毛囊干细胞及Noggin对其调控作用的研究进展_马雨楠
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第 33 卷 第 1 期 2016 年 2 月
櫴櫴櫴櫴毷 研究进展
实验动物科学 LABOＲATOＲY ANIMAL SCIENCE
Vol． 33 No． 1 February 2016
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毛囊干细胞及 Noggin 对其调控作用的研究进展*
马雨楠 曾 林
（ 军事医学科学院实验动物中心，北京 100071）
近来，Snippert 等 人［21］ 鉴 定 到 了 Lgr6 阳 性 的 HFSC。其不同于 CD34 阳性细胞，能够表达
α6 整合素、β1 整合素以及 Sox9，并且对损伤修 复具有重要作用。发展整合多种标志物的方法，能 够促进具有不同分化潜能的 HFSC 完成精确分离。 1. 3 毛囊干细胞的信号调控
BMP 信号 通 路 主 要 参 与 HFSC 的 分 化。BMP 配体 通 过 BMP 信 号 通 路 参 与 HF 的 生 长，调 节 HFSC 的增殖和分化，近些年成为 HFSC 研究的热点 之一。BMP 是属于 TGF-β 超家族的分泌信号分子，
第1 期
马雨楠等： 毛囊干细胞及 Noggin 对其调控作用的研究进展
1 毛囊干细胞
1. 1 毛囊干细胞的发现与培养 1990 年，Cotsarelis 等人［1］研究发现，HFSC 长期
滞留标记并且细胞循环更新缓慢。同样，Morris 等
人［4］的研究 也 表 明，生 长 期 起 始 后，隆 突 细 胞 是 静 止并且能够保持标记很长时间。标记滞留的细胞不 对称地分裂成两种细胞群，一种是自己的完全相同 的副本，另一种是短暂扩增细胞［5］。最初 HFSC 只 能通过共培养条件来维持［6］，结合 3T3-J2 成纤维细 胞的培养层来完成 HFSC 的培养。随后 的 研 究 表 明，表皮生长因子（ EGF） 和碱性成纤维细胞生长因 子（ b-FGF） 能够成为这些细胞的生长和增殖所需要 的关键分 子［7，8］。 通 过 补 给 表 皮 生 长 因 子、霍 乱 毒 素、氢化可的松以及胰岛素 HFSC 也得以生长［9］。 Sieber-Blum 等人［10］的研究揭示毛囊神经嵴干细胞 也是一类驻留在隆突区的多能干细胞，可以在 α-改 性的 MEM 培养基、5% 鸡胚胎提取液和 10% 的胎牛 血清的条件下实现连续扩增培养。目前，在这些新 的培养条件下，即使缺少饲养细胞层的条件下，加入 确定的因子仍可使 HFSC 的生长成为可能。 1. 2 毛囊干细胞的分子标志物
图 1 BMP、Wnt、Notch、Shh、mTOＲ 信号 通路同 Noggin 间相互关系
Fig． 1 The relationship between BMP，Wnt，Notch，Shh， mTOＲ signaling pathway and Noggin
Wnt 信号通ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ对 HFSC 的调控主要体现在对细
·61·
并通过与特定的 BMP 受体相互作用发挥其生物活 性［48 ～ 51］。BMP 充 当 脊 椎 动 物 发 育 的 多 功 能 调 节 剂，通过与其他生长因子家族中的成员（ Wnt、Shh、 TGF-β、EGF、FGF、Notch 和神经营养素等） 相 互 作 用，结合丝氨酸、苏氨酸受体磷酸化，进入细胞核内 结合蛋白 Smad，从而调节相关靶基因的转录来发挥 调控 HFSC 的增殖和分化［52 ～ 55］。在 BMP 信号通路 的研究中，Noggin 作为 BMP 的拮抗剂，对 HFSC 调 节作用的研究具有巨大的帮助。下面我们主要讨论 一下 Noggin 调控基因，并结合 BMP 信号通路阐述 其在 HFSC 研究中的调控作用。
·60·
实验动物科学
33 卷
巢蛋白阳性及角蛋白 15 阴性细胞［13］、CD200 阳性 细胞［14］以及 表 皮 神 经 嵴 干 细 胞［15］。 对 应 地，HFSC 的分子标 志 物 也 具 有 多 个，如 CD34、CD200、角 蛋 白、巢蛋白等［16］。其中 CD34 可能是 HFSC 最有前 景的一个标志物［17］。2003 年研究人员 在 小 鼠 HF 的隆突部位发现 CD34 阳性的细胞，分离以后体外 呈现较强的增殖潜能［18］。目前，以 CD34 为 HFSC 表面标志物，多种分离方法已渐趋成熟，包括免疫磁 珠分选［19］和流式细胞分选方法［20］。随着研究的深 入，新标志物也层出不穷。
收稿日期： 2015 － 11 － 20 * 基金项目： 国家自然科学基金重点项目（ No． 31030058） ； 国家科技支撑计划（ No． 2011BA115B03） 作者简介： 马雨楠（ 1989 － ） ，女，硕士研究生。研究方向： 实验动物学。E-mail： mynrr324@ 126． com 通信作者： 曾 林（ 1965 － ） ，男，研究员。研究方向： 实验动物科学。E-mail： zenglin1965@ 126． com
毛囊干细胞（ Hair follicle stem cell，HFSC） 位于 毛囊（ Hair follicle，HF） 的表皮、皮脂腺和隆起区的 基底层。HFSC 的研究兴起于上世纪 90 年代初期， 通过同位素标记细胞，由于 HFSC 处于静止期，分裂 较慢，因而同位素标记稀释较慢，从而发现了 HF 上 层部分的标记滞留细胞。随后，研究证实，在生长早 期，隆起细胞在真皮乳头细胞的刺激因子作用下向 下 生 长，并 形 成 半 毛 囊，在 退 行 期 发 生 退 化。 有 关 HF 的研究表明，小鼠 HFSC 处于 HF 的一个相对固 定的位置，即 隆 突 区，这 对 毛 囊 循 环 具 有 重 要 的 意 义［1］。HFSC 在生长期持续不断地提供新细胞［2］， 能够分化 成 大 多 数 的 中 胚 层 和 外 胚 层 细 胞［3］。 在 过去的 20 年中，许多研究已经证明，在合适的培养 条件下，HFSC 可 以 发 育 成 各 种 细 胞 谱 系。因 此， HFSC 被认为是多种疾病细胞治疗的一种新来源。 本文将首先系统地介绍 HFSC 的研究进展，然后细 致地描述 HFSC 增殖和分化过程中重要的调控基因 Noggin。
Noggin 基因的主要功能包括： 调节背腹轴发育 模式、参与神经管发育、内源性神经诱导、介导骨骼 系统发育重塑以及对干细胞的分化调控等。在发育 过程中，Noggin 可作为内源性神经诱导信号促使部 分细胞发育成神经系统组织［58］。Bachiller 等人［59］ 实验证明小鼠前脑的生长发育受到 Noggin 与另一 种重要胚胎蛋白 Chordin 的共同调控，能够影响到 前脑发育障碍，因此 Noggin 也被看作一种有效神经 诱导剂。Noggin 的神经诱导与拮抗 BMP2 /4 作用有 关，通过 拮 抗 BMP4 能 够 诱 导 成 前 脑 组 织。除 了 Noggin 基因在神经系统发育分化过程中的重要作 用以外，Noggin 也是骨骼系统发育［60］、卵巢发育［61］ 以及心脏中隔 形 成［62］ 等 过 程 不 可 或 缺 的 关 键 调 控 基因。
刺猬因子（ Sonic Hedgehog，Shh） 是在 HF 基板 产生的一种至关重要的 HF 诱导信号［40，41］。Wnt 和 BMP 两条信号通路均对其表达有一定的影响。Wnt 信号通路 通 过 LEF1 介 导 上 皮 细 胞 钙 粘 蛋 白 的 下 调，进而提高 Shh 信号的表达水平［42］。BMP 信号通 路则是通过其抑制剂 Noggin 介导的 BMP 表达的抑 制作用引起 Shh 信号的表达［43］。Notch 信号通路在 隆起部分成体 HFSC 的滤泡命运选择过程中是必须 的，并且有助于滤泡结构的维持［27］。Wnt 信号诱导 对 Notch 通路产生正向作用，同时有证据表明 Notch 对 Wnt 信号具有对抗作用［44，45］。在 HFSC 活化过 程中另一条信号通路 mTOＲ 可以作为 BMP 信号的 上游调节剂对 BMP 信号产生反向调节作用［28］，同 时能够激活 Notch 信号［46］，并能够被 Wnt 信号通路 的拮抗剂 GCK-3 激活［47］。
胞的增殖、分化以及对细胞周期的调节。Wnt 蛋白 属于分泌糖蛋白，发挥作用的方式为自分泌和旁分 泌。Wnt 信号通过 EDA / EDAＲ / NF-κB 信号起作 用，并能够激活 Shh 信号通路和细胞周期蛋白 D1 的表达［30］。Nguyen 等 人［31］ 的 研 究 结 果 表 明，Wnt 能够阻止 β-catenin 的水解，使之大量被转运到细胞 核，经过与淋巴细胞增强因子 （ Lymphoid EnhancerBinding Factor，LEF ） 与 T 细 胞 转 录 因 子 （ T cell transcription factor，TCF） 相互作用，激活相应基因转 录，从而加速 HFSC 的增殖。Wnt 信号通路可以促 使 HFSC 进入细胞周期，接受不同的调节信号分化 成相对应的细胞。β-catenin 高度活化将促使 HFSC 分化成 HF，反之则促进分化成上皮 细 胞 类 型［32］。 通 过 敲 除 Wnt 通 路 中 活 跃 的 标 志 分 子 Tcf4、βcatenin 或者通过 Wnt 抑制剂 Dkk-1 的过度表达来 阻止 Wnt 信号的传导会导致 HF 中细胞增殖的完全 消失［33 ～ 35］。 缺 乏 LEF1 的 小 鼠 不 能 发 育 形 成 HF［36］。β-catenin 的缺乏会导致新生儿毛囊形态发 育的不 完 全［32］ 和 毛 囊 干 细 胞 生 态 位 的 缺 失［37］。 LEF1 的直接靶点 Dlx3 位于 Wnt 的下游，对其进行 直接的 抑 制 会 导 致 BMP 信 号 的 丢 失［38］。反 过 来 BMP 信号通路可通过其受体 BMPＲ ! A 作用，增强 PTEN 活性，进而抑制 β-catenin 的活 性，达 到 抑 制 Wnt 信号的目的［39］。
2 Noggin 基因
2. 1 Noggin 基因的发现 Noggin 基因 最 早 发 现 于 1992 年，由 Smith 和
Harland［56］分离自非洲爪蟾胚胎，将其 mＲNA 注射 到 胚 胎 致 使 爪 蟾 头 部 增 大，特 将 此 基 因 命 名 为 Noggin。直至 1998 年，McMahon 等人［57］在小鼠的 脊索、节点和背侧体节发现了 Noggin 基因的表达， 并揭示了 Noggin 基因对神经管生长具有重要作用。 Noggin 基因对胚胎发育具有重要的作用，经基因序 列同源性分析，发现 Noggin 基因种属间高度保守。 已知人类中 Noggin 定位于染色体 17，在小鼠和大鼠 中处在染色体 11，编码蛋白产物分子量 26kD，属于 分泌蛋白。 2. 2 Noggin 基因的主要功能
摘要： 毛囊干细胞（ HFSC） 通常能够分化为角质细胞、皮脂腺细胞和短暂扩充祖细胞，因其快速增殖的能力，HFSC 为细胞的治疗提供了构建干细胞来源的基础。本综述将系统描述 HFSC 的定位、培养以及分子标志物，为鉴定、分 离细胞提供有力的参考。同时针对 HFSC 增殖和分化调控的关键基因 Noggin，从基因发现、分子功能等进行全面阐 述，并结合 BMP 信号通路叙述 Noggin 调控 HFSC 研究的最新进展。 关键词： 毛囊干细胞； 分子标志物； Noggin； BMP 信号通路 中图分类号： Q334 文献标识码： A 文章编号： 1006 － 6179（ 2016） 01-0059-06
HFSC 可以从 HF 中进行常规分离，在体外可培 养成与成体干细胞形态和细胞表面标志物相似的多 种细胞群。在 HFSC 研究中存在一个核心的难题， 就是对于细胞鉴定缺少非常特异和可信的分子标 志物。
事实上，在 HF 中已经研究发现了具有不同分 化潜能的多种干细胞亚型，如 CD34 阳性细胞［11，12］、
众所周知，干细胞的多向分化能力，需要在多条 信号通路共同调控作用下，保持机体平衡稳态并发 挥干细胞的功能。已有研究表明 HFSC 增殖、分化 潜能受到多种分子信号通路的调节，常见的有 BMP 信号通路［22 ～ 24］、Wnt 信号通路［25，26］、Notch 信 号 通 路［27］、Shh 信号通路［28］。其中 BMP 信号通路主要 参与干细胞的分化，Wnt 在诱导 HF 形成的过程中 发挥中心枢纽的作用，Shh 参与形态发生及后期的 分化，而 Notch 信号通路决定着干细胞的命运。最 近 Deng 等人［29］发现 mTOＲ 信号也可以在毛发再生 过程中促进干细胞的活化。这几条信号通路间有着 紧密的联系（ 如图 1） ，它们各自分工、相互制约、相 互作用，共同承担起调控 HFSC 的重要使命。
第 33 卷 第 1 期 2016 年 2 月
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实验动物科学 LABOＲATOＲY ANIMAL SCIENCE
Vol． 33 No． 1 February 2016
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毛囊干细胞及 Noggin 对其调控作用的研究进展*
马雨楠 曾 林
（ 军事医学科学院实验动物中心，北京 100071）
近来，Snippert 等 人［21］ 鉴 定 到 了 Lgr6 阳 性 的 HFSC。其不同于 CD34 阳性细胞，能够表达
α6 整合素、β1 整合素以及 Sox9，并且对损伤修 复具有重要作用。发展整合多种标志物的方法，能 够促进具有不同分化潜能的 HFSC 完成精确分离。 1. 3 毛囊干细胞的信号调控
BMP 信号 通 路 主 要 参 与 HFSC 的 分 化。BMP 配体 通 过 BMP 信 号 通 路 参 与 HF 的 生 长，调 节 HFSC 的增殖和分化，近些年成为 HFSC 研究的热点 之一。BMP 是属于 TGF-β 超家族的分泌信号分子，
第1 期
马雨楠等： 毛囊干细胞及 Noggin 对其调控作用的研究进展
1 毛囊干细胞
1. 1 毛囊干细胞的发现与培养 1990 年，Cotsarelis 等人［1］研究发现，HFSC 长期
滞留标记并且细胞循环更新缓慢。同样，Morris 等
人［4］的研究 也 表 明，生 长 期 起 始 后，隆 突 细 胞 是 静 止并且能够保持标记很长时间。标记滞留的细胞不 对称地分裂成两种细胞群，一种是自己的完全相同 的副本，另一种是短暂扩增细胞［5］。最初 HFSC 只 能通过共培养条件来维持［6］，结合 3T3-J2 成纤维细 胞的培养层来完成 HFSC 的培养。随后 的 研 究 表 明，表皮生长因子（ EGF） 和碱性成纤维细胞生长因 子（ b-FGF） 能够成为这些细胞的生长和增殖所需要 的关键分 子［7，8］。 通 过 补 给 表 皮 生 长 因 子、霍 乱 毒 素、氢化可的松以及胰岛素 HFSC 也得以生长［9］。 Sieber-Blum 等人［10］的研究揭示毛囊神经嵴干细胞 也是一类驻留在隆突区的多能干细胞，可以在 α-改 性的 MEM 培养基、5% 鸡胚胎提取液和 10% 的胎牛 血清的条件下实现连续扩增培养。目前，在这些新 的培养条件下，即使缺少饲养细胞层的条件下，加入 确定的因子仍可使 HFSC 的生长成为可能。 1. 2 毛囊干细胞的分子标志物
图 1 BMP、Wnt、Notch、Shh、mTOＲ 信号 通路同 Noggin 间相互关系
Fig． 1 The relationship between BMP，Wnt，Notch，Shh， mTOＲ signaling pathway and Noggin
Wnt 信号通ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ对 HFSC 的调控主要体现在对细
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并通过与特定的 BMP 受体相互作用发挥其生物活 性［48 ～ 51］。BMP 充 当 脊 椎 动 物 发 育 的 多 功 能 调 节 剂，通过与其他生长因子家族中的成员（ Wnt、Shh、 TGF-β、EGF、FGF、Notch 和神经营养素等） 相 互 作 用，结合丝氨酸、苏氨酸受体磷酸化，进入细胞核内 结合蛋白 Smad，从而调节相关靶基因的转录来发挥 调控 HFSC 的增殖和分化［52 ～ 55］。在 BMP 信号通路 的研究中，Noggin 作为 BMP 的拮抗剂，对 HFSC 调 节作用的研究具有巨大的帮助。下面我们主要讨论 一下 Noggin 调控基因，并结合 BMP 信号通路阐述 其在 HFSC 研究中的调控作用。
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实验动物科学
33 卷
巢蛋白阳性及角蛋白 15 阴性细胞［13］、CD200 阳性 细胞［14］以及 表 皮 神 经 嵴 干 细 胞［15］。 对 应 地，HFSC 的分子标 志 物 也 具 有 多 个，如 CD34、CD200、角 蛋 白、巢蛋白等［16］。其中 CD34 可能是 HFSC 最有前 景的一个标志物［17］。2003 年研究人员 在 小 鼠 HF 的隆突部位发现 CD34 阳性的细胞，分离以后体外 呈现较强的增殖潜能［18］。目前，以 CD34 为 HFSC 表面标志物，多种分离方法已渐趋成熟，包括免疫磁 珠分选［19］和流式细胞分选方法［20］。随着研究的深 入，新标志物也层出不穷。
收稿日期： 2015 － 11 － 20 * 基金项目： 国家自然科学基金重点项目（ No． 31030058） ； 国家科技支撑计划（ No． 2011BA115B03） 作者简介： 马雨楠（ 1989 － ） ，女，硕士研究生。研究方向： 实验动物学。E-mail： mynrr324@ 126． com 通信作者： 曾 林（ 1965 － ） ，男，研究员。研究方向： 实验动物科学。E-mail： zenglin1965@ 126． com
毛囊干细胞（ Hair follicle stem cell，HFSC） 位于 毛囊（ Hair follicle，HF） 的表皮、皮脂腺和隆起区的 基底层。HFSC 的研究兴起于上世纪 90 年代初期， 通过同位素标记细胞，由于 HFSC 处于静止期，分裂 较慢，因而同位素标记稀释较慢，从而发现了 HF 上 层部分的标记滞留细胞。随后，研究证实，在生长早 期，隆起细胞在真皮乳头细胞的刺激因子作用下向 下 生 长，并 形 成 半 毛 囊，在 退 行 期 发 生 退 化。 有 关 HF 的研究表明，小鼠 HFSC 处于 HF 的一个相对固 定的位置，即 隆 突 区，这 对 毛 囊 循 环 具 有 重 要 的 意 义［1］。HFSC 在生长期持续不断地提供新细胞［2］， 能够分化 成 大 多 数 的 中 胚 层 和 外 胚 层 细 胞［3］。 在 过去的 20 年中，许多研究已经证明，在合适的培养 条件下，HFSC 可 以 发 育 成 各 种 细 胞 谱 系。因 此， HFSC 被认为是多种疾病细胞治疗的一种新来源。 本文将首先系统地介绍 HFSC 的研究进展，然后细 致地描述 HFSC 增殖和分化过程中重要的调控基因 Noggin。
Noggin 基因的主要功能包括： 调节背腹轴发育 模式、参与神经管发育、内源性神经诱导、介导骨骼 系统发育重塑以及对干细胞的分化调控等。在发育 过程中，Noggin 可作为内源性神经诱导信号促使部 分细胞发育成神经系统组织［58］。Bachiller 等人［59］ 实验证明小鼠前脑的生长发育受到 Noggin 与另一 种重要胚胎蛋白 Chordin 的共同调控，能够影响到 前脑发育障碍，因此 Noggin 也被看作一种有效神经 诱导剂。Noggin 的神经诱导与拮抗 BMP2 /4 作用有 关，通过 拮 抗 BMP4 能 够 诱 导 成 前 脑 组 织。除 了 Noggin 基因在神经系统发育分化过程中的重要作 用以外，Noggin 也是骨骼系统发育［60］、卵巢发育［61］ 以及心脏中隔 形 成［62］ 等 过 程 不 可 或 缺 的 关 键 调 控 基因。
刺猬因子（ Sonic Hedgehog，Shh） 是在 HF 基板 产生的一种至关重要的 HF 诱导信号［40，41］。Wnt 和 BMP 两条信号通路均对其表达有一定的影响。Wnt 信号通路 通 过 LEF1 介 导 上 皮 细 胞 钙 粘 蛋 白 的 下 调，进而提高 Shh 信号的表达水平［42］。BMP 信号通 路则是通过其抑制剂 Noggin 介导的 BMP 表达的抑 制作用引起 Shh 信号的表达［43］。Notch 信号通路在 隆起部分成体 HFSC 的滤泡命运选择过程中是必须 的，并且有助于滤泡结构的维持［27］。Wnt 信号诱导 对 Notch 通路产生正向作用，同时有证据表明 Notch 对 Wnt 信号具有对抗作用［44，45］。在 HFSC 活化过 程中另一条信号通路 mTOＲ 可以作为 BMP 信号的 上游调节剂对 BMP 信号产生反向调节作用［28］，同 时能够激活 Notch 信号［46］，并能够被 Wnt 信号通路 的拮抗剂 GCK-3 激活［47］。
胞的增殖、分化以及对细胞周期的调节。Wnt 蛋白 属于分泌糖蛋白，发挥作用的方式为自分泌和旁分 泌。Wnt 信号通过 EDA / EDAＲ / NF-κB 信号起作 用，并能够激活 Shh 信号通路和细胞周期蛋白 D1 的表达［30］。Nguyen 等 人［31］ 的 研 究 结 果 表 明，Wnt 能够阻止 β-catenin 的水解，使之大量被转运到细胞 核，经过与淋巴细胞增强因子 （ Lymphoid EnhancerBinding Factor，LEF ） 与 T 细 胞 转 录 因 子 （ T cell transcription factor，TCF） 相互作用，激活相应基因转 录，从而加速 HFSC 的增殖。Wnt 信号通路可以促 使 HFSC 进入细胞周期，接受不同的调节信号分化 成相对应的细胞。β-catenin 高度活化将促使 HFSC 分化成 HF，反之则促进分化成上皮 细 胞 类 型［32］。 通 过 敲 除 Wnt 通 路 中 活 跃 的 标 志 分 子 Tcf4、βcatenin 或者通过 Wnt 抑制剂 Dkk-1 的过度表达来 阻止 Wnt 信号的传导会导致 HF 中细胞增殖的完全 消失［33 ～ 35］。 缺 乏 LEF1 的 小 鼠 不 能 发 育 形 成 HF［36］。β-catenin 的缺乏会导致新生儿毛囊形态发 育的不 完 全［32］ 和 毛 囊 干 细 胞 生 态 位 的 缺 失［37］。 LEF1 的直接靶点 Dlx3 位于 Wnt 的下游，对其进行 直接的 抑 制 会 导 致 BMP 信 号 的 丢 失［38］。反 过 来 BMP 信号通路可通过其受体 BMPＲ ! A 作用，增强 PTEN 活性，进而抑制 β-catenin 的活 性，达 到 抑 制 Wnt 信号的目的［39］。
2 Noggin 基因
2. 1 Noggin 基因的发现 Noggin 基因 最 早 发 现 于 1992 年，由 Smith 和
Harland［56］分离自非洲爪蟾胚胎，将其 mＲNA 注射 到 胚 胎 致 使 爪 蟾 头 部 增 大，特 将 此 基 因 命 名 为 Noggin。直至 1998 年，McMahon 等人［57］在小鼠的 脊索、节点和背侧体节发现了 Noggin 基因的表达， 并揭示了 Noggin 基因对神经管生长具有重要作用。 Noggin 基因对胚胎发育具有重要的作用，经基因序 列同源性分析，发现 Noggin 基因种属间高度保守。 已知人类中 Noggin 定位于染色体 17，在小鼠和大鼠 中处在染色体 11，编码蛋白产物分子量 26kD，属于 分泌蛋白。 2. 2 Noggin 基因的主要功能
摘要： 毛囊干细胞（ HFSC） 通常能够分化为角质细胞、皮脂腺细胞和短暂扩充祖细胞，因其快速增殖的能力，HFSC 为细胞的治疗提供了构建干细胞来源的基础。本综述将系统描述 HFSC 的定位、培养以及分子标志物，为鉴定、分 离细胞提供有力的参考。同时针对 HFSC 增殖和分化调控的关键基因 Noggin，从基因发现、分子功能等进行全面阐 述，并结合 BMP 信号通路叙述 Noggin 调控 HFSC 研究的最新进展。 关键词： 毛囊干细胞； 分子标志物； Noggin； BMP 信号通路 中图分类号： Q334 文献标识码： A 文章编号： 1006 － 6179（ 2016） 01-0059-06
HFSC 可以从 HF 中进行常规分离，在体外可培 养成与成体干细胞形态和细胞表面标志物相似的多 种细胞群。在 HFSC 研究中存在一个核心的难题， 就是对于细胞鉴定缺少非常特异和可信的分子标 志物。
事实上，在 HF 中已经研究发现了具有不同分 化潜能的多种干细胞亚型，如 CD34 阳性细胞［11，12］、
众所周知，干细胞的多向分化能力，需要在多条 信号通路共同调控作用下，保持机体平衡稳态并发 挥干细胞的功能。已有研究表明 HFSC 增殖、分化 潜能受到多种分子信号通路的调节，常见的有 BMP 信号通路［22 ～ 24］、Wnt 信号通路［25，26］、Notch 信 号 通 路［27］、Shh 信号通路［28］。其中 BMP 信号通路主要 参与干细胞的分化，Wnt 在诱导 HF 形成的过程中 发挥中心枢纽的作用，Shh 参与形态发生及后期的 分化，而 Notch 信号通路决定着干细胞的命运。最 近 Deng 等人［29］发现 mTOＲ 信号也可以在毛发再生 过程中促进干细胞的活化。这几条信号通路间有着 紧密的联系（ 如图 1） ，它们各自分工、相互制约、相 互作用，共同承担起调控 HFSC 的重要使命。