乳腺癌腋窝处理进展及策略

乳腺癌腋窝处理进展及策略作者：王朝斌, 佟富中文章来源：国际外科学杂志, 2022, 49(3) 摘要随着对乳腺癌生物学特性的逐步认知、阐明及系统治疗的进一步完善，目前乳腺癌的治疗理念产生了颠覆性转变。

其中，腋窝淋巴结处理策略也不断发生着变化。

围绕这些理念的转变，大量相关临床试验也逐步开展，NSABP B04研究率先发起了对乳腺癌经典治疗术式中腋窝处理策略转变的探索。

尽管该研究并没有改变当时腋窝处理的临床实践，但为后续一系列保留腋窝的临床研究提供了前期数据基础。

在这些变迁中，前哨淋巴结活检作为乳腺癌外科治疗中里程碑式的进展，已经成为目前腋窝阴性患者的标准分期术式。

此后，还展开了一系列相关临床研究，其中对低负荷腋窝转移患者研究的结果证实了部分患者保留腋窝的可行性，并由此影响和改变了临床实践。

此外，新辅助治疗后进一步保留腋窝的研究结果，使部分患者新辅助治疗后保留腋窝成为可能，有效减少了术后上肢水肿。

在该研究领域中，同等生存获益的前提下能否完全豁免腋窝手术，以及有关新辅助治疗后腋窝阳性患者是否可以豁免腋窝清扫等热议话题，也都在临床试验探讨中受到广泛关注与期待。

乳腺癌腋窝处理策略不断发生转变，从最初所有的患者均需要接受腋窝淋巴结清扫(Axillary lymph node dissection, ALND)，到前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN)阴性患者豁免ALND，是乳腺癌外科治疗领域的重大突破。

随后，有关于保留腋窝的探索不断开展，并且改变了临床实践，保留腋窝成为了当下探索的主流趋势。

这样的进步，一方面得益于对乳腺癌的正确认识，另一方面得益于系统治疗的不断完善。

本文就乳腺癌腋窝处理进展及策略进行论述。

1 腋窝淋巴结清扫的价值近百年来，Halsted[1]提出的可手术乳腺癌是局部/区域性疾病的理念，主导并影响着乳腺癌的临床治疗实践。

作为标准治疗术式的乳腺癌根治术最具其年代特征。

其中，无论腋窝阴性抑或阳性的患者，ALND均作为该术式不可或缺的重要组成部分。

Fisher教授提出乳腺癌从疾病初始即为一种全身性疾病的理论[2]，颠覆了经典理念，由此引发了一系列乳腺癌治疗模式的改变，也引发了对于ALND必要性的有益探讨。

早在1971年，NSABP B04研究就发起了挑战，该研究将入组的临床腋窝阴性的患者分为3组：一组患者接受标准的根治术；另一组患者接受乳房切除，保留腋窝并接受后续腋窝放疗；第三组患者仅接受乳房切除，腋窝不予任何处理，后续出现腋窝复发时再行ALND。

不过，这组患者在腋窝复发后如果尚可以实施ALND，则不作为复发事件。

长期随访结果显示，仅乳房切除的患者，局部区域复发率高于其余两组，但总生存及无远处转移生存情况差异无统计学意义[3]。

在乳腺癌根治术组，有40%的患者病理检查可见腋窝淋巴结转移，从理论上说，另外两组也有约40%腋窝阳性的患者。

但是单纯乳房切除组只有18.6%的患者后续出现了腋窝复发并接受了ALND。

关于为什么实际腋窝复发比例低于腋窝可能残留的比例，目前尚无法给出明确解释。

尽管这项研究距今久远，但是该研究在系统治疗缺乏的年代挑战了ALND的价值，影响了其后临床对于腋窝处理的思路和策略的选择。

由于当时病理分期概念的提出和认可，需要获得完整的腋窝淋巴结病理信息，因此，这项研究并没有改变当时的临床实践，ALND仍然是乳腺癌患者的标准治疗术式。

但是NSABP B04研究结果提示，延迟的二次ALND并不影响患者的生存。

由此可以认为，腋窝淋巴结转移可能仅仅是疾病进展状态的征象，并不作为远处转移的播散病灶。

该研究为此后多项保留腋窝的临床研究提供了前期理论基础。

2 从腋窝淋巴结清扫向前哨淋巴结活检的转变在20世纪60年代，已有学者提出了腮腺癌'前哨淋巴结'的概念[4]。

随后在1977年，阴茎癌治疗过程中应用了前哨淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy, SLNB)[5]。

随着对乳腺淋巴引流途径的认知，腋窝SLN的概念被提出并开始应用于临床实践。

Krag等[6]在1993年首次报道了利用核素作为示踪剂在乳腺癌患者中开展SLNB。

其后Giuliano等[7]在1994年也报道了蓝染料应用于乳腺癌SLNB。

上述2种示踪剂被作为当时SLNB的标准示踪剂，在之后的研究中进行了双示踪剂的尝试。

研究发现，相比于单一示踪剂而言，双示踪剂可以进一步提高检出率，降低假阴性率(False negative rate, FNR)[8]。

然而时至今日，核素示踪剂在国内的应用并不普及，一方面是需要核医学科的建制和配合，另一方面需要专业设备的配置及核辐射问题的考量。

因此，新型示踪剂仍在不断开发探索，包括荧光示踪剂吲哚菁绿、染料类示踪剂纳米碳及米托蒽醌、金属示踪剂超顺磁氧化铁纳米粒子等。

2005年，日本学者首次报道了吲哚菁绿在乳腺癌SLNB中的有效性及安全性，并获得认可[9]。

2011年，北京大学人民医院乳腺中心在国内率先引进吲哚菁绿示踪下的SLNB技术并应用于临床，在2021年报道了长期随访结果，补充了远期疗效数据的空白[10]。

截至目前，吲哚菁绿已被德国AGO指南、日本乳腺癌指南、国内指南推荐作为SLNB的示踪剂。

2003年，米兰癌症研究中心报道的一项随机对照临床研究中，探讨了SLNB在腋窝临床阴性患者中的应用价值。

研究期间共入组516例腋窝临床阴性的乳腺癌患者，将SLN阴性的患者分为观察组与腋清组。

随访结果显示，对于SLN阴性的患者，ALND并不带来生存获益[11]。

随后开展的NSABP B32研究进行了更大样本的探索，这项研究是乳腺癌外科治疗进程中里程碑式的重磅研究，为SLNB的应用提供了循证医学证据。

该研究结果与米兰癌症研究中心的研究得出了一致结论，腋窝临床阴性患者，SLN阴性，ALND与否并不影响患者生存。

而且，由于豁免ALND，术后并发症(如上肢水肿、肩关节活动受限)发生率显著低于接受ALND的患者[12]。

随之，对于腋窝临床阴性的患者，SLNB取代了ALND，作为腋窝分期的首选术式。

3 低负荷腋窝淋巴结转移的研究进展SLN阴性的患者可以豁免ALND，并由此得以在生活质量上获益。

而对于低负荷腋窝转移的患者，能否豁免ALND的相关临床研究也早在21世纪初开展。

至今，已有研究证实了部分患者保留腋窝的可行性。

ACOSOG Z0011研究是美国学者在1999年对保乳患者进行的豁免ALND的临床研究。

这是一项多中心的Ⅲ期随机对照非劣效临床研究。

入组cN0、T≤ 5 cm、病理证实1~2枚SLN阳性的患者；所有患者均接受标准的系统治疗及全乳切线野放疗；ALND组445例患者接受ALND；SLNB组446例患者不再进行ALND。

假设SLNB组非劣效于ALND组。

主要研究终点为两组患者的总生存情况。

中位随访6.3年的结果显示，ALND组与SLNB组患者5年总生存率分别为91.8%、92.5%(非劣效P＝0.008)，HR值为0.7(95%CI：0.56~1.10)，上限未跨过研究预设的非劣效界值1.3，中位随访9.3年的结果依旧支持非劣效成立[13]。

ALND组与SLNB组患者10年腋窝复发率分别为0.5%、1.5%(P＝0.28)[14]。

这项研究结果的公布也改写了当时的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南，符合该研究入组条件的患者可以豁免ALND，目前国内外多部指南均将上述处理方式作为临床诊治常规推荐应用[15,16]。

EORTC 10981-22023 AMAROS研究是在2001年发起的另一项关于低负荷腋窝转移患者保留腋窝的多中心、Ⅲ期随机对照、非劣效临床研究。

拟在T1~2、cN0、SLN阳性的乳腺癌患者中探索术后区域淋巴结放疗是否非劣效于ALND，主要研究终点为腋窝复发率。

与Z0011研究的不同之处在于，该研究入组了18%接受乳房切除的患者。

该研究对SLN阳性个数不做限定，但最终入组的大部分患者仅有1枚SLN阳性，95%的患者仅1~2枚SLN阳性。

遗憾的是，随访5年的数据未能得出非劣效的结果。

但是两组患者的腋窝复发率均很低，ALND组与放疗组患者5年腋窝复发率分别为0.43%、1.19%。

此外，ALND组与放疗组患者5年无病生存、总生存情况差异均无统计学意义，ALND组患者淋巴水肿发生率显著高于放疗组[17]。

2018年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了随访10年的数据结果，ALND 组与放疗组10年腋窝复发率分别为0.93%、1.82%，两组患者无病生存、总生存情况差异仍无统计学意义[18]。

尽管AMAROS研究中两组患者生存未见差异，但最终未能得出非劣效结果，这可能源于设计之初高估了两组患者的复发率所致。

目前美国NCCN指南推荐：对于符合该研究入组标准的乳房切除患者，在接受区域淋巴结放疗联合腋窝放疗的情况下，可以考虑豁免ALND[15]；国内抗癌协会指南指出，对于这部分乳房切除的患者，ALND仍然是标准治疗，但是在ALND不改变治疗决策且患者同意不行ALND的情况下，腋窝放疗可以作为合理替代[16]。

此外，还有一项IBCSG 23-01研究，是针对SLN微转移患者展开的保留腋窝的临床试验。

该研究共入组931例患者，其中464例患者接受ALND，467例患者作为对照观察，主要研究终点为无病生存情况。

两组均有9%的患者接受乳房切除术。

非腋清组与腋清组患者5年无病生存率分别为87.8%、84.4%，两组比较差异无统计学意义(P＝0.16)，非劣效假设成立。

中位随访9.7年的结果同样显示，两组患者10年无病生存情况差异无统计学意义[19]。

目前，对于SLN微转移的乳房切除患者是否需要ALND，国内外指南的推荐意见存在分歧，NCCN指南推荐这部分患者豁免ALND[15]，中国抗癌协会指南大部分专家推荐处理原则同宏转移[16]。

4 新辅助治疗后保留腋窝的处理策略乳腺癌新辅助治疗不仅在肿瘤降期、药敏信息、提高保乳率等方面有着显著优势，近年来，更多学者推崇部分患者可以通过新辅助治疗获得保留腋窝的机会。

NSABP B32研究中SLNB的FNR为9.8%，这样的一个FNR并没有影响患者生存。

因此，10%的FNR被作为各种示踪剂及SLNB研究的研究终点。

对于新辅助治疗前腋窝临床阴性的患者，相当多的研究证实了新辅助治疗后SLNB的可行性[20]。

起初NCCN指南推荐这部分患者可以在新辅助治疗前或新辅助治疗后进行SLNB，2种处理方式在手术次数、准确分期、保留腋窝等方面各有利弊。

近年来，NCCN指南推荐这部分患者在新辅助治疗后进行SLNB。

究其原因：一方面可能与避免二次手术有关，另一方面可能与部分低负荷转移患者在新辅助治疗后可以获得保留腋窝的机会有关[15]。