β-内酰胺抗生素的晶型和药效稳定性关系

药物的稳定性是药品质量评价中的重要方面固体制剂，特别是β－内酰胺类抗生素制剂，由于其生产工艺的不同，可形成不同结晶型及无定型晶体，并在贮存过程中表现出不同的稳定性。因此了解β－内酰胺抗生素的晶型与其稳定性间的关系具有重要的意义。

β－内酰胺抗生素晶体通常可分结晶型样品和无定型样品两类，其结晶型样品又可按晶体中结晶水的少分为不同的结晶型。结晶型样品脱水通常形成脱水结晶型晶体；虽然脱水结晶型晶体和无定型晶体都具有较低的水分含量，但两者的物理化学特性并不完全相同。如脱水结晶型晶体在偏光显微镜下可见双折射现象，而无定型晶体则呈负反应。此外，β－内酰胺抗生素晶体中广泛存在的多晶现象是其晶型多样性的另一表现。

虽然有多方法如测定样品的ＩＲ光谱、ＤＳＣ曲线、引湿性、溶解热等来测量β－内酰胺抗生素的晶型，但最直接准确的方法是利用粉末Ｘ射线衍射技术。通常结晶型样品在衍射谱图中出现尖锐的衍射峰，且不同结晶型样品的衍射谱图不同；而无定型样品在衍射谱图中通常只出现钝的衍射峰。依据Ｘ射线衍射结果发现，无定型样品在大于４３％的相对湿度条件下，可逐渐吸湿形成α型样品，α型样品在小于１１％的相对湿度条件下，可逐渐脱水形成无定型晶体。

药品的晶型和其化学稳定性的关系密切，通常结晶型样品较其无定型样品具有好的化学稳定性。通过高灵敏度的量热计比较结晶型及无定型β－内酰胺抗生素，包括头孢噻吩钠、头孢孟多钠、头孢克洛和头孢他啶在降解过程中形成的热活性速率，据此评价样品的化学稳定性，发现所有结晶型样品在２５℃及４０℃的热活性速率均较其无定型样品低，说明结晶型样品更稳定。利用常规方法比较头孢唑啉钠α型、β型和无定型样品的化学稳定性，发现α型样品的稳定性＞β型＞无定型样品。

但结晶型样品较无定型样品更稳定是有条件的，只有在结晶型样品保持其晶格完整的情况下才成立。在极端条件下，当结晶型样品的晶格遭到破坏时，由于结晶型样品通常较无定型样品含有更多的水分，故结晶型样品比无定型样品更不稳定。如头孢唑啉钠，在８０℃环境中，由于其结晶型样品的晶格遭到破坏，结晶水溢出，导致α型样品的稳定性＜β型＜无定型样品。稳定性研究结果表明，水分的含量直接影响药物的稳定性。

进一步研究无定型样品的稳定性和水分含量的关系，发现β－内酰胺抗生素在高水分条件下稳定性迅速降低，但其水分含量和稳定性间并非是线性关系。β－内酰胺抗生素的脱水结晶型产品，其稳定性往往介于结晶型样品和无定型样品之间，当β－内酰胺抗生素的结晶型产品失水时，通常结晶型样品的晶体结构并未完全丧失，在扫描电镜下可见其粉末结构于失水结构相同，而不同于冷冻干燥产品。