4.《恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》
恩替卡韦分散片人体生物等效性研究_乔逸
恩替卡韦分散片人体生物等效性研究乔 逸，马忠英，贾艳艳，杨 林，杭太俊，文爱东(第四军医大学西京医院药剂科 西安，710033)[摘 要] 目的：比较两种恩替卡韦制剂的人体生物等效性。
方法：20名健康男性志愿者随机交叉单剂量口服恩替卡韦分散片(受试制剂)与恩替卡韦片(参比制剂)0.5 mg，采用LC-MS/MS法测定人血浆中恩替卡韦浓度，用BAPP 2.2软件和DAS 2.1软件计算药动学参数和生物利用度。
结果：口服恩替卡韦受试制剂与参比制剂后的人体药动学参数分别为c max(5.15±1.35)和(4.55±2.46) ng•h•ml-1，t max (0.44±0.20)和(0.75±0.31) h，t1/2β(146.85±126.84)和(127.15±48.39) h，AUC0～24(8.38±1.61)和(8.41 ±1.51) ng•h•ml-1，AUC0～96（13.74±2.56)和(13.02±1.93) ng•h•ml-1，AUC0～∞(27.17±13.76)和(23.32 ±4.53) ng•h•ml-1。
受试制剂的相对生物利用度为(107.52±24.71)％。
两制剂的t max有显著性差异(P﹤0.05)。
受试制剂AUC0～96的90％置信区间在在参比制剂的等效范围内。
结论：两种恩替卡韦制剂生物利用度等效。
[关键词] 恩替卡韦；色谱法,高效液相；质谱法；药代动力学；生物等效性 [中图分类号] R [文献标识码] B [文章编号] 1671-2838(2010)04-0000-00 Bioequivalence of entecavir dispersible tablets in healthy volunteers MA Zhongyi，QIAO Yi，JIA Yanyan，YANG Lin,HANG Taijun,WEN Aidong （Department of Pharmacy，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi’an 710033，China）[ABSTRACT] Objective：To investigate the bioequivalence of two entecavir preparations in healthy volunteers．methods：A total of 20 healthy male volunteers were enrolled in a randomized crossover study in which the subjects were randomly assigned to receive single dose of 0.5 mg entecavir 1dispersible tablet(test preparation)or entecavi tablets(reference 作者简介: 乔逸(男)，药师.Email:xiaoqiaoyi1234@通讯作者：文爱东，Email:aidongwen@preparation)．Plasma concentrations of entecavir were determined by LC-MS-MS method . The pharmacokinetic parameters and bioequivalence were calculated with BAPP 2.2 and DAS 2.1 software．results：The main pharmacokinetic parameters of test and reference preparations were as follows：c max(5.15±1.35) and (4.55±2.46) ng•h•ml-1，t max(0.44±0.20) and (0.75±0.31) h，t1/2β(146.85±126.84) and (127.15±48.39) h，AUC0～24(13.74±2.56) and (8.38±1.61)and (8.41±1.51)ng•h•ml-1,AUC0～96(13.02±1.93) ng•h•ml-1，AUC(27.17±13.76) and (23.32±4.53)0～∞ng•h•ml-1.The relative bioavailability of entecavir dispersible tablets was(107.5±24.7)％．There was significant difference in t max between the two preparations(P﹤0.05)．The 90％ confidential intervals(CI)of AUC0～96 of the test preparation as among the bioequivalent threshold compared with that of the reference preparation．Conclusion:Entecavir test and reference preparations are bioequivalence．【KEY WORDS】entecavir；chromatograhy,high pressure liquid；mass spectrometry；Pharmacokinetics；bioequivalence恩替卡韦是新一代抗乙肝病毒(HBV)药物，为鸟嘌呤核苷类似物，是高效选择性HBV多聚酶抑制剂，能有效抑制乙肝病毒复制，耐药率低[1]。
仿制药质量和疗效一致性评价工作介绍
建立完善仿制药一致性评价体系-专家委员会
参比制剂遴选 药物研发技术指导原则制定
疑难问题解决 ……
法律及 知识产权专业
临床专业
医院药学专业
药事管理及 药物经济学专业
组建专家委员会
统计学专业
药学（药剂/药 分/药理/药品检 验）专业
建立完善仿制药一致性评价体系--技术指导原则体系
2019年，进一步加大工作力度，一致办仍设在药审中心， 在现有人员配置、工作机制的基础上，进一步完善和强化 办公室建设。定期召开会议，组织协调相关工作。
2015年11月，成立仿制药质量与 疗效一致性评价办公室，设在中国 食品药品检定研究院，负责一致性
评价工作的组织实施。
在一致办的统筹协调下，药审中心、中 检院、药化注册司、药化监管司、药典
..........
• 2020年技术指导原则制定计划
•
《窄治疗窗药物生物等效性研究技术指导原则》
《卡马西平生物等效性研究技术指导原则》
《利伐沙班生物等效性研究技术指导原则》
《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》
《恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则》
《甲磺酸伊马替尼生物等效性研究技术指导原则》…...
发布第一批仿制药参比制剂目录。
2017年12月
《 总局关于发布通过仿制药质量和 疗效一致性评价药品的公告 （第一批）》 （2017年第173号）
发布第一批通过一致性评价品种
2020年05月
《 关于开展化学药品注射 剂仿制药质量和疗效一致性
评价工作的公告 》 （2020年第62号）
启动化药注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价工作
2024年恩替卡韦片市场环境分析
2024年恩替卡韦片市场环境分析1. 引言恩替卡韦片是一种抗病毒药物，广泛用于治疗肝炎病毒感染。
在市场上，恩替卡韦片具有广阔的发展前景，但在竞争激烈的市场环境下，了解市场的环境及相关因素对于制定有效的市场策略至关重要。
本文将对恩替卡韦片的市场环境进行分析。
2. 市场规模及趋势恩替卡韦片市场的规模在过去几年呈现稳定增长的趋势。
根据市场研究数据显示，恩替卡韦片的销售额逐年增加，并且预计未来几年将继续增长。
这主要得益于肝炎病毒感染人数的增加，以及医疗技术的进步，使得恩替卡韦片更容易被患者接受和使用。
3. 竞争对手分析恩替卡韦片市场存在着激烈的竞争。
当前市场上存在多个竞争对手，如欧乐芬、扎欣纳韦、利巴韦林等。
这些竞争对手在价格、品牌知名度、产品质量等方面都具有一定的竞争力。
为了在市场竞争中脱颖而出，恩替卡韦片生产商需要加强产品的研发和创新，提高产品质量和性价比。
4. 市场需求分析市场需求是恩替卡韦片市场发展的核心。
当前，随着肝炎病毒感染人数的增加，对治疗肝炎的需求也在不断增加。
同时，由于肝炎疫苗和其他药物的研发，恩替卡韦片市场的需求正在逐渐增长。
此外，患者对恩替卡韦片的安全性和有效性的要求也在提高。
5. 市场风险分析恩替卡韦片市场存在一定的风险，包括政策风险、市场竞争风险和科技变革风险等。
政策风险主要源于政府对药品价格和医保政策的调整，这可能对恩替卡韦片的销售和利润带来负面影响。
市场竞争风险主要来自其他竞争对手的崛起和产品的替代性。
科技变革风险主要来自于新技术和新药物的研发，可能对恩替卡韦片的市场地位造成冲击。
6. 市场机会分析尽管市场存在一定的风险，但也存在着一些市场机会。
随着医疗技术的进步，恩替卡韦片的研发和生产成本将进一步降低，从而提升了公司的竞争优势。
此外，市场对于高质量、安全性好的恩替卡韦片的需求仍然很大，生产商可以通过提高产品质量和研发创新来赢得更多市场份额。
7. 市场推广策略在竞争激烈的市场环境中，恩替卡韦片生产商可以采取以下市场推广策略来提升市场份额： - 加强品牌建设，提高品牌知名度； - 与医疗机构建立合作关系，拓展销售渠道； - 加强与患者的沟通与交流，提供专业的客户服务； - 定期参与行业会议和展览，增强市场曝光度； - 进一步完善产品包装和宣传材料，提升产品形象。
健康志愿者恩替卡韦分散片的生物等效性研究
健康志愿者恩替卡韦分散片的生物等效性研究郝光涛;梁宇光;曲恒燕;李媛媛;梁海霞;吴行伟;刘泽源【期刊名称】《中南药学》【年(卷),期】2010(8)9【摘要】目的评价2种恩替卡韦制剂在健康人体的生物等效性。
方法采用随机、双周期、自身交叉的试验设计。
36例健康男性志愿者单次口服试验制剂(恩替卡韦分散片)或参比制剂(恩替卡韦片)1 mg,血浆样品采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定,计算两者的主要药物动力学参数,进行生物等效性评价。
结果恩替卡韦血药浓度在0.05～20μg.L-1与峰面积线性关系良好(R2=0.996 3),最低定量浓度为0.05μg.L-1,批内及批间精密度RSD<15%;服用试验制剂或参比制剂后血浆中恩替卡韦的Cmax分别为(7.63±1.91)和(9.75±2.62)μg.L-1;tmax分别为(0.67±0.22)和(0.63±0.19)h;t1/2分别为(62.35±22.36)和(62.09±33.39)h;AUC0-∞分别为(29.08±4.57)和(31.88±6.57)μg.h.L-1;AUC0-tn 分别(22.80±4.19)和(25.57±5.06)μg.h.L-1;试验制剂的相对生物利用F0-tn、F0-∞分别为(90.55±14.42)%和(93.36±15.96)%。
结论试验制剂和参比制剂具有生物等效性。
【总页数】4页(P669-672)【关键词】恩替卡韦;分散片;HPLC;MS/MS;生物等效性【作者】郝光涛;梁宇光;曲恒燕;李媛媛;梁海霞;吴行伟;刘泽源【作者单位】军事医学科学院附属医院临床药理室;北京万全阳光医药科技有限公司药代中心【正文语种】中文【中图分类】R969.1【相关文献】1.恩替卡韦分散片的健康人体相对生物利用度及生物等效性研究 [J], 丁莹;宁敏;史香龄;顾霄;文爱东;杨林;杭太俊2.吗替麦考酚酯分散片在中国健康男性志愿者体内的药动学和生物等效性研究 [J], 黄海卫;李健和;彭六保;曹俊华;罗霞;万小敏3.国产替米沙坦分散片与进口替米沙坦片在健康志愿者中的生物等效性研究 [J], 肖亚宝;杨海淼;宋冬梅4.健康志愿者盐酸奥洛他定分散片的生物等效性研究 [J], 单婷婷;高洪志;梁海霞;李海燕;张丽娟;权苗苗;郝光涛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
《甲氨碟呤片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》
甲氨蝶呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）2021年4月目录一、概述 (1)二、人体生物等效性研究设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）受试人群 (1)（三）给药剂量 (1)（四）给药方法 (2)（五）血样采集 (2)（六）检测物质 (2)（七）生物等效性评价 (2)（八）其他 (2)三、人体生物等效性研究豁免 (3)四、参考文献 (3)甲氨蝶呤片生物等效性研究技术指导原则1一、概述2甲氨蝶呤片（Methotrexate Tablets）主要用于治疗各型急3性白血病和自身免疫性疾病等。
主要成份为甲氨蝶呤。
4甲氨蝶呤片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参5照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生6物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学7指导原则》等相关法规和指导原则。
8二、人体生物等效性研究设计9（一）研究类型10建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹11和餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。
12（二）受试人群13建议采用患者作为受试者。
14如果采用健康受试者，须关注伦理问题，并与临床医生、15研究者和伦理专家等讨论确定研究方案，包括受试者入排标16准、给药剂量和周期、采血时长、评价指标和评价标准等。
17（三）给药剂量18如果采用患者作为受试者，需与临床和临床药理学等专19家讨论相关问题。
20如果采用健康受试者，建议选择2.5mg 单剂给药。
21 （四）给药方法22 口服给药。
23 （五）血样采集24 根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药25 人体生物等效性研究技术指导原则》，采用健康受试者单次26 给药开展生物等效性研究时，建议合理设计设定样品采集时27 间，使其包含吸收、分布、消除相。
28 （六）检测物质29 血浆中的甲氨蝶呤。
30 （七）生物等效性评价31 根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药32 人体生物等效性研究技术指导原则》，采用健康受试者单次33 给药开展生物等效性研究时，建议以甲氨蝶呤的C max 、AUC 0-34 t 、AUC 0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参35 比制剂的C max 、AUC 0-t 、AUC 0-∞的几何均值比值的90%置信36 区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。
(征求意见稿)使用原则
— 1—附件3（征求意见稿）使用原则本指导原则适用于10岁以上肿瘤患者特定全营养配方食品临床试验。
本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为肿瘤全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。
本指导原则是开展肿瘤全营养配方食品临床试验时需要考虑的一般性原则，供各方参考，不要求申请人强制执行。
如果申请人根据所申请注册肿瘤全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分的科学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验并获得认可。
一、试验目的肿瘤全营养配方食品是为满足肿瘤患者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。
产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据肿瘤患者高分解代谢特点及肿瘤细胞的瓦博格效应（Warburg 效应），适当提高脂肪、蛋白质供能比，适当降低碳水化合物供能比，可以作为单一营养来源满足肿瘤患者的营养需求。
试验目的主要是：（一）安全性研究识别样品使用过程中由样品本身造成的不良反应，以及与样品可能相关的其他不良事件或严重不良事件。
（二）营养充足性研究验证样品能否为肿瘤患者提供合理的营养素，维持或改善肿瘤患者的营养状况。
临床研究重点观察试验产品对患者体重、血液学营养指标及营养评估量表评分的的维持或改善。
（三）特殊医学用途临床效果研究验证样品有利于满足肿瘤患者对营养素的特殊需求，提高患者抗肿瘤治疗耐受性、提高生活质量、改善生存等。
二、受试者选择（一）纳入标准肿瘤全营养配方食品对不同类型、不同分期肿瘤患者的作用不同，应根据临床研究目的选择合适的受试人群，建议选择营养不良发生率较高的肿瘤类型，如胰腺癌、胃癌、头颈部肿瘤、食管癌、结直肠癌、肺癌等。
受试人群应符合以下基本标准：1.年龄10岁以上，80岁以下；2.经组织学或细胞学诊断确诊为肿瘤的患者，符合试验用样品设定的适用人群范围；— 2—3.根据研究者判断，需进行营养治疗的患者；4.可耐受肠内营养者；5.自愿同意并签署知情同意书者。
恩替卡韦片在中国健康人体中的生物等效性及安全性评价 柳正植
评价其生物等效性。 采用 ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ 软件计算药代动力学参数，并进行生物等效性评价。
空腹状态下口服受试制剂和参比
制剂后，主要药动学参 数 Ｃｍａｘ 、 ＡＵＣ０ － ｔ 和 ＡＵＣ０ － ∞ 几 何 均 数 的 比 值 分 别 为 ９８． １８％ 、１０１． ９７％ 、１０３． ０７％ ，９０％ 可 信 区 间 分 别 为 ９１ ３６％ ～ １０５． ５０％ ，９８． ３２％ ～ １０５． ７４％ ，９６． ３０％ ～ １１０． ３２％ ，均在 ８０． ００％ ～ １２５． ００％ 之间。 对药代动力学参数 Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０ － ｔ、
１０％ ，是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的主要病因［２ －３］。 可缺少的一部分［７ －８］。近年来临床应用日趋广泛，且患
恩替卡韦能够抑制ＨＢＶ 所有的３ 个复制步骤，具有有效 者用药依从性较好［９ －１４］。恩替卡韦口服给药后１． ５ ｈ
抑制病毒和抗药基因屏障的优势，已成为大多数ＨＢＶ 治 内可达血浆浓度峰值，Ｃｍａｘ和ＡＵＣ 与剂量呈线性比例增
ｕａｔｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ． ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｃａｌｃｕｌａｔｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ． Ｒｅｓｕｌｔｓ
， （ Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｒ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆａｓｔｉｎｇ ｓｔａｔｅ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｎｓ ９０％ ｃｏｎｆｉ ） ， ， （ ）， ｄｅｎｃｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ Ｃｍａｘ ＡＵＣ０ － ｔ ａｎｄ ＡＵＣ０ － ∞ ｗｅｒｅ ９８． １８％ ９１． ３６％ － １０５． ５０％ １０１． ９７％ （ ）， （ ）， ， ９８． ３２％ － １０５． ７４％ ａｎｄ １０３． ０７％ ９６． ３０％ － １１０． ３２％ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｌｌ ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｗｅｒｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ８０． ００％ － １２５． ００％ ． ， ， ， Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ Ｃｍａｘ ＡＵＣ０ － ｔ ＡＵＣ０ － ∞ ｗｅｒｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ｎａｔｕｒａｌ ｌｏｇａｒｉｔｈｍ ｔｈｅ ｖａｒｉａｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓ ｃａｒｒｉｅｄ （ ）， ｏｕｔ． Ｔｈｅ Ｐ ｖａｌｕｅ ｔｅｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｄｏｓｉｎｇ ｗｅｅｋｓ Ｐ ＜ ０． ０５ ｔｈｅ ｄｏｓｉｎｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｆｏｒｍｕ （ ） ｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ Ｐ ＞ ０． ０５ ． Ｍｅｅｔ ｔｈｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｔｗｏ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ａｎｄ ｈａｖｅ ｇｏｏｄ ｓａｆｅｔｙ ｉｎ
国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告
国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.01.25
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2021年第5号
•【施行日期】2021.01.25
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2021年第5号
国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告为进一步规范仿制药生物等效性研究，药审中心组织制定了《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则（见附件1、2）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2021年1月25日附件1：《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个指导原则名单
附件2：《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个指导原则。
健康志愿者恩替卡韦分散片的生物等效性研究_郝光涛
1104健康志愿者恩替卡韦分散片的生物等效性研究郝光涛1，刘泽源1，高洪志1，董瑞华1，李媛媛1，王晓芳1，刘霏霏1，田芳1，张楠1，戴冰1，张振清2*，曲恒燕1*（1. 军事医学科学院附属医院临床药理室，北京 100071；2. 军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850）摘要：目的 评价 2 种恩替卡韦制剂在健康人体的生物等效性。
方法 采用随机、双周期、自身交叉的试验设计。
24 例健康男性志愿者单次口服试验制剂（恩替卡韦分散片）或参比制剂（恩替卡韦片）1 mg ，血浆样品采用HPLC-MS/MS 法测定，计算两者的主要药物动力学参数，进行生物等效性评价。
结果 恩替卡韦血药浓度在0.05～20 mg ·L －１ 与峰面积线性关系良好（r 2＝0.999 8），最低定量浓度为0.05 μg ·mL －１，批内及批间精密度 RSD ＜15%；服用试验制剂或参比制剂后血浆中恩替卡韦的 C max 分别为（10.51±3.11）和（10.25±2.98）μg ·L －１；t max 分别为（0.63±0.21）和（0.62±0.40）h ；t 1/2 分别为（62.35±30.26）和（60.48±26.54）h ；AUC 0～∞ 分别为（35.22±9.50）和（34.61±7.90）µg ·h ·L －１；AUC 0～tn 分别（28.91±6.63）和（28.58±5.73）µg ·h ·L －１；试验制剂的相对生物利用度 F 0～tn 、F 0～∞分别为（101.25±12.02）%和（102.99±20.40）%。
结论 试验制剂和参比制剂具有生物等效性。
关键词：恩替卡韦；分散片；HPLC-MS/MS ；生物等效性中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1672-2981(2014)11-1104-04doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2014.11.013Bioequivalence of entecavir hydrochloride dispersibletablets in healthy volunteersHAO Guang-tao 1, LIU Ze-yuan 1, GAO Hong-zhi 1, DONG Rui-hua 1, LI Yuan-yuan 1, WANG Xiao-fang 1, LIU Fei-fei 1, TIAN Fang 1, ZHANG Nan 1, DAI Bing 1, ZHANG Zhen-qing 2*, QU Heng-yan 1*(1. Department of ClinicalPharmacology, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071; 2. Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850)Abstract: Objective To evaluate the bioequivalence of entecavir hydrochloride dispersible tablets in healthy volun-teers. Methods A single oral dose of entecavir hydrochloride test and reference preparations was given to 24 healthy volunteers, in a two-way cross-over test. The concentration of entecavir was determined by HPLC-MS/MS. The pharmacokinetic parameters and bioequivalence of the 2 preparations were analyzed. Results The linear range of entecavir hydrochloride in the plasma was from 0.05 to 20 μg ·mL －１ (r 2＝0.999 8) and the limit of detection was 0.05 μg ·L －１; the intra-day and inter-day precision was less than 15%. The main pharmacokinetic parameters of the 2 preparations were as follows: C max (10.51±3.11) and (10.25±2.98) μg ·L －１; t max (0.63±0.21) and (0.62±0.40) h; t 1/2 (62.35±30.26) and (60.48±26.54) h; AUC 0～∞ (35.22±9.50) and (34.61±7.90) μg ·h ·L －１; AUC 0～tn (28.91±6.63) and (28.58±5.73) μg ·h ·L －１; F 0～tn and F 0～∞ of test preparation were (101.25±12.02)% and (102.99±20.40)%. Conclusion The test preparation is bioequivalent to the reference preparation.Key words: entecavir hydrochloride; dispersible tablet; HPLC-MS/MS; bioequivalence作者简介：郝光涛，男，主管药师，主要从事体内药物分析及人体药物代谢动力学研究，Tel ：（010）66947269，E-mail ：power822@ *通讯作者：张振清，男，研究员，主要从事毒物药物代谢研究，Tel ：（010）66930632，E-mail ：zqzhang55@ ；曲恒燕，女，副主任药师，主要从事临床药理学研究，Tel ：（010）66947481，E-mail ：quhymail@ 恩替卡韦（entecavir ）是Bristol-Myers Squibb 公司开发的一种鸟嘌呤核苷类似物。
生物等效性原理及原则
生物等效性原理及原则生物等效性试验原理和原则1.背景美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。
首先，美国国会授予美国药典（US P）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。
尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。
其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。
最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。
FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。
所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。
表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。
根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR 320.21(a))。
如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。
根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。
BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。
（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。
除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。
ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。
当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。
对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。
恩替卡韦分散片人体药动学及生物等效性研究
恩替卡韦分散片人体药动学及生物等效性研究马杰;董占军;白万军;宋浩静;吴茵;支旭然【摘要】目的评价2种恩替卡韦制剂在健康人体的生物等效性.方法 20例男性健康志愿受试者随机分成2组,分别交叉单剂量口服试验制剂(恩替卡韦分散片)或参比制剂(恩替卡韦片)0.5 mg,2周后交叉服药,采用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中药物浓度,以DAS 3.2.7软件计算药动学参数,进行生物等效性评价.结果 2种制剂的峰浓度(Cmax)分别为(4.41±1.02) μg/L和(4.36±0.89)μg/L;达峰时间(tmax)为(0.66±0.19)h和(0.70±0.29)h;半衰期(t1/2)为(46.11±32.32)h和(61.28±93.69)h;曲线下面积(area under curve,AUC)0～72 h为(13.31±2.63) μg·h-1·L-1和(13.10±2.20) μg· h-1·L-1.结论 2种恩替卡韦制剂生物等效,相对生物利用度为(103.3±14.0)％.【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2016(037)012【总页数】4页(P1441-1444)【关键词】恩替卡韦;生物利用度;色谱质谱法【作者】马杰;董占军;白万军;宋浩静;吴茵;支旭然【作者单位】河北省人民医院药学部,河北石家庄050051;河北省人民医院药学部,河北石家庄050051;河北省人民医院药学部,河北石家庄050051;河北省人民医院药学部,河北石家庄050051;河北省人民医院药学部,河北石家庄050051;河北省人民医院药学部,河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R969.1;R978.7恩替卡韦的化学名为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物，是一种强效选择性鸟嘌呤核苷类似物。
生物等效性实验的指导原则
质量标准——药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则2007-10-26 15:26【大中小】【我要纠错】生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
国家食品药品监管总局办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知
国家食品药品监管总局办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知文章属性•【公布机关】国家食品药品监督管理总局,国家食品药品监督管理总局,国家食品药品监督管理总局•【公布日期】2015.10.30•【分类】征求意见稿正文国家食品药品监管总局办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知（食药监办药化管函〔2015〕663号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），加快推进仿制药质量一致性评价，我局组织起草了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）》《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》（见附件）。
请你局组织行政区域内相关单位认真研究，提出修改意见和建议，并填写反馈意见表（附件4），于2015年11月20日前通过电子邮件或传真反馈至我局。
联系人：牛剑钊电话：（010）67095681传真：（010）67056191电子邮件：*************.cn附件：1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）4.反馈意见表国家食品药品监管总局办公厅2015年10月30日附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》
2021年8月一、概述 (1)（一）生物利用度 (1)（二）生物等效性 (3)（三）BA和BE研究在不同阶段的应用 (3)1.临床试验早期 (3)2.批准前变更 (4)3.批准后变更 (4)二、人体BA/BE研究的方法 (4)（一）药代动力学研究 (5)1.预试验/正式试验 (5)2.研究设计 (6)3.空腹/餐后情况下给药 (6)4.给药剂量 (6)5.检测物质 (7)（二）支持BA/BE的其他方法 (7)三、常见剂型的BA/BE研究 (7)（一）口服溶液剂 (7)（二）常释制剂 (8)（三）口服混悬剂 (8)（四）调释制剂 (8)四、参考文献 (9)12一、概述3生物利用度（Bioavailability，BA）和生物等效性4（Bioequivalence，BE）均是评价创新药制剂质量的重要指5标。
BA研究是创新药研究过程中选择合适给药途径和确定用6药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一。
BE研究7则是以预先确定的等效标准进行的比较研究，是保证含同一8药物活性成分的不同制剂体内行为一致性、以及两制剂是否9可互相替代的依据。
10在创新药物临床试验期间及上市后，随着临床试验数据11和临床用药经验的不断积累，对药物的生物药剂学特性、安12全性和有效性的认识也不断深入，药物在原料药、制剂以及13给药方案等方面可能会产生不同程度的变更，这些变更可能14影响药物的药代动力学行为，进而影响安全性和有效性，因15此必要时需开展包括BA或BE在内的研究，对上述变更进行16评价。
17本指导原则主要适用于可采用全身暴露指标来评价BA 18和BE的化学创新药物口服制剂，非口服制剂（如透皮吸收制19剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）也可参考本指导原20则。
21（一）生物利用度22生物利用度是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全23身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物24利用度。
251.绝对生物利用度26绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物27利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体28内循环的相对量。
恩替卡韦片说明书
【药品名称】通用名：恩替卡韦片英文名：entikawei pian 汉语拼音：entikawei pian 本品主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-h-嘌呤-6-酮-水合物分子式：c12h15n5o3·h2o 分子量：295.3【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【药理毒理】药理作用微生物学作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。
它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。
通过与hbv多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）hbv多聚酶的启动；（2）前基因组mrna逆转录负链的形成；（3）hbv dna正链的合成。
恩替卡韦三磷酸盐对hbv dna多聚酶的抑制常数(ki)为0.0012μm。
恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δdna多聚酶和线粒体γdna多聚酶抑制作用较弱，ki值为18至于160μm。
抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类hepg2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒dna合成所需浓度（ec50）为0.004μm。
恩替韦对拉米夫定耐药病毒株（rtl180m,rtm204v）的ec50 的中位值是0.26μm(范围0.01至0.059μm),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷（hiv）无临床相关活性（ec50 >10μm）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒dna保持在不可测水平（病毒dna水平<200拷贝/ml，pcr法）长达3年之久。
在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现hbv多聚酶发生耐药相关性的变化。
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恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则
（征求意见稿）
2020年8月
1
目录
一、概述 (3)
二、人体生物等效性试验设计 (3)
（一）研究类型 (3)
（二）受试人群 (3)
（三）给药剂量 (4)
（四）给药方法 (4)
（五）血样采集 (4)
（六）检测物质 (4)
（七）生物等效性评价 (4)
三、人体生物等效性研究豁免 (4)
四、参考文献 (4)
2
恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则
一、概述
恩替卡韦片（Entecavir Tablets）主要用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，主要成份为恩替卡韦。
本品迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（C max），进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0~1.5小时），
C max降低44％~46%，药时曲线下面积（AUC）降低18％~20%。
因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末消除半衰期约需128～149小时，半衰期较长。
恩替卡韦片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。
二、人体生物等效性试验设计
（一）研究类型
建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹人体生物等效性研究。
也可以采用平行设计。
（二）受试人群
3
健康受试者。
（三）给药剂量
建议采用申报的最高规格单片服用。
（四）给药方法
口服给药。
（五）血样采集
合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。
（六）检测物质
血浆中恩替卡韦。
（七）生物等效性评价
受试制剂相比参比制剂的C max、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~125.00%范围内。
恩替卡韦的消除半衰期较长，可采用AUC0-72hr来代替AUC0-t和AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。
三、人体生物等效性研究豁免
若同时满足以下条件，可豁免0.5mg规格制剂的人体生物等效性研究：（1）1mg规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。
四、参考文献
1. 国家药品监督管理局. 恩替卡韦片说明书. 2019.
4
2. U.S. Food and Drug Administration. 恩替卡韦片说明书. 2019.
3. European Medicines Agency. 恩替卡韦片说明书. 2011.
4. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.
5. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.
6. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Entecavir. May 2008.
7. European Medicines Agency. Entecavir film-coated tablets 0.5 and 1 mg, oral solution 0.05 mg/mL product-specific bioequivalence guidance. November 2016.
5。