微生物信号

微生物群体感应调节信号分子N-酰化高丝氨酸内酯研究进展

杨广超020110027 生物化学与分子生物学

摘要：近10年来，小分子介导的微生物群体感应调节受到广泛关注。介导微生物群体感应调节的信号分子包括AIP、AI-2、DKPs、DPD、N-乙酰化高丝氨酸内酯(AHL)等，其中AHL成为研究热点，研究表明其具有潜在的抗菌、抗肿瘤、免疫抑制和诱导细胞凋亡等作用。目前对AHL介导微生物群体感应调节机制研究较多．而对于此类化合物的合成及其构效关系研究还处于初步阶段。下边就AHL类似物的群体感应调节机制、构效关系、生物合成和化学合成方法加以介绍。

关键字：体感应调节；N-酰化高丝氨酸内酯；作用机理；构效关系：化学与生物合成N-Acylhomoserine lactones as microorganism quorum sensing

modulators research advances

Abstract：BacteriaI quorum sensing demonstrates the ability of bacteria to control gene expression through the minimal threshold stimulatory concentration of certain chemical called auto inducers, which are secreted by self and/or other bacterial Quorum sensing has been implicated in the control of bacterial behaviors such as the secretion of virulence factors, bilfilm formation, bioluminescence production, conjugation, sporulation and swarming motility. Micorganism quorum sensing mediated by small molecules, including AIP ,AI-2,DKPs,DPD and N-acyl honoserine lactones(AHL), has drawn wide attention in the last ten years. Especially the research on AHL has become a hot topic, alarge number of inducer and so on. Much work has been done to explore the action mechanism of AHL to quorum sensing modulation, but it is remaining unclear. What’s more, researches on the synthesis and structure-activity relationship(SAR) of AHL are still on the preliminary stage. Therefore, this content summarizes the action mechanism SAR synthesis of AHL and the analogues, aiming to provide information helpful for new drug discovery and development.

Key words:quorum sensing modulations; N-acylhomoserine lactones; action mechanism; structure activity relationship; chemical and biological synthesis

微生物群体感应(quorum sensing, QS)是细菌根据群体中细胞密度变化来调控自身基因表达的一种群体行为。微生物通过合成和分泌信号分子监控着周围环境中自身或其他细菌的数量变化。当细菌生物膜中细菌的数量积聚增加到一定程度(域浓度)。信号分子便与细胞膜或细胞质中的受体结合，激活靶基因表达与基因编码酶。进而发出信号。改变和协调受体间行为．表现出诸如质粒的接合转移、生物膜与孢子形成、诱发生物荧光、产生毒力因子、胞外多糖形成等群体行为。从而实现单个微生物无法进行的某些生理功能和调节机。此外．微生物还可通过信号分子进行相互间的信息“交流”形成生物膜．进而提高微生物对过高或过低的pH、温度、压力以及抗生素等外界环境的抵抗力。介导微生物OS调节的信号分子包括自诱导多肽(AIP)、自诱导分子2(AI-2)、环二酮哌嗪(DKP)、4，5-二羟基-2，3-戊二酮(DPD)、N-酰化高丝氨酸内酯(AHL)等，其中AHL(图1)成为近10年研究的热点。研究表明其具有潜在的抗菌，抗肿瘤、免疫抑制和诱导细胞凋亡等作用。在医药学、农学和环境科学等方面的研究均取得一定进展。下边介绍AHL及其类似物的Qs调节机制、构效关系、生物合成和化学合成方法的研究进展。

1 N-酰化高丝氨酸内酯类似物群体感应调节机制

微生物产生的AHL含量与群体总数成正比，当微生物总数达到一定水平时．调节基因表达，释放毒力因子、形成生物膜和孢子、产生抗生素等。从而对人类的健康造成威胁，而对于共生菌，通过这一调节机制．与宿主达到更好的共生。

革兰阴性菌通过细胞质LuxR型受体(CviR)和膜基LuxN型受体检测环境中的AHL分子束调节QS(图2)．其中包含两种作用机制：(1)细胞质LuxR型受体检测胞内AHL分子．在胞内AHL分子浓度较低时没有与AHL分子结合的LuxR蛋白为不溶物并且容易发生降解。在AHL分子高浓度时，AHL分子结合LuxR型蛋白形成LuxR-AHL复合物，该复合物结台DNA，从而激活QS的靶基因。LuxN家族中两组分的膜基组氨酸激酶型蛋白与胞外的AHL 分子结合，其自身磷酸化改变，从而使与DNA结合的转录因子磷酸化改变，促进QS基因表达，诱发生物荧光(图2右)。

AHL介导微生物Os调节机制较为复杂．不同的微生物介导的机制不同，从分子水平研究AHL与受体间的作用方式是目前研究的热点，一般作用机制如图3所示。

以铜绿假单胞菌为例，QS体系包括两条连续作用的信号通路。酶LasI产生OdDHL，其结合并激活LuxR的同系物LasR．LuxR的同系物是配体激活的转录调节剂，激活的LasR 开启毒力因子基周和编码LuxR同系物的基因rhIR转录。RhIR结合第二个信号分子BHL，并开启另一个毒力因子基因的表达，两者同时作用产生毒力因子并形成生物膜．从而使宿主感染，从分子水平研究AHL类似物与受体间的作用方式．从而设计并合成阻断或激活信号