Noonan综合征1例附文献复习

Ｈｕｍ Ｇｏｎｅｒ，２００２，７０（６）：１５５５－１ ５６３．
［４］Ｃｒｏｏｎｅｎ Ｅ Ａ，ｖａｉｌ ｄｅｒ Ｂｕｒｇｔ Ｉ，Ｋａｐｕｓｔａ Ｌ，ｃｔ ａ１．Ｅｌｅｃｔｒｏ－
ｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐ１ｍＮ １ １ ｇｏｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ·
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ａ，２００８，
的Ｐ吁ｗ¨的突变位于ｍ域，但Ｎ．ＳＨ２域的突
变都会引起先天性心脏病的发生，并发现继发孔 型房间隔缺损与外显子３的突变相关，肺动脉瓣 狭窄更多地与外显子８呈现相关性。但分散于 特定外显子的一系列不同突变与特定的心脏缺 陷关系有待进一步研究和证实。
参考文献：
［１］ Ｎｏｒａ Ｊ Ｊ，Ｎｏｒａ Ａ Ｈ，Ｓｉｎｈａ Ａ Ｋ，ｏｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｕｌｌｆｉｃｈ．Ｎｏｏｎ－
１ 病例介绍
患儿，女，１０岁，因先天性心脏病——房间隔 缺损要求手术治疗人住中南大学湘雅二医院小 儿心脏外科。回顾病史：该患儿难产出生，出生后 一直喂养困难，发育迟缓。５．５岁在中南大学湘 雅二医院体检时发现其身材矮小；特殊面容：眼 距稍宽，耳轮增厚，后发际低，蹼颈，鄂弓高尖； 弱视（双侧视力０．６）；双侧肘关节外翻等 （图１）。人院内分泌科住院期间发现先天性心脏 病——房间隔缺损。智力测试正常，染色体核型 为４６ＸＸ，生长激素水平正常。内分泌科的临床 诊断为Ｎｏｏｎａｎ综合征，并开始使用重组人生长激 素治疗。５岁６个月至５岁１０个月期间，重组人 生长激素２ Ｕ皮下注射，隔天１次，身高增长 ５．８ ｃｍ；６岁２个月至６岁ｌ １个月期间，重组人
万方数据
也可正常；大多数常合并心血管畸形，以肺动脉 狭窄和房间隔缺损最为常见；５０％的患者有心电 图的异常Ｈ１；染色体核型正常等。
１９９４年，Ｊａｒｒｆｉｅｓｏｎ等胪１通过对一个丹麦的患 有Ｎｏｏｎａｎ综合征大家系进行研究，初步把染色体 １２ｑ２２定为候选基因区。２００１年Ｔａｒｔａｇｌｉａ等报 道了第１个Ｎｏｏｎａｎ综合征基因ＰＴＰＮｌＪ，位于染 色体１２ｑ２４．１，并研究发现约有５０％的Ｎｏｏｎａｎ 综合征患者为Ｐ弦．７、ｒＪＪ突变所致的１型Ｎｏｏｎａｎ综 合征哺］。Ｐ砑ｗ¨含有１５个外显子，到目前为止 除去１例外显子３的１ ８ １—１ ８３ ＧＡＴ的丢失…， 所有Ｐ豫ⅣＪＪ突变的报道均为错义点突变，其中 ９８％的点突变位于外显子２，３，４，７，８，１ ２及 １ ３，而外显子３和８占所有点突变的８０％ＩＳ］。本 文中的病例检测出１８１Ｇ＞Ａ错义突变位于外显
为进行基因诊断，患儿及其父母亲签署知情 同意书后，均抽取外周血标本，于中南大学湘雅 二医院临床诊断基因中心提取ＤＮＡ，用ＰＴＰＮＩ Ｊ 引物覆盖，进行ＤＮＡ的ＰＣＲ扩增测序，发现患 儿ＰＴＰＮＩ Ｊ外显子３的ｌ ８ １ Ｇ＞Ａ错义突变（图 ２），天冬氨酸被天冬酰氨酸置换（Ｄ６ １ Ｎ）。其 父母亲ＤＮＡ测序结果显示无突变。
中南大学学报（医学版），２００９．３４（１２）ｈｔｔｐ：／／ｘｂｙｘ．ｘｙｓｍ．ｎｅｔ
表１患儿身高增长表
Ｔａｂ·１ Ｈｅｉｇｈｔ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ
图ｌ患儿的表型。Ａ：双侧肘外翻；Ｂ：后发际低；Ｃ：蹼颈；Ｄ：耳轮增厚。
Ｆｉｇ．１ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ．Ａ：Ｃｕｂｉｔｕｓ ｖａｌｇｕｓ；Ｂ：Ｌｏｗ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｈａｉｒ ｌｉｎｅ；Ｃ：Ｓｈｏｒｔ ｗｅｂｂｅｄ ｎｅｃｋ；Ｄ：Ｌｏｗ—ｓｅｔ ｅａｒｓ ｗｉｔｈ ａｕ． ｒｉｃｕｌａｒ ｔａｇｓ．
．，嚣奎麓怒，２００９洲㈣帅∥蛳一嘣
·Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ·
·病例报告·
Ｎｏｏｎａｎ综合征１例附文献复习
陈金兰，杨一峰，谭志平，王跃斌，唐先明，龚医博 （中南大学湘雅二医院胸心外科，长沙４１００１ １）
［关键词］ Ｎｏｏｎａｎ综合征；ＰＴＰＮｌ Ｊ突变； 身材矮小； 先天性心脏病 ［中图分类号］ Ｒ５４１．１；Ｒ５９６ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号】 １６７２—７３４７（２００９）１２．１２６１．０５
Ｎｏｏｎａｎ综合征病例因入选的角度不一致，约 ５０％。８５％合并先天性心脏病。各种类型的先 天性心脏病在Ｎｏｏｎａｎ综合征中均可见到，但以 肺动脉瓣狭窄（５０％）、肥厚性心肌病（１０％）及 继发孔型房间隔缺损（１０％）最为常见…１。１型
Ｎｏｏｎａｎ综合征先天性心脏病中以右心系统病变 为主，肺动脉瓣狭窄（６０％）与继发孔型房间隔 缺损（２５％）最常见，而左心系统的畸形及心肌 肥厚病在非Ｐ＂ＷＪ Ｊ型中更为常见哺１。Ｓａｒｋｏｚｙ 等脚１对７０例Ｎｏｏｎａｎ综合征进行研究发现，７０％
１４６（３）：３５０—３５３．
［５］Ｊａｍｉｅｓｏｎ Ｃ Ｒ，Ｖａｌｌ ｄｅｒ Ｂｕｒｇｔ Ｉ，Ｂｒａｄｙ Ａ Ｆ，ｏｔ ａ１．Ｍａｐ－ ｐｉｎｇ ａ ｇｏｎｅ ｆｏｒ Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｏ ｔｈｅ ｌｏｎｇ ｇｒｉｎ ｏｆ ｃｈＹｏｎｌｏ－ ｇｏｍｏ Ｉ ２［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９４，８（４）：３５７．３６０．
Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ
ＣＨＥＮ Ｊｉｎｌａｎ，ＹＡＮＧ Ｙｉｆｅｎｇ，ＴＡＮ Ｚｈｉｐｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｙｕｅｂｉｎ，ＴＡＮＧ Ｘｉａｎｍｉｎｇ，ＧＯＮＧ Ｙｉｂｏ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｘｉａｎｇｙａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ ４ １００ １ １，Ｃｈｉｎａ）
收稿日期（Ｄａｔｅ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｉｏｎ｝２００９—０５—２６ 作者简介ｌＢｉｏｇｒａｐｈｙ）陈金兰，博士研究生，主治医师，主要从事胸心血管外科围术期研究。 通讯作者（Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ）杨一峰。Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｙｆ６２７＠１６３．ＣＯＩｌｌ
万方数据
生长激素１．５ Ｕ皮下注射，每晚１次，身高增长 ２ ｃｍ，具体身高增长情况见表ｌ。后期因增长效 果不明显而停止治疗。该患儿父母亲外貌正常， 无任何家族遗传病史。
［６］Ｔａｒｔａｇｌｉａ Ｍ，Ｍｅｈｌｅｒ Ｅ Ｌ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＰｒＰＮ １ １，ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ＳＨＰ一２． ｃａｕ∞Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００１，２９（４）：
ａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（Ｔｕｒｎｅｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｄｉｓ Ｃｈｉｌ，
［２］
１９７４．１ ２７（１）：４８—５５． Ｍａｒｉｎｏ Ｂ，Ｄｉｇｉｌｉｏ Ｍ Ｃ，Ｔｏｓｃａｎｏ Ａ，ｏｔ ａ１．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｃａｒ－ ｄｉａｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｗｉｔｈ ｈｉｓｈ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｃａｎａｌ
中南大学学报（医学版）。２００９，３４（１２）ｈｕｐ：／／ｘｂｙｘ．ｘｙｓｍ．ｎｅｔ
子３，是个多次报道过的致病位点¨．９］。 ＰＴＰＮｌＪ编码的蛋白酪氨酸磷酸酶ＳＨＰ一２含
有两个ＳＨ２结构域，分别为Ｎ．ＳＨ２和Ｃ．பைடு நூலகம்Ｈ２，以
及一个磷酸酶结构域肿。目前在Ｎｏｏｎａｎ综合
征患者中发现的突变主要位于Ｎ．ＳＨ２以及ＰＴＰ 区域坤ｏ。ＳＨＰ一２的激活和抑制在Ｎ．ＳＨ２和ＰＴＰ 的交互作用区转换，ＰＴＰＮｌ Ｊ突变很可能引起集 中在交互作用部分的功能蛋白增加，使ＳＨＰ－２自 身磷酸化而获得自身功能（ｇａｉｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ），导致 Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ信号通路保持持续激活状态。这 些信号通路与一系列生长因子和细胞因子的信 号转导相关，在细胞分化、增殖和转移等阶段以 及心脏半月瓣形成中发挥重要作用。持续激活 可引起细胞异常增殖及凋亡障碍等¨０。１１】。ＲＡＳ／ ＭＡＰＫ信号通路中的其他分子相应基因的突变与 非ＰＴＰＮＩ Ｊ突变所致的Ｎｏｏｎａｎ综合征有关。在 非ＰＴＰＮＩ Ｊ突变所致的Ｎｏｏｎａｎ综合征中生殖细 胞ＫＲＡＳ，ＳＯＳｌ，ＲＡＦｌ和ＭＥＫ的突变分别占 ２．３％，２１％，１０％和４．３％‘１２彤１。一旦Ｒａｓ／Ｒａｆ／ ＭＡＰＫ通路中的某一成员发生突变，也会引起通 路下游效应蛋白的功能发生改变，使通路保持持 续激活状态。
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：
Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＰＴＰＮ １ ｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ； ｓｈｏａ ｓｔａｔｕｒｅ； ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ
［Ｊ Ｃｅｎｔ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖ（Ｍｅｄ Ｓｃｉ），２００９，３４（１ ２）：１ ２６１．０５］
Ｎｏｏｎａｎ综合征是一种罕见的常染色体显性遗 传疾病，新生儿中发病率达１／２ ０００—１／１ ５００…。 其主要临床表现为身材矮小，特殊面容和先天性 心脏病。近５０％的病例为１ ２号染色体上１ １型 非受体蛋白酪氨酸磷酸化酶（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓ· ｐｈａｔａｓｅ，ｎｏｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ １，ＰＴＰＮｌ １）基因发生错义 突变，导致非受体蛋白酪氨酸磷酸酶ＳＨＰ－２自体 磷酸化而获得自身功能所致。在非ＰＴＰＮｌＪ的 Ｎｏｏｎａｎ综合征中，先后发现ＫＲＡＳ和ＳＯＳＩ等致病 基因。Ｎｏｏｎａｎ综合征患者的年龄越大，临床表型 越不典型。但一旦确诊就要进行智力、视力，听 力，生长发育及心脏等多系统的评估，并相应予 以智力引导，生长激素治疗及先天性心脏病的外 科治疗等。
［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｄｉａｔ，１９９９，１ ３５（６）：：７０３—７０６．
ａ１．ｍＮｌｌ ［３］Ｔａｒｔａｇｌｉａ Ｍ，Ｋａｌｉｄａｓ Ｋ，Ｓｈａｗ Ａ，ｅｔ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
ｉｎ Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｐｈｅｎｏ－
ｔｙｐｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ
本例患儿的临床特点：身材矮小，身高比中 国儿童正常身高平均值低２ｓ；先天性心脏病；特 殊面容；双肘外翻等。符合１９９４年ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｕｒｇｔ 等¨酬提出的Ｎｏｏｎａｎ综合征的诊断标准。其中身 材矮小是Ｎｏｏｎａｎ综合征的主要表型之一，８３％的 患儿身高低于第３个百分点，并影响他们的最终 身高Ⅲ１。其病理生理机制仍不明确，可能与 ＳＨＰ一２负向调控ＧＨＲ－ＪＡＫ２一ＳＴＡＴ５信号通路有 关¨８｜。也有临床研究发现，１型Ｎｏｏｎａｎ综合征经 生长激素治疗后，其生长速度及增长高度都不及 非ＰＴＰＮｌ Ｊ型Ｎｏｏｎａｎ综合征，并认为Ｐ弘ⅣＪ Ｊ功 能获得性突变可引起部分生长激素在受体后水 平不敏感¨９｜。本例患儿属１型Ｎｏｏｎａｎ综合征，经 人重组生长激素治疗９个月后仅增长２ ｃｍ，因效 果不明显停止治疗。
万方数据
Ｎｏｏｎａｎ综合征１例附文献复习陈金兰，等
图２ Ｐ】限Ｍ，基因外显子３的ＤＮＡ测序图。Ａ：父亲；Ｂ：患儿；Ｃ：母亲。 Ｆｉｇ．２ Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｐ ｏｆ ｅｘｏｎ ３ ｏｆ ＰＴＰＮｌ］．Ａ：Ｆａｔｈｅｒ；Ｂ：Ｃｈｉｌｄ；Ｃ：Ｍｏｔｈｅｒ．
２讨 论
Ｎｏｏｎａｎ综合征（ＯＭＩＭ １６３９５０）是一种常染 色体显性遗传疾病，男女均可发病，多为散发病 例，几乎呈完全外显率。Ｎｏｏｎａｎ综合征在合并先 天性心脏病的综合征中为第二常见，仅次于２ｌ三 体综合征心］。其临床表型复杂，可累及多系统， 包括特殊面容：眼睑下垂、突眼、眼距增宽、弱视、 鼻梁塌、耳廓低位、鄂弓深、小下颌、齿异常、颈 蹼、后发际低等；骨骼畸形：鸡胸，漏斗胸，脊柱侧 弯，肘外翻等；身材矮小。Ｔａｒｔａｇ［ｉａ等口１强调 Ｎｏｏｎａｎ综合征患者身高低于均数一２×标准差 （ｉ一２ｓ）；生殖器发育不良，女性可卵巢发育不 良，男性可隐睾；出血倾向；智力轻、中度低下，