样品稳定性：室温、冰冻、冻融、进样室 5. 对受试对象的要求：健康、18～40岁、
男性、体重指数在20～24范围内
6. 试验设计
采用随机交叉试验设计方法。随机是要求 受试者的来源和分组具有随机性以及各组 服药顺序的随机性。交叉试验则是在同一 个体身上作对比的试验设计方法。
3. 参比制剂的选择：在我国已获得上市许可、 有合法来源的药物制剂，一般均可作为参比 制剂。 4. 检测方法的选择和评价：应选灵敏度高、专 属性强、准确度高的分析方法。
检测方法的评价指标： 至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓 度范围，r > 0.99
药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
药物制剂中的生物利用度与生物等效性研究
药物制剂中的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度（Bioavailability, BA）与生物等效性（Bioequivalence, BE）是药物研究和评估中的重要概念。
它们对于了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及不同制剂之间的相互替代性具有重要意义。
本文将探讨药物制剂中的生物利用度与生物等效性相关的研究内容和方法。
一、生物利用度的定义和研究方法在药物研发过程中，生物利用度是指药物在进入生物系统后被有效吸收的比例，即药物到达血液循环中的程度。
生物利用度通常以百分比表示，可以根据不同制剂的药物浓度进行比较评估。
生物利用度的研究方法主要包括体外释放试验、离体小肠模型和生物样品分析等。
体外释放试验可以评估不同制剂在不同pH条件下的药物溶解度和释放速率；离体小肠模型可以模拟人体小肠环境，研究药物的吸收行为；生物样品分析则通过收集人体血液或尿液样本，检测药物浓度来评估生物利用度。
二、生物等效性的定义和评价方式生物等效性是指不同制剂中相同药物在生物体内的疗效和安全性的可比性。
一般来说，如果两个制剂的生物利用度相似，且在治疗上没有明显的差异，我们可以认为它们具有生物等效性。
生物等效性的评价通常采用交叉设计、随机配对和计量/非计量类型的研究。
交叉设计可以减小个体差异对研究结果的影响；随机配对则可以保证研究组的可比性；计量/非计量研究可以通过比较不同剂量制剂的疗效差异来评估生物等效性。
三、影响药物生物利用度与生物等效性的因素药物的生物利用度和生物等效性受到多种因素的影响，如药物的化学性质、制剂类型、给药途径、药物代谢酶活性等。
化学性质方面，药物的溶解度、脂溶性和稳定性等会影响药物在体内的吸收和分布；制剂类型方面，如固体制剂、控释制剂、注射剂等也会对药物的生物利用度和生物等效性产生影响；给药途径则直接影响药物的吸收速度和程度；药物代谢酶活性可能导致个体差异性。
四、药物生物利用度和生物等效性在药物研发中的作用药物的生物利用度和生物等效性是药物研发和临床应用的重要指标。
生物利用度与生物等效性
1.药物动力学研究方法
即采用人体生物利用度比较研究的方法 。 经药动学研究获得C-t曲线和主要药动学 参数，经统计学比较AUC、tmax、 Cmax是否有统计学差异，判断两制剂是 否等效。
2.药效学研究方法
无可行的药动学研究方法（如无灵敏的 血药浓度检测方法）时采用此法。 采用可分级的定量（痊愈、显效、进步 、无效）的药效学指标进行比较。
R
T2 T1
T2
T1 R
三种制剂的6种组合顺序均在试验中出现，避免用 药顺序对结果的影响。
3.洗净期
两次试验周期间隔的时间。
目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影
响。
通常要求7个t1/2以上，一般1~2周。
4.服药剂量
进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般
应与临床用药剂量一致。
受试例数与准备
为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。
受试者人数一般考虑 18~24 例 , 可满足大多数药物对样
本量的要求。
（四）试验实施
1.试验标准化
试验过程应该标准化。如标准化餐食、液体摄入、
运动等
实验前1周开始停用任何药物。
摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，
无效假设
H0： XT X R ln r1或XT X R ln r2 备选假设 H1： XT X R ln r1或XT X R ln r2 检验统计量
（X T X R） - ln r1 t1 = s/ n/2 ln r2 -（X T X R） t2 = s/ n/2
多剂量给药，提供AUC0-τ、Cmaxss、 Cminss 。
药物的生物利用度与生物等效性研究
药物的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度与生物等效性是药学领域中重要的研究方向，关于药物对人体的吸收、分布、代谢、排泄等过程的研究，对于药物疗效的评价和合理应用具有重要的指导意义。
本文将从药物的生物利用度和生物等效性的概念和意义、研究方法以及影响因素三个方面进行讨论。
一、药物的生物利用度和生物等效性1.1 药物的生物利用度药物的生物利用度指的是在给药后经过一定的吸收途径进入血液循环中的药物所占总剂量的比例。
它是描述药物从给药部位到达靶位进行疗效的指标，直接影响药物的疗效和副作用。
生物利用度的计算公式为：生物利用度 = (AUC口服 / AUC静脉注射) × 100%。
1.2 药物的生物等效性生物等效性是指在相同的剂量情况下，通过不同途径给药的药物在生物学上达到相同程度的药效或药物水平。
研究药物的生物等效性有助于确定合适的药物剂量和给药途径。
二、研究方法2.1 体内药物动力学研究体内药物动力学研究是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的方法。
通过对药物在体内的药物浓度-时间曲线进行测定和分析，可以获得药物的生物利用度和生物等效性的相关参数。
2.2 体外药物释放与溶解度测试体外药物释放与溶解度测试是通过模拟体外环境，测定药物在体外释放和溶解的速率。
这种方法可以用来预测药物在体内的溶解度和吸收性能，从而评估药物的生物利用度和生物等效性。
2.3 动物实验动物实验是研究药物的生物利用度和生物等效性常用的方法之一。
通过给动物不同途径的药物剂量，并测定药物在体内的药物浓度，可以评估药物在动物体内的吸收和去除情况，从而获得药物的生物利用度和生物等效性的信息。
三、影响因素3.1 药物本身的性质药物本身的性质对药物的生物利用度和生物等效性有重要影响。
药物的溶解度、脂溶性、分子量等性质都与药物的吸收性能密切相关。
3.2 给药途径不同的给药途径对药物的生物利用度和生物等效性有显著影响。
例如，口服给药常用于调节药物释放速率和提高药物的生物利用度，而静脉注射给药可以绕过肠道吸收，直接将药物输送到全身循环。
药物制剂的生物利用度与生物等效性评价方法
药物制剂的生物利用度与生物等效性评价方法药物制剂的生物利用度与生物等效性评价是药物研发和治疗过程中的重要环节。
它们帮助评估不同药物制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄以及对疾病的疗效，为合理用药提供了科学依据。
本文将从生物利用度与生物等效性的概念入手，介绍常用的评价方法，并探讨其在药物研发中的应用。
一、生物利用度的概念生物利用度（Bioavailability）是指药物经给药途径进入体内后在体内有效可用部分的比例。
它直接影响药物在体内的疗效和安全性。
由于不同的给药途径和药物制剂会影响药物的吸收和分布过程，因此生物利用度的评价需要考虑这些因素。
常见的生物利用度评价方法包括药物浓度和药物代谢动力学研究等。
二、生物等效性的概念生物等效性（Bioequivalence）是指不同药物制剂在体内释放相同药物活性成分的速率和程度相似，从而具有相似的生物学效应和疗效。
换句话说，它评估了不同药物制剂的药效学差异。
生物等效性试验通常通过比较药物的药动学参数，如Cmax（最高血药浓度）、Tmax （最高血药浓度出现的时间）和AUC（药物在体内曲线下面积）等指标来进行。
三、评价方法1. 药物浓度法药物浓度法是一种直接测量血浆或尿液中药物浓度的方法。
通过采集给药后一定时间内的血样或尿样，并测定药物的浓度变化，可以获得药物的吸收速度和程度信息。
通常采用药物浓度-时间曲线来描述药物的吸收、分布和消除过程，并计算相应的药物动力学参数。
2. 药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究是评价药物在体内代谢过程的方法。
它通过检测药物在血液、尿液、粪便等样本中的代谢产物，了解药物的代谢途径、代谢产物的生成速率和排泄速率等信息。
这有助于评估药物的生物利用度和代谢特征。
四、应用与展望1. 临床应用生物利用度与生物等效性评价方法在临床研究中具有重要意义。
它可以帮助医生选择最佳的给药途径和药物制剂，提高药物疗效和治疗效果。
此外，对于新药的研发与监管，生物等效性试验也是不可或缺的一环。
生物利用度与生物等效性_生物药剂学
具体方案
连服一定时间，不少于待测药物7个半衰期后, 开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态。 达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度 -时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与剂 量间隔末(τ时间)的血药浓度,其他采样时间可 参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时 间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易 发生节律变化的药物。
具体方案
受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。 整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
采样安排:
根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。 服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。 对个别药物,若采样次数较少,应说明理由
生物利用度与生物等效性
生物利用度
生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20% 并提供分析方法的最低检测浓度。
药物制剂的生物利用度与生物等效性研究
药物制剂的生物利用度与生物等效性研究药物制剂的生物利用度和生物等效性研究是药物研发过程中至关重要的一环。
生物利用度指的是给定剂量药物在体内被吸收并达到有效浓度的程度，而生物等效性则是指不同制剂中相同药物在体内表现出相似的生物效应。
这两个参数对于药物的疗效和安全性评估至关重要，也对制药工业的发展产生着深远的影响。
一、生物利用度研究药物生物利用度的研究内容主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
药物吸收过程是药物进入体内的第一步，对于口服剂型特别重要。
药物在胃肠道的溶解度、稳定性以及肠道对药物的吸收性能均会影响药物吸收的速度和程度。
一些特殊的制剂技术，如缓释剂型、控释剂型等，可以优化药物的吸收性能，提高生物利用度。
此外，药物的分布、代谢和排泄也直接影响着药物的生物利用度。
药物在体内分布的广泛性和浓度的维持时间都会影响药物的疗效。
药物代谢和排泄则决定了药物的生物半衰期和剂量的调整。
因此，在一种药物研发过程中，需要通过体内外试验研究药物各个环节的药动学和药代动力学参数，以评估药物的生物利用度。
二、生物等效性研究生物等效性研究主要是对不同制剂中相同活性成分的生物效应进行比较和评价。
对于相同活性成分的药物，在治疗上应该达到相同的效果，因此需要证明不同制剂之间的生物等效性。
生物等效性测试通常采用同样的给药途径，比较不同制剂在体内的药物浓度、药效及药物代谢动力学参数，并进行统计学上的分析。
生物等效性测试的结果往往与药物的质量控制和制剂工艺相关。
相同的活性成分，如果制剂工艺不同，药物在体内释放速度和吸收速度可能有所不同，导致药物浓度差异，进而影响药物的生物效应。
因此，在制剂的研发和生产过程中，需要严格按照相关要求进行质量控制，以确保不同制剂间的生物等效性。
三、药物制剂研发中的挑战与展望药物制剂研发中，生物利用度和生物等效性的研究常常会面临一些挑战。
不同患者个体之间的变异性和药物的代谢差异可能会导致药物在不同人群中表现出差异的生物利用度和生物等效性。
生物利用度与生物等效性
意义
它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容
药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。
有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax
药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。
体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法 或Loo-Reegelman法求得。
体外溶出时间过程和体内时间 过程的参数之间存在相关关系。
这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理, 可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间 或体内平均溶出时间进行比较。
如:a: 体外平均溶出时间对体内平均溶出时间 B: 体外平均溶出时间对体内平均滞留时间 C: 体外溶出速度常数对体内吸收速度常数
体内外相关性有三种情况
整个体外溶出、释放时间过程和整个体 内时间过程之间存在相关关系
体外溶出时间过程和体内时间过程的参 数之间存在相关关系。
单点相关
整个体外溶出、释放时间过程和整个体内
时间过程之间存在相关关系
具有这种相关关系·其体外溶出曲线, 和 体内整个吸收曲线存在相关关系,这是最 高水平的相关系。
某一特定时间点体外溶出量和 体内药动学参数之间相关性
如a:时间t时的溶出量对AUC B:时间t时的溶出量对Cmax C:时间t时的溶出量对平均滞留时间MRT
体外溶出某一百分数所需时间与 体内药动学参数之间有相关性。
a :Tx%对AUC b :Tx%又才Cmax c : Tx%对MRT
受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。
药物的生物利用度与生物等效性评价
药物的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度（bioavailability）和生物等效性（bioequivalence）评价是药物研发和药物治疗领域中非常重要的内容。
本文将介绍药物的生物利用度和生物等效性的定义、评价方法以及其在药物研究和治疗中的意义。
一、生物利用度的定义与评价生物利用度指的是口服给药后进入血液循环的药物数量。
它是衡量药物吸收速度和吸收程度的重要指标，通常以百分比形式表示。
药物的生物利用度受到多种因素的影响，包括药物的物理化学性质、给药途径和个体因素等。
评价药物的生物利用度可以通过药物在体内的药代动力学研究来进行。
研究者通常会进行药物的血浆/血清药物浓度时间曲线的测定，进而计算药物的生物利用度。
常用的指标有Cmax（药物峰浓度）和AUC（药物曲线下面积）。
同时，还可以进行药物的药物转化率和药物代谢动力学等方面的研究。
二、生物等效性的定义与评价生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂或同一药物不同制剂之间在生物效应和生物学指标上的相似性。
在药物治疗中，选择与原始创新药物等效的仿制品是安全有效的基础，因此，确保药物的生物等效性是非常重要的。
生物等效性评价通常综合考虑药动学和药效学两个方面。
药动学评价主要通过测定血浆/血清中药物浓度-时间曲线来确定；药效学评价主要考察药物的治疗效果和不良反应等。
生物等效性评价的常用方法包括比较统计学方法和等效性判定方法。
比较统计学方法主要考虑药物动力学参数，如AUC和Cmax的比较，其中包括平均生物利用率、相对生物利用率和90%置信区间等。
等效性判定方法通常基于等效性边界，该边界通过临床试验数据和经验得出。
三、药物研究与治疗中的意义药物的生物利用度和生物等效性评价在药物研究和药物治疗中具有重要的意义。
首先，药物的生物利用度研究可以帮助药物研发人员选择最佳的给药途径和制剂形式，以提高药物的吸收和利用效率。
其次，生物等效性评价可以用于评估仿制药和原始创新药物之间的相似性，为仿制药的开发提供科学依据。
药物制剂的生物利用度与生物等效性评价
药物制剂的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度和生物等效性评价是在药物研发和临床应用中非常重要的一项工作。
生物利用度是指给定药物在体内被吸收和利用的程度，而生物等效性评价则是指同一药物在不同制剂或不同批次之间的吸收、分布、代谢和排出等参数的比较。
对于药物制剂的开发和评价，准确评估其生物利用度和生物等效性对于保证药物的疗效、安全性和稳定性具有重要意义。
一、药物制剂的生物利用度评价药物的生物利用度评价是判断药物在体内的吸收和利用情况的重要指标。
生物利用度的评价可以通过体内外两种方法进行。
1.1 体内方法体内方法是指通过给予动物某种药物剂量，然后测定药物在体内的浓度变化，以评估药物的生物利用度。
典型的体内方法包括血药浓度-时间曲线法和尿排除率法。
血药浓度-时间曲线法是一种常用的评价药物生物利用度的方法，通过测定动物血液中药物的浓度变化，可以计算出生物利用度的各项参数，如AUC（Area Under the Curve）和Cmax（Peak Plasma Concentration）等。
尿排除率法是一种通过测定给药后药物在尿液中的排泄率来评价药物生物利用度的方法。
根据药物在尿液中的排泄速率和累积排泄量，可以计算出药物生物利用度。
1.2 体外方法体外方法是指通过模拟体内条件，使用体外实验系统，如肠道模型、胃溶解度试验等，来评价药物的生物利用度。
肠道模型是一种常用的体外评价药物生物利用度的方法，通过模拟体内肠道的生理条件，如 pH 值变化、胆盐含量等，可以评估药物在肠道中的溶解度、渗透性和吸收率等指标。
二、药物制剂的生物等效性评价药物制剂的生物等效性评价是指比较不同制剂或不同批次的药物之间的吸收、分布、代谢和排出等参数，从而判断它们在体内的效果是否相同或接近的过程。
生物等效性评价对于不同剂型的药物以及药物的批间一致性具有重要意义。
2.1 体内参数比较体内参数比较方法是通过测定给药后药物在血液中的浓度变化，评估不同制剂或不同批次之间的生物等效性。
12.2生物利用度与等效性
人体生物利用度和生物等效性研究国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作做出部署，明确规定化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
1、生物利用度与生物等效性内涵生物利用度英文是bioavailability，简称BA，指的是药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度：以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。
相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到必须对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
由于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来考察生物等效性，英文是Bioequivalence，简称BE。
因此，生物等效性的含义是：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
2、生物等效性研究目前，美国FDA、欧洲EMA和中国CFDA均颁布了生物等效性的指导原则。
目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。
按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法> 药效动力学研究方法> 临床比较试验方法> 体外研究方法。
生物利用度与生物等效性
生物利用度与生物等效性一、生物利用度和生物等效性概念及其意义一、生物利用度研究和生物等效性评价的意义在同一种药物的两种或两种以上的制剂比较时，需要进行制剂生物利用度(bioavail ability)研究和生物等效性(bioequivalence)评价。
我国新药审批规范规定在报送新药(包括新制剂)资料时，需要提供生物利用度研究资料和进行生物等效性评价。
生物利用度是衡量药物制剂中主药进入血液循环中速率与程度的一种量度。
生物等效性是反映新制剂与其参比制剂生物等效程度的重要指标，它是以生物利用度研究为基础的药物制剂质量控制研究项目。
所谓等效指一个药品从生物利用度，疗效或已建立的一组标准与另一药品的关系。
同一种药物，因制剂不同，甚至不同厂家生产的同一制剂，尽管药物含量相同，也可能因生物利用度差异，产生不同的临床效果，从而影响药物的安全性和有效性。
典型的例子有苯妥英钠、尼莫地平、地高辛等。
有报道两种符合药典规定的地高辛制剂，峰浓度相差59％，其血药浓度- 时间曲线下面积也相差55％。
可见充分了解药物制剂的生物利用度，有助于指导药物制剂的研制与生产，指导临床医生合理用药，寻求药物无效或中毒的原因，为评价药物处方设计的合理性提供依据。
因此制剂的生物利用度已作为考察药品质量标准项目之一。
狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度，而不考虑药物的吸收速率，但这显然是不够合理的。
如图11－1显示某药物三种制剂的血药浓度- 时间曲线，假如吸收程度相同，可见制剂C血药浓度超过最小中毒浓度，制剂B的血药浓度达不到有效血药浓度，制剂A则是符合要求的制剂。
因此除了要考虑药物吸收程度外，还需要考虑药物的吸收速率。
二、生物利用度研究的主要参数在进行生物利用度研究和生物等效性评价时，主要考虑以下3个参数：①血药浓度- 时间曲线下面积(AUC)；②达峰时间(t max)；③峰浓度((C max)。
AUC的大小可以反映药物的吸收程度，同一受试者AUC大，表示药物吸收程度大。
生物利用度和生物等效性
Cap. Tab.
Ì g· c/¥ ml -1
影响生物利用度的主要因素
首过代谢的程度 由于肝脏的首过作用使药物的生物利用度减小 食物的影响 普萘洛尔速释剂与食物同服，可使AUC提高70% 奶制品可使诺氟沙星的AUC下降45~58% 非线性特性的影响 具有非线性动力学特性的药物
生物等效性的研究方法
6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 Ê ±¼ ä 15
250 200 150 100 50 0 0 20 40 60 T(hour) 80
A1 B1
100
120
9 研究过程
尽量控制所有可能影响药物体内过程的外来因素、控 制受试者两次试验饮水量、食物种类和数量一致。 减少试验的CV 试验前夜禁食10h以上，空腹服药，250ml温开水， 服药后2h方可饮水，4h后进统一标准餐。
生物药剂学分类系统 方差分析 受试者间的变异 受试者本身的变异 定量限 检测限
基本概念
什么是药物的生物利用度与生物等效性
为何进行生物等效性试验
影响生物等效性的主要因素
目前需进行生物等效性研究的药物
什么是药物的生物利用度与生物等效性
生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程 度 生物等效是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给以相同的剂量，其吸收够速度和程度没有明显的差异。 这样的产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时，某些药物制剂其 吸收程度相同而速度不同，也认为生物等效。 1962年FDA确定了进行生物等效性试验的要求,并开始执行
4 试验制剂
应为符合临床应用质量标准的放大产品 安全性和有效性应保证 符合GMP要求的生产车间
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂,其活性成分的吸收受多种因素的影响,包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标,而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行.进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室,应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法,如HPLC、GC以及GC—MS、LC-MS、LC—MS-MS联用技术,一般应采用内标法定量.必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质(如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图.对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
对于LC—MS和LC—MS—MS方法,应着重考察基质效应。
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方差分析 常用的组间差异检验的显著性检验方法,是其他统 计分析方法的基础； 用于评价受试制剂组与参比制剂组的组内、组间差 异，即个体间、试验周期间、制剂间的差异； AUC，Cmax为非正态分布，经对数转换为正态分布， 可进行方差分析； tmax不宜进行方差分析
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新药临床药物动力学研究的基本要求
剂量确定
通常选用低、中、高三种剂量。根据Ⅰ期临床试 验结果和Ⅱ期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的 给药剂量。
药时曲线的数据测定
单剂量试验，12例以上受试者，禁食12小时，次日晨 空腹给药，用150~200ml温水送服，2~4小时进统一早餐。 采血点：峰前至少4个点，峰后取6或6个以上的点。 采血时间：持续到3~5 t1/2，或检测至Cmax的1/10 ~1/20。
Tmax、 Cmax 、AUC
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生物利用度研究方法
血药浓度法 受试者分别给予试验制剂和参比制剂后,测定血药浓 度,估算生物利用度。 尿药浓度法：只有当血药浓度法应用受限制时才考虑。
药理效应法：利用上述两种方法有困难时用。
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----人体药物动力学实验
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新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究
通过动物体内或体外研究的研究方法，揭示药物在体 内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐 明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 动态变化规律。
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新药临床药物动力学研究的基本要求
受试药物的要求
中试放大产品，其稳定性、含量、溶出度及安全性 检查均合格。
受试者的要求
Ⅰ期临床试验：正常健康者，男女兼有，年龄18-25岁 Ⅱ期 与 Ⅲ期：患有相应疾病的病人作受试者。
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新药临床药物动力学研究的基本要求
新药临床药物动力学研究的报告
各个受试者的血药浓度-时间数据及曲线图、平均值 （±s）及曲线图；
各个受试者的上述药动学参数及其平均值（±s）。
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生物样品检测方法
Cmax
t max
F
实测值 提供生物等效性统计检验结果（对AUC， Cmax ，tmax经生物等
效性统计分析，即可获得制剂间是否等效的结论。）
提供各个受试者的原始血药浓度数据、平均值 （±s）及血药浓度-时间曲线图。
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生物等效性统计分析
制剂间生物等效标准：
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
采样点的确定
若取样点过少或选择不当，得到的血药浓度-时间 曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异由此 计算的药代动力学参数也就失去了意义。 吸收相至少需要2~3个点
Cmax附近至少需要3个点
消除相至少需要4~6个点
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
给药途径
所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。
给药剂量
应设臵至少三个剂量组，主要是要考察药物在体内的 动力学过程是否属于线性。 高剂量最好接近最大耐受剂量（MTD），中、小剂量 根据动物有效剂量的上下限范围选取。
6、给药剂量与方法
服药剂量：为临床常用量
服药方法：受试者禁食12h，早晨空服给药,以200ml 温水送服,服药后2~4小时进食同一餐
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生物利用度研究的基本要求
7、采样点的确定
吸收相取2~3个点，峰浓度附近取3点，消除相取3~5个 点，总时间点不少于11点
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新药临床药物动力学研究的基本内容
Ⅰ期临床试验药动学研究
受试对象：健康人 内容：单次与多次给药的药物动力学研究； 食物、药物对药物制剂药物动力学影响的研究； 药物代谢产物的药物动力学研究。 目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学
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新药临床药物动力学研究的基本内容
Ⅱ期与Ⅲ期临床试验药动学研究
受试对象：目标适应患者
内 目 容：目标适应患者的药物动力学研究 的：了解病理状态对新药体内过程的影响
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新药临床药物动力学研究的基本要求
临床药物动力学研究的GCP要求
GCP：药物临床试验质量管理规范 GCP宗旨：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实 完整的试验数据。 课题研究方案经负责该课题单位的伦理委员会批准， 试验过程中应注意对受试者的保护。
生物等效性
药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性； 同一药物不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂 量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统 计学差异。
生物等效性研究采用生物利用度的研究方法，以药
物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和 限度进行的比较研究。是国内外对仿制药进行评价的重 要内容。
生物等效性统计分析
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色谱法
免疫测定技术
生物样品检测方法
生物样品检测方法的评价与要求
1、灵敏度: 最低定量限，通常是标准曲线的最低浓度
2、特异性：与内源性物质、代谢产物及外源性杂质
3、精密度：日内和日间相对标准偏差（RSD%）
4、准确度：回收率
5、标准曲线的线形程度与线形范围：加权最小二乘法
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新药临床药物动力学研究的基本要求
药时曲线数据的处理
一般选用房室模型法或非房室模型法进行处理， 估算新药的主要药物动力学参数： 单次给药： t1/2、k、 Vd 、AUC、 CL、 Cmax、 Tmax和Ka
多次重复给药：提供稳态tmax,稳态峰浓度，稳态谷 浓度，平均稳态血药浓度，AUCss， DF。
整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续 到血药浓度为Cmax的1/10~1/20
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
药-时曲线数据处理
单次静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd （表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、 CL（清除率）等参数值。 单次血管外给药， 除提供上述药代参数外, 尚应提 供Cmax, Tmax和Ka药动学参数,以反映药物吸收的规律。 多次重复给药：提供稳态tmax,稳态峰浓度，稳态谷浓 度，平均稳态血药浓度，AUCss，DF。
药物浓度低 生物样品检测的特点 变化范围大 干扰多且不确定 样品不能重复获得 需要前处理：分离、纯化、浓集等 良好的选择性 要求测定方法 足够高的灵敏度 较宽的线形范围
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足够的准确度
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生物样品检测方法
常用测定方法
HPLC：高效液相色谱法 GC：气相色谱法 TLC：薄层色谱法 LC-MS：液质联用 GC-MS：气质联用 FPIA：荧光偏振免疫法 ELISA：酶联免疫法
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生物等效性评价方法
1、临床比较试验
受试者例数≥100例，药物临床疗效与毒副反应影响 因素众多，试验方法不易克服个体差异对结果的影响。 2、生物利用度评价方法 药物临床效应 给药后的血药浓度 药物吸 收速度Cmax 、Tmax与程度 AUC 药时曲线的特征 制剂间生物等效性评价的药动学参数：
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T:受试制剂
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生物利用度与生物等效性的概念
相对生物利用度(Frel): 同一药物不同血管外给药制剂之间比较吸收程度与速度 而得到的生物利用度。
AUCT DR Frel 100% AUVR DT
T:受试制剂
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生物利用度研究的基本要求
1、研究单位的基本条件
符合GCP的要求：有良好的医疗监护条件、分析测试 条件及数据处理分析条件。 2、受试制剂：应为符合临床应用质量标准的中试/生产 规模的产品。 参比制剂：在我国已获得上市许可的原创药，或相同 药物相同剂型的主导产品。
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药
品一致
实验动物
成年健康动物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠
动物选择的一般原则： 首选动物应与药效学或毒理学一致；创新药应选用两 种动物；尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从 同一动物多次采样；口服给药不宜选用兔等食草类动 物；速释、缓释、控释制剂药动学研究，原则上采用 beagle犬。
采样时间持续到3~5个半衰期，或持续至Cmax的 1/10~1/20 8、检测方法的选择与评价
选灵敏度高、专属性、精密度好、准确高的测定方法 检测方法的确证。
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生物利用度研究的基本要求
9、结果处理方法
生物利用度评价所需参数:
AUC0t
AUC0
供试制剂与参比制剂的AUC对数比值的90%可信限在 0.8~1.25臵信区间内；Cmax对数比值的90%可信限在 0.70~1.43臵信区间内 供试制剂与参比制剂的AUC、Cmax双单侧t检验均得 P＜0.05；tmax经非参数检验无差异