第二章 蛋白质结构与功能——受体

某些G蛋白的功能
效应物 G蛋白 作用
腺苷酸环化酶
K+ 离子通道 磷脂酶C
Gs Gi
Gi Gp
激活酶活性 抑制酶活性
打开离子通道 激活酶活性
cGMP磷酸二脂酶
GtБайду номын сангаас
激活酶活性
2.小G蛋白
小G蛋白（Small G Protein）因分子量只有 20～30KD而得名，同样具有GTP酶活性， 在多种细胞反应中具有开关作用。 小G蛋白的共同特点是：当结合了GTP时即 成为活化形式，这时可作用于下游分子使 之活化，而当GTP水解成为GDP时（自身 为GTP酶）则回复到非活化状态。

G蛋白循环(G protein cycle)


G蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上： 一种是静息状态，即三体状态；另一种是活性状 态。G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后 又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环。 G蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联： GTPase激活蛋白(GTPase-activating protein， GAPs) ;鸟苷交换因子(guanine nucleotideexchange factors，GEFs) ;鸟苷解离抑制蛋白 (guanine nucleotide-dissociation inhibitors， GDIs)
G蛋白的核糖化
cAMP信号与糖原降解
Gi调节模型

百日咳毒素使Gi蛋白α亚基进行ADP核糖化， 阻止了Gi蛋白α亚基上的GDP被GTP取代， 使其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用，其 结果也是使cAMP的浓度增加。由于百日咳 是经呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸 系统相关，这些细胞中cAMP浓度的提高， 促使大量的体液分泌进入肺，引起严重的 咳嗽。
G 蛋 白 分 子 开 关
3. G蛋白偶联受体

G蛋白偶联型受体为7次跨膜蛋白（图11）， 每一种G-蛋白偶联受体都有7个α螺旋的跨 膜区。信号分子与受体的细胞外结构域部 分结合，并引起受体的细胞内结构域部分 激活相邻的G-蛋白；通过与G蛋白偶联，调 节相关酶活性，在细胞内产生第二信使， 从而将胞外信号跨膜传递到胞内。
■根据表面受体与质膜的结合方式，则可
分为单次跨膜、7次跨膜和多亚单位跨膜受 体
细胞内受体： 通常有两个不同的结构域， 一个是与DNA结合的结构 域， 另一个是激活基因转 录的N端结构域。此外有 两个结合位点，一个是与 配体结合的位点，位于C 末端，另一个是与抑制蛋 白结合的位点，在没有与 配体结合时，则由抑制蛋 白抑制了受体与DNA的结 合，若是有相应的配体， 则释放出抑制蛋白。
乙酰胆碱受体结构模型
乙酰胆碱受体的三种构象
神经肌肉接点处的离子通道型受体
γ－氨基丁酸（GABA）受体结构
离 子 通 道 偶 联 受 体 与 信 号 传 导
①动作电位到达突触末 端，引起暂时性的去极 化；②去极化作用打开 了电位门控钙离子通道， 导致钙离子进入突触球； ③Ca2+浓度提高诱导分 离的含神经递质分泌泡 的分泌，释放神经递质； ④Ca2+引起储存小泡分 泌释放神经递质；⑤分 泌的神经递质分子经扩 散到达突触后细胞的表 面受体；⑥神经递质与 受体的结合，改变受体 的性质；⑦离子通道开 放，离子得以进入突触 后细胞；⑧突触后细胞 中产生动作电位。

G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道（打开）
视觉感受器中的G蛋白
4. G蛋白偶联系统中的效应物
腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase,AC） 磷脂酶C（PLC-β） 由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通 路主要包括： cAMP信号通路 磷脂酰肌醇信号通路

G蛋白和cAMP在信号转导中的作用
磷酸化酶激酶β
果糖-1，6-二磷酸酶 磷酸酶-1蛋白
肌球蛋白轻链激酶
磷酸果糖激酶
抑制剂-1的磷酸化和去磷酸 化在激素应答中的作用
cAMP途径的信号解除方式
通过cAMP磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase，PDE)将cAMP的环破 坏，形成5‘-AMP(图22)。 通过抑制型的信号作用于Ri，然后通过Gi起 作用。
酶偶联型受体共同点
①通常为单次跨膜蛋白，如胰岛素和胰岛 素样的生长因子－1(IGF-I)的受体，有a和b 两种亚基，组成四聚体型受体，其中b亚基 具有酪氨酸激酶活性； ②接受配体后发生二聚化而激活，起动其 下游信号转导。

已知的酶偶联型受体
①受体酪氨酸激酶、 ②酪氨酸激酶连接的受体、 ③受体酪氨酸磷脂酶、 ④受体丝氨酸/苏氨酸激酶、 ⑤受体鸟苷酸环化酶、 ⑥组氨酸激酶连接的受体

细胞中Ca2+浓度的调节
CaM-蛋白激酶的激活
Ca2+在植物叶保卫细胞关闭中的第二信使作用
第四节 酶偶联型受体

酶偶联型受体（enzyme linked receptor） 分为两大类型，其一是本身具有激酶活性， 如肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF等） 受体；其二是本身没有酶活性，但可以连 接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超 家族。
分子识别的基础

分子识别是生命活动中最为重要的反应之 一，各种生物大分子通过氢键、离子键等 相互结合，不同大分子之间的三维结构特 异性的相互识别，导致了生物体中各种生 命反应的发生。
■ 受体存在的部位 信号分子识别并结合的受体通常位于细胞质膜 或细胞内，所以有两类受体： ● 表面受体（surface receptor） 于细胞质膜上的称为表面受体（surface receptor） ● 细胞内受体（intracellular receptor） 位于胞质溶胶、核基质中的受体称为细胞内受 体（intracellular receptor）。 表面受体主要是同大的信号分子或小的亲水性 的信号分子作用，传递信息。而细胞内受体主要是 同脂溶性的小信号分子作用。
第二章 蛋白质结构 与功能——受体
第一节 分子识别 第二节 离子通道偶联型受体 第三节 G蛋白偶联型受体 第四节 酶偶联型受体 第五节 细胞内受体

第一节 分子识别
细胞通讯中，由信号传导细胞送出的 信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细 胞的应答，接收信息的分子称为受体 （ receptor），信号分子则被称为配体 （ligand）。

cAMP磷酸二酯酶催化cAMP生成5'-AMP
肝细胞对胰高 血糖素和肾上 腺素的应答
cAMP信号受体的组分

① 激活型激素受体（Rs）或抑制型激素受体 （Ri）； ② 活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白 （Gi）； ③ 腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase）； ④ 蛋白激酶A（PKA）； ⑤ 环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）。
糖皮质激素受体激活
第二节 离子通道偶联型受体
具有离子通道作用的细胞质膜受体称为离 子通道受体， 这种受体见于可兴奋细胞间 的突触信号传导，产生一种电效应。 离子通道偶联型受体又可分为阳离子通道， 如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体 （图4、5），以及阴离子通道，如甘氨酸 和γ－氨基丁酸的受体

细胞内受体在接受脂溶性的信号分子并 与之结合形成受体-配体复合物后就成为 转录促进因子，作用于特异的基因调控 序列，启动基因的转录和表达
（a） 类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜； （b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合； （c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和 激活基因转录的位点； （d）被激活的复合物进入细胞核； （e）与DNA增强子区结合； （f）促进受激素调节的基因转录。
G蛋白偶联系统的组成：膜结合机器
G-蛋白偶联型受体为7次跨膜蛋白
G蛋白偶联受体信号转导系统的特点
系统由三个部分组成，即7次跨膜的受体、 G蛋白和效应物(酶) 产生第二信使

G蛋白偶联型受体包括：
多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受 体（如β-肾上腺素受体、胰高血糖素受体、 促甲状腺素受体、后叶加压素受体、促黄 体生长素受体、促卵泡激素受体等） 在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素 的受体，亦属G蛋白偶联型受体，如视紫红 质(脊椎动物眼中的光激活光受体蛋白)，以 及脊椎动物鼻中的嗅觉受体。

在某些细胞中，G蛋白不仅可激活其效应物酶的 活性（又称向上调节，up regulation），也可抑 制其活性（向下调节，down regulation），因此， G蛋白偶联系统有激活型和抑制型两种不同的系 统
Gs调节模型

霍乱弧菌(Vibrio cholerae)感染人体后，产生一种 毒素：霍乱毒素(cholera toxin，一种毒蛋白)，具 有催化作用，可将NAD+上的ADP-核糖基团转移 到Gsα亚基上(图17)， 使G蛋白核糖化(ADPribosylation)，这样抑制了α亚基的GTPase活性， 从而抑制了GTP的水解，使Gs一直处于激活状态。 其结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态， cAMP的形成失去控制，引起Na+和水分泌到肠腔 导致严重腹泄。这是典型的激活型G蛋白偶联系 统。
腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP
cAMP信号受体
cAMP激活蛋白激酶A
可被PKA磷酸化的某些底物
肌钙蛋白Ⅰ 激素敏感性脂酶 肝酪氨酸羟化酶 磷酸化酶激酶 丙酮酸激酶 S6核糖体蛋白 肌糖原合成酶 乙酰胆碱受体δ 磷酸化酶激酶α
蛋白磷酸酶抑制剂-1
乙酰CoA羧化酶 CREB(cAMP效应元件结合因子
磷脂酶C-β催化PIP2水解生成DAG和IP3
IP3和DG的作用
PKC途径
蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径
胞质溶胶中IP3的命运
Ca2+信号的消除
处于静息状态的磷脂肌醇信号转导系统
肝细胞中两个 第二信使的协 同作用，促进 糖原分解并抑 制糖原合成
某些激活磷脂酶C的信号分子
信号分子 肾上腺素 加压素 PDGF 乙酰胆碱 凝血酶 靶细胞 肝细胞(α1受体) 肝细胞 成纤维细胞 平滑肌(毒蝇碱性受体) 血小板 反应 糖原裂解 糖原裂解 细胞增殖 收缩 凝结

1. 受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化
受 体 酪 氨 酸 激 酶 的 信 号 转 导
R A S 信 号 途 径
酪氨酸磷酸 化的IRS在 激活信号转 导途径中的 作用
蛋 白 激 酶 B 的 活 化
表皮生长因子受体
EGF受体及Ras的激活
2. 受体丝氨酸/苏氨酸激酶
双信使系统

在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与 细胞表面G蛋白偶联型受体结合，激活质膜 上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4， 5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG） 两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号 （图30），这一信号系统又称为“双信使 系统”（double messenger system）。
第三节 G蛋白偶联型受体
1. G蛋白



三聚体GTP结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）简称G蛋白，位于质膜胞质侧， 由α、β、γ三个亚基组成，总相对分子质量在 100kDa左右。α和γ亚基通过共价结合的脂肪酸链 尾结合在膜上。 G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用， 当α亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结 合时处于开启状态。 α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解， 恢复无活性的三聚体状态
细 胞 表 面 受 体 与 细 胞 内 受 体
■根据表面受体进行
信号转导的方式，将表 面受体分为三种类型：
•离子通道偶联受体（ionchannel linked receptor） •G-蛋白偶联受体（G-protein linked receptor） •酶联受体（enzyme-linked receptor）
Ca2+ 与钙调蛋白
由IP3动员释放到细胞内的Ca2+ 除了参与 蛋白激酶C的激活以外，在细胞的生命活动 中还有许多重要作用。 2+ 2+ 一个钙调蛋白可以结合4个Ca 。Ca 同 钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物 (calcium-calmodulin complex)，就会引起 钙调蛋白构型的变化，增强了钙调蛋白与 许多效应物结合的亲和力。