Nat Rev Cardiol：2015年血脂异常治疗进展

图1 他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂均增加LDL受体表达，降低LDL-C水平（图中表示了降LDL-C的幅度，百分比）

胆固醇治疗试验（CTT）协作组的一项荟萃分析显示，在女性和男性中他汀降低主要心血管事件的效果相当。在男性和女性中，LDL-C水平每降低1.0 mmol/l （38.6 mg/dl），血管事件风险分别降低22%和16%；在两个群体中，均无癌症或非心血管死亡等不良事件。这项荟萃分析证实，LDL-C水平每降低1.0 mmol/l，ASCVD事件风险降低1%。高强度他汀使LDL-C降低50%，相应的ASCVD风险降低50%，男性和女性的获益是相似的。然而，这一结果带来了一个新的问题——进一步降低LDL-C水平（超过高强度他汀的降LDL-C能力）能否产生更多的心血管获益呢？

为了解决这一问题，研究者进行了一项随机对照试验，即IMPROVE-IT试验，比较辛伐他汀40 mg+依折麦布10 mg和辛伐他汀+安慰剂的效果。该试验共纳入18,144患者，患者近10天内因急性冠脉综合征住院，LDL-C水平1.3-3.3 mmol/l，既往接受或未接受他汀类药物治疗。辛伐他汀+依折麦布组的平均LDL-C水平为53.7 mg/dl （1.4 mmol/l），辛伐他汀

+安慰剂组为69.5 mg/dl（1.8 mmol/l）。与辛伐他汀+安慰剂组相比，辛伐他汀+依折麦布组的ASCVD风险降低6%。估计每减少1例ASCVD事件，NNT为51。

IMPROVE-IT试验表明，心血管事件风险可随LDL-C水平降低而成比例地降低，与他汀类药物的多效性无关。依折麦布主要作用于肠道，并且没有已知的全身效应（图1）。该试验结果强烈支持胆固醇假说。该试验发表时的随刊评论也指出，他汀类药物的主要作用是降低LDL-C水平，降低LDL-C水平“越低越好”（the lower, the better）。CTT研究者认为降低LDL-C“多多益善”（the more, the better），而IMPROVE-IT试验强调LDL-C“越低越好”。

测试这一假设的机会来自一类新的药物——PCSK9抑制剂。2015年发表的2项报告证实了PCSK9抑制剂的降LDL-C疗效，数据还显示该类药物能够降低心血管事件风险。一项RCT评估了PCSK9抑制剂Alirocumab的疗效，共纳入2,341名已经接受最大耐受剂量他汀治疗的心血管事件高危患者，按照2:1随机分配到两组：一组接受他汀+Alirocumab（150 mg，皮下注射，每2周一次），另一组接受他汀，治疗78 周。中期分析显示，与单一治疗组相比，联合治疗组LDL-C水平显著降低（62%）；事后分析显示，主要心血管事件减少48％。

Evolocumab是另一种PCSK9抑制剂。两项开放标签试验共纳入4,465名高危患者，按照2:1比例随机分组，分别接受Evolocumab+标准治疗以及标准治疗。随访主要心血管事件，中位随访时间为11.1个月。两个试验均显示，标准治疗组平均LDL-C水平为120 mg/dl，Evolocumab+标准治疗组LDL-C水平进一步降低61%。两项试验中，主要ASCVD事件风险进一步降低了53%。Evolocumab+标准治疗组神经认知事件更多见。这些试验均表明，PCSK9抑制剂可带来额外获益。

这两份报告影响了欧美药品监管机构的决定，它们批准PCSK9抑制剂用于有限的临床适应症，包括成年杂合子家族性高胆固醇血症患者和可能获益于进一步降LDL-C治疗的临床ASCVD患者。除了上述适应症，该类药物还可用于他汀类药物不耐受患者（大约10%）。

2015年，胆固醇研究进入了一个新阶段。他汀类药物作为存在ASCVD风险群体降LDL-C 一线治疗的地位仍未被撼动。与此同时，新的治疗可以通过进一步降低LDL-C水平而更多地降低ASCVD风险。他汀+依折麦布和PCSK9抑制剂给了我们更多地选择和新的希望。

医脉通编译自：Scott M. Grundy. Dyslipidaemia in 2015: Advances in treatment of dyslipidaemia. Nat Rev Cardiol 2016 Jan 14

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