生物利用度-生物等效性

Tmax、 Cmax 、AUC
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生物利用度研究方法
血药浓度法 受试者分别给予试验制剂和参比制剂后,测定血药浓 度,估算生物利用度。 尿药浓度法：只有当血药浓度法应用受限制时才考虑。
药理效应法：利用上述两种方法有困难时用。
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新药临床药物动力学研究的基本要求
剂量确定
通常选用低、中、高三种剂量。根据Ⅰ期临床试 验结果和Ⅱ期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的 给药剂量。
药时曲线的数据测定
单剂量试验，12例以上受试者，禁食12小时，次日晨 空腹给药，用150~200ml温水送服，2~4小时进统一早餐。 采血点：峰前至少4个点，峰后取6或6个以上的点。 采血时间：持续到3~5 t1/2，或检测至Cmax的1/10 ~1/20。
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新药临床药物动力学研究的基本要求
受试药物的要求
中试放大产品，其稳定性、含量、溶出度及安全性 检查均合格。
受试者的要求
Ⅰ期临床试验：正常健康者，男女兼有，年龄18-25岁 Ⅱ期 与 Ⅲ期：患有相应疾病的病人作受试者。
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药
品一致
实验动物
成年健康动物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠
动物选择的一般原则： 首选动物应与药效学或毒理学一致；创新药应选用两 种动物；尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从 同一动物多次采样；口服给药不宜选用兔等食草类动 物；速释、缓释、控释制剂药动学研究，原则上采用 beagle犬。
6、稳定性：冰冻、室温放臵，冻融
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第Βιβλιοθήκη Baidu四章 新药的药物动力学研究 第二节 生物利用度与生物等效性评价
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生物利用度与生物等效性的概念
生物利用度（bioavailability）：药物被 吸收进入体循环的速度和程度。 生物利用度的分类： 绝对生物利用度（Fabs): 相对生物利用度（Frel):
生物等效性统计分析方法：
方差分析 常用的组间差异检验的显著性检验方法,是其他统 计分析方法的基础； 用于评价受试制剂组与参比制剂组的组内、组间差 异，即个体间、试验周期间、制剂间的差异； AUC，Cmax为非正态分布，经对数转换为正态分布， 可进行方差分析； tmax不宜进行方差分析
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药物浓度低 生物样品检测的特点 变化范围大 干扰多且不确定 样品不能重复获得 需要前处理：分离、纯化、浓集等 良好的选择性 要求测定方法 足够高的灵敏度 较宽的线形范围
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足够的准确度
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生物样品检测方法
常用测定方法
HPLC：高效液相色谱法 GC：气相色谱法 TLC：薄层色谱法 LC-MS：液质联用 GC-MS：气质联用 FPIA：荧光偏振免疫法 ELISA：酶联免疫法
6、给药剂量与方法
服药剂量：为临床常用量
服药方法：受试者禁食12h，早晨空服给药,以200ml 温水送服,服药后2~4小时进食同一餐
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生物利用度研究的基本要求
7、采样点的确定
吸收相取2~3个点，峰浓度附近取3点，消除相取3~5个 点，总时间点不少于11点
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生物利用度研究的基本要求
3、对受试对象的要求 18~40岁健康男性志愿者，受试者例数18~24。
试验前两周内未服用其它药物，受试期间忌烟、酒、 含咖啡因的饮料。
自愿签署受试者知情同意书。
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生物利用度研究的基本要求
4、试验设计-----随机交叉试验设计
----人体药物动力学实验
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新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究
通过动物体内或体外研究的研究方法，揭示药物在体 内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐 明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 动态变化规律。
生物等效性统计分析
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生物利用度与生物等效性的概念
绝对生物利用度(Fabs): 药物进入体循环的量与给药剂量的比值。 血管外给药制剂AUC与静脉注射制剂AUC的比值。
Fabs
AUCT Div 100% AUViv DT
R ：参比制剂------iv：静脉注射给药制剂
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
采样点的确定
若取样点过少或选择不当，得到的血药浓度-时间 曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异由此 计算的药代动力学参数也就失去了意义。 吸收相至少需要2~3个点
Cmax附近至少需要3个点
消除相至少需要4~6个点
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生物利用度研究的基本要求
1、研究单位的基本条件
符合GCP的要求：有良好的医疗监护条件、分析测试 条件及数据处理分析条件。 2、受试制剂：应为符合临床应用质量标准的中试/生产 规模的产品。 参比制剂：在我国已获得上市许可的原创药，或相同 药物相同剂型的主导产品。
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新药临床药物动力学研究的基本内容
Ⅱ期与Ⅲ期临床试验药动学研究
受试对象：目标适应患者
内 目 容：目标适应患者的药物动力学研究 的：了解病理状态对新药体内过程的影响
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新药临床药物动力学研究的基本要求
临床药物动力学研究的GCP要求
GCP：药物临床试验质量管理规范 GCP宗旨：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实 完整的试验数据。 课题研究方案经负责该课题单位的伦理委员会批准， 试验过程中应注意对受试者的保护。
生物等效性
药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性； 同一药物不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂 量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统 计学差异。
生物等效性研究采用生物利用度的研究方法，以药
物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和 限度进行的比较研究。是国内外对仿制药进行评价的重 要内容。
整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续 到血药浓度为Cmax的1/10~1/20
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
药-时曲线数据处理
单次静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd （表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、 CL（清除率）等参数值。 单次血管外给药， 除提供上述药代参数外, 尚应提 供Cmax, Tmax和Ka药动学参数,以反映药物吸收的规律。 多次重复给药：提供稳态tmax,稳态峰浓度，稳态谷浓 度，平均稳态血药浓度，AUCss，DF。
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色谱法
免疫测定技术
生物样品检测方法
生物样品检测方法的评价与要求
1、灵敏度: 最低定量限，通常是标准曲线的最低浓度
2、特异性：与内源性物质、代谢产物及外源性杂质
3、精密度：日内和日间相对标准偏差（RSD%）
4、准确度：回收率
5、标准曲线的线形程度与线形范围：加权最小二乘法
采样时间持续到3~5个半衰期，或持续至Cmax的 1/10~1/20 8、检测方法的选择与评价
选灵敏度高、专属性、精密度好、准确高的测定方法 检测方法的确证。
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生物利用度研究的基本要求
9、结果处理方法
生物利用度评价所需参数:
AUC0t
AUC0
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生物等效性评价方法
1、临床比较试验
受试者例数≥100例，药物临床疗效与毒副反应影响 因素众多，试验方法不易克服个体差异对结果的影响。 2、生物利用度评价方法 药物临床效应 给药后的血药浓度 药物吸 收速度Cmax 、Tmax与程度 AUC 药时曲线的特征 制剂间生物等效性评价的药动学参数：
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新药临床药物动力学研究的基本要求
新药临床药物动力学研究的报告
各个受试者的血药浓度-时间数据及曲线图、平均值 （±s）及曲线图；

各个受试者的上述药动学参数及其平均值（±s）。
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生物样品检测方法
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新药临床药物动力学研究的基本要求
药时曲线数据的处理
一般选用房室模型法或非房室模型法进行处理， 估算新药的主要药物动力学参数： 单次给药： t1/2、k、 Vd 、AUC、 CL、 Cmax、 Tmax和Ka
多次重复给药：提供稳态tmax,稳态峰浓度，稳态谷 浓度，平均稳态血药浓度，AUCss， DF。
随机：受试者来源、分组、服药顺序 交叉：同一个体身上作对比
两制剂双周期交叉试验设计的试验安排表
组别 1 A B
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试验周期 2 R T
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T R
生物利用度研究的基本要求
5、洗净期（wash period） 不小于7个半衰期，以使受试药物体内消除99%
通常为1周或2周
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
给药途径
所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。
给药剂量
应设臵至少三个剂量组，主要是要考察药物在体内的 动力学过程是否属于线性。 高剂量最好接近最大耐受剂量（MTD），中、小剂量 根据动物有效剂量的上下限范围选取。
第十五章 药物动力学在新药开发中的应用
药物动力学在新药开发中的作用 生物利用度与生物等效性评价
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药物动力学在新药开发中的作用
临床研究
新药开发过程
临床前研究
药物动力学研究分为：
临床前药物动力学研究 ---- 动物药物动力学实验
临床药物动力学研究
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Cmax
t max
F
实测值 提供生物等效性统计检验结果（对AUC， Cmax ，tmax经生物等
效性统计分析，即可获得制剂间是否等效的结论。）
提供各个受试者的原始血药浓度数据、平均值 （±s）及血药浓度-时间曲线图。
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生物等效性统计分析
制剂间生物等效标准：
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T:受试制剂
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生物利用度与生物等效性的概念
相对生物利用度(Frel): 同一药物不同血管外给药制剂之间比较吸收程度与速度 而得到的生物利用度。
AUCT DR Frel 100% AUVR DT
T:受试制剂
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新药临床药物动力学研究的基本内容
Ⅰ期临床试验药动学研究
受试对象：健康人 内容：单次与多次给药的药物动力学研究； 食物、药物对药物制剂药物动力学影响的研究； 药物代谢产物的药物动力学研究。 目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学
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供试制剂与参比制剂的AUC对数比值的90%可信限在 0.8~1.25臵信区间内；Cmax对数比值的90%可信限在 0.70~1.43臵信区间内 供试制剂与参比制剂的AUC、Cmax双单侧t检验均得 P＜0.05；tmax经非参数检验无差异
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生物等效性统计分析
R ：参比制剂-------非静脉给药制剂
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生物利用度与生物等效性的概念
药学等效性 是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质 量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质； 是药物制剂生产、流通与使用时的最低要求，体 外指标。
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生物利用度与生物等效性的概念