肝靶向制剂的研究进展

肝靶向制剂的研究进展

【摘要】靶向给药系统（argeteddrug delivery system，TDDS）是药剂学领域研究的热点之一，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS)通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，可减少其全身分布及用药剂量、给药次数，提高药物的治疗指数，降低其不良反应。因此，HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。本文对目前几种重要的被动靶向、主动靶向和物理化学靶向给药系统方面的研究作一简要综述。

【关键词】肝靶向给药系统；受体介导；脂质体；纳米粒；磁性导向

ABSTRACT: Targeted drug delivery system (argeteddrug delivery system, TDDS) is the one of the hot areas of Pharmacy ,the liver targeted drug delivery system (Hepatic targeted drug delivery system, HTDDS) plays effect by concentrating and locating the drug by particles in the liver lesions, it can reduce the systemic distribution, dose and delivery times, improves the therapeutic index and reduces its adverse reactions. Therefore, HTDDS plays a positive role in promoting the treatment of liver diseases. In this paper,I will make a brief review on several important current passive targetings, active targetings and physical and chemical study of targeted drug delivery systems.

KEY WORDS : liver targeted drug delivery systems; receptor mediates ; liposomes; nanoparticles; magnetic orientation

肝癌和病毒性肝炎是肝脏的两大主要疾病，但目前治疗效果很不理想，主要原因除了治疗药物本身的药理作用局限外，药物有一定的毒副作用，且对病灶的

肝靶向制剂的研究进展

科目药剂学选论

姓名王丽阳

专业药物分析学

学号 201112282907

靶向性差，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS))是通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，具有特异性好、选择性强、可减少药物用量和给药次数、能降低毒副作用、提高药效等优点。肝靶向给药系统根据导向机理而论可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。

被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核—巨噬细胞（尤其是肝的Kuffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送到肝、脾等器官的治疗方法。主动靶向给药是指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地到靶区浓集发挥药效。即利用肝脏所特有的受体，如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物—载体共轭物，使之成为受体介导的靶向药物。物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效，此类制剂或疗法有磁性微球、栓塞治疗等。

1 被动靶向给药系统

1.1 毫微粒

毫微粒是一种固态胶体药物释放体系，是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒，是毫微球和毫微囊的统称，其粒径大小为10～1000nm，由大分子物质构成并可作为药物载体毫微粒具有被动靶向性，主要在于其粒径大小，粒径为50～200nm的毫微粒进入循环系统后，并不直接释放入全身循环，而是被网状内皮系统（Res）摄取，使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒(SF-BSA-NP)，这

种毫微粒的粒径为100～200nm，包封率可达80％以上，载药量为16％，体外缓慢释放药物；体内组织分布显示，SF-BSA-N在心、肺、脾中的浓度很低，在肝中1h为66.28％，12h达80.91％，是阿魏酸钠（SF）溶液型的2.5倍[1]。另外，以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体制备了米托蒽醌毫微球，并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价，结果显示，毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用，提高了肝癌的抑制效果。虽然以毫微粒为载体来实现肝靶向，具有相对简捷的制备工艺，但是近年来对其的研究报道有所下降，可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求，使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。

。

1.2 脂质体

脂质体（Liposome）对肝脏有良好的被动靶向作用，以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较长的历史。它解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题，在治疗肝部疾病方面发挥着重要作用。未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统（RES，如肝、脾等）所摄取，即脂质体有被动靶向于肝脏的作用，当其足够小时(<100nm)，可通过肝窦状隙到达实质细胞。

观察葡萄球菌肠毒素A(Staphylococcal enterotoxin A，SEA)脂质体对小鼠原位移植H22肝癌的治疗作用，并用酶联免疫法(ELISA)法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）的水平；免疫组化染色法观察肿瘤组织肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的浸润情况[2]。结果，与游离SEA比较，SEA 脂质体能显著增加肿瘤组织TIL浸润和肝组织中TNF-α、IFN-γ水平，并对小鼠原位H22肝癌具有明显抑制作用，而游离SEA无此作用。然而脂质体具有在体内外不稳定、药物易于渗漏等特点，导致其肝脏药物浓度减少靶向性不显著。

1.3纳米粒

作为抗癌药物的载体是纳米粒最有价值的应用之一。纳米粒(Nanocapsules)是由高分子材料制成的10～1000nm的近似胶体的粒子，可经静脉给药，一般被单核巨噬细胞摄取，主要分布于肝脏。注射用米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒在肝脏