聚乙二醇化生长激素释放激素的研究进展 (8)
《2024年rhGH治疗对GHD儿童脂代谢的影响及疗效评估》范文
《rhGH治疗对GHD儿童脂代谢的影响及疗效评估》篇一摘要本文旨在探讨rhGH（重组人生长激素）治疗对GHD（生长激素缺乏症）儿童脂代谢的影响，并对其疗效进行评估。
通过文献回顾、病例资料分析以及实验室数据比对，本研究发现rhGH 治疗能够有效改善GHD儿童的脂代谢状况，提高其生活质量。
一、引言生长激素缺乏症（GHD）是一种常见的内分泌疾病，主要影响儿童的生长发育。
重组人生长激素（rhGH）作为治疗GHD的有效手段，除了促进身高增长外，还可能对脂代谢产生积极影响。
本文将对rhGH治疗对GHD儿童脂代谢的影响及其疗效进行深入探讨和评估。
二、研究背景及目的随着生活水平的提高和饮食习惯的改变，儿童期肥胖和脂代谢紊乱问题日益严重。
GHD儿童常伴有脂代谢异常，而rhGH治疗在促进身高增长的同时，可能对脂代谢产生积极或消极的影响。
因此，研究rhGH治疗对GHD儿童脂代谢的影响及疗效评估具有重要意义。
三、研究方法1. 文献回顾：通过查阅国内外相关文献，了解rhGH治疗对GHD儿童脂代谢的研究现状。
2. 病例资料分析：收集近五年内接受rhGH治疗的GHD儿童病例资料，包括治疗前后的脂代谢指标（如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等）。
3. 实验室数据比对：对治疗前后的实验室数据进行比对分析，评估rhGH治疗对GHD儿童脂代谢的影响。
四、研究结果1. 文献回顾结果：文献显示，rhGH治疗在改善GHD儿童身高增长的同时，对脂代谢具有一定的积极影响。
2. 病例资料分析结果：经过rhGH治疗的GHD儿童，其脂代谢指标（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等）在治疗过程中呈现积极变化，多数患儿的脂代谢状况得到改善。
3. 实验室数据比对结果：比对治疗前后的实验室数据，发现经过rhGH治疗的GHD儿童，其脂代谢指标明显改善，差异具有统计学意义。
五、讨论rhGH治疗对GHD儿童脂代谢的影响可能与其作用机制有关。
rhGH通过促进脂肪组织的分解和利用，降低血脂水平，从而改善脂代谢状况。
聚乙二醇修饰重组人生长激素的研究
聚乙二醇修饰重组人生长激素的研究作者：马妍春，杨秀云，李磊姣，李云辉，高莹来源：《吉林省教育学院学报·上旬刊》 2017年第12期摘要：化学修饰是蛋白质药物的一种有效修饰方法。
使用聚乙二醇（PEG）修饰人生长激素（rhGH），是提高rhGH 半衰期的重要手段之一。
本文重点综述PEG 修饰rhGH 的方法及其研究进展。
关键词：重组人生长激素；聚乙二醇；化学修饰doi:10.16083/ki.1671—1580.2017.12.052中图分类号：TQ464 文献标识码：A 文章编号：1671—1580（2017）12—0172—03一、聚乙二醇（PEG）聚乙二醇（PEG）是平均分子量在200kD～8000kD 或8000kD 以上的乙二醇高聚物的统称。
PEG不易挥发、水溶性好、无味。
常见的PEG分为线性和分枝的，末端带有羧基，而且具有伯醇性质，易于进行酯化或醚化反应。
末端基团活化后的PEG结构具有多样性，通过共价键合的方式修饰各种蛋白质类药物，可以有效地消除或降低蛋白质药物的免疫原性。
1991 年，FDA批准了首例PEG修饰的长效腺苷脱氢酶（商品：PEG-ADA）上市。
2000 年，Schering-Plough 公司制备的PEG 化的干扰素α-2b 获得批准上市（产品：PEG-Intron）。
2002 年，Roche 公司生产的PEG化干扰素α-2a（产品：PEGASYS）获得FDA批准上市。
同年，Amgen公司生产的重组人粒细胞集落刺激因子（产品：Neulasta）也被FDA批准上市。
上述这些成功上市的产品证明了PEG 修饰蛋白质药物的可行性和市场地位。
经过PEG 修饰后，很多蛋白质高分子的抗蛋白水解酶、抗抑制剂等失活因子的能力有所提高，体内半衰期比未修饰前明显提高。
许多蛋白质在体内的药物动力学性质发生了明显改变，血浆半衰期延长，肾清除率降低。
此外，某些物理和化学因素会破坏蛋白质分子的空间构象，导致其生物活性的丧失和一些性质的改变。
聚乙二醇4000治疗便秘的研究进展
聚乙二醇4000治疗便秘的研究进展赵德杰1，解广东2，乔全来1，张玉冬1，李法杰2，刘明1摘要：便秘是临床常见疾病，其发病年龄分布广泛，病程较长，严重影响患者的生活质量。
临床中使用的通便药物种类繁多，但大多数药物副作用较大，不宜长期使用，而渗透性泻药聚乙二醇4000通便效果确切，且安全可靠，适用于各个年龄阶段的患者，与中药配合使用，疗效更佳。
为进一步明确聚乙二醇4000的药物作用原理、疗效及副作用等，特综述如下。
关键词：聚乙二醇4000；便秘；中药；临床疗效中图分类号：R574.62 文献标识码：A 文章编号：1007-6948(2018)05-0659-04doi：10.3969/j.issn.1007-6948.2018.05.033便秘是一种常见的消化道疾病，好发于老年人、孕妇及儿童，世界范围内患病率约为20.0%，我国成年人患病率为6.0%[1]。
聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）4000是临床最常用的渗透性通便药物福松的主要成分，为NCCN指南推荐治疗便秘药物[2]，广泛应用于便秘及结肠镜检查前肠道准备，具有重要的临床价值。
1 作用原理聚乙二醇4000通便作用与氢键有关。
聚乙二醇4000每个分子中含有近100个氧原子，这些氧原子具有吸电子能力。
而水分子中的氢（H）原子是给电子的，因此氧和氢很容易形成氢键，从而锁住肠道中的H2O，延长水在肠道的停留时间。
一方面软化粪便，使之不易干结；另一方面，可以促进肠道蠕动，产生便意，从而排出软便。
聚乙二醇4000并不影响水、电解质吸收,安全可靠[3]。
2 临床应用2.1 单独用药钟渝等[4]选择老年髋部骨折患者214例，随机分为观察组115例和对照组99例，并给予观察组聚乙二醇4000口服。
结果观察组便秘发生率低于对照组。
认为口服聚乙二醇4000防治老年髋部骨折围手术期便秘效果明显。
术后制动、少动、疼痛都是便秘产生的原因，所以服药期间配合手法按摩，促进胃肠蠕动，能够减少便秘的发生。
重组人生长激素稳定性研究进展
重组人生长激素稳定性研究进展作者：燕方龙李洪森王金龙高辰婷倪俊来源：《上海医药》2010年第09期中图分类号：R944.9文献标识码：A文章编号：1006-1533-(2010)09-0414-03随着生物技术的发展，多肽类药物在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。
与传统小分子有机药物相比，多肽具有稳定性差、体内半衰期短和生物膜透过性差等特点。
在我国，重组人生长激素主要用于儿童内源性生长激素缺乏引起的矮小症、Turner综合症、成人GHD、烧伤及创伤的修复等治疗。
随着临床研究的深入，其在抗衰老、骨质疏松和心血管疾病的治疗方面亦显示有很好的疗效。
近年来，重组人生长激素相关研究已成为国内外学者研究的热点之一，研究范围从工程菌培养、生产、发酵、纯化、冻干，一直延伸到制剂的改良和稳定性提高等。
本文就重组人生长激素的稳定性研究进展作一综述。
1 人生长激素的结构特性和生理作用人生长激素(hGH)是由脑垂体前叶分泌的一种单一肽链的蛋白质激素，含191个氨基酸残基，分子量为22 KDa，有两个二硫键，无糖基化，是人出生后促生长的最重要激素，有很强的种属特异性。
hGH是一种具有广泛生理功能的生长调节剂，能影响几乎所有的组织类型和细胞，甚至包括免疫组织、脑组织及造血系统，其主要作用是刺激骨、软骨细胞的生长和分化，调节蛋白质、糖及脂肪的代谢。
hGH发挥功能作用主要经由两个途径：一是诱导肝细胞、肌细胞产生生长激素介质(somatomedin，SM)，再经由SM间接起作用；二是直接作用于靶细胞产生生理效应。
无论何种途径，hGH都需要首先同细胞表面特异性受体结合，再由受体介导，激发一系列生化反应并最终产生生物效应。
hGH的基本功能是刺激所有机体组织的发育，增加体细胞的大小与数量，hGH的这种促进细胞增殖作用的基础是促进合成代谢。
2 引起重组人生长激素不稳定的因素及其物理、化学不稳定性重组人生长激素(rhGH)是一种不稳定的蛋白药物，暴露在生理环境中或与有机溶剂接触易发生聚集，形成可溶性和不溶性的蛋白聚集体。
聚乙二醇重组人生长激素 注射液的研制与开发
安全性指标
所有观察到的或受试者自发报告的不良事件，包括主观 症状的异常改变、异常的临床症状和生命体征、实验室
及影像学等检查结果
研究人群基线临床资料
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk (n=228) Sex (M/F) Age (years) Weight (kg) Height (cm) Growth velocity (cm/year) 187/41 11.3±3.5 23.22±6.41 116.6±12.8 2.26±0.87 rhGH 0.25mg/kg.wk (n=115) 93/22 11.8 ±3.6 24.73±7.91 119.0±12.7 2.25±0.82 P
0.796 0.247 0.078 0.104 0.928
疗 效 评 价
GHD 患者治疗后身高年生长速率变化
24
**
Grwoth velocity (cm/yr) 20 16 12 8 4 0
**
** ** ** **
PEG-rhGH 0.2mg/kg.wk
Daily rhGH 0.25mg/kg.wk
为主，临床使用存在的缺陷： 需每天注射一次 rhGH 治疗疗程长 粉剂药品溶解过程复杂，有潜在二次污染危险 ——导致依从性差，临床疗效不佳
短效生长激素依从性差
对rhGH 治疗的患者进行长期随访发现1
23%接受rhGH注射治疗的儿童患者每月会漏打至少三针 在两年的治疗期里，13%的儿童患者会漏打一半以上的处方剂量
PEG-rhGH PK/PD 研究数据
分子量和分子结构式
在rhGH N-末端氨基上共价结合1分子的分子量约为 45kDa 的分支型PEG 分子 PEG-rhGH 分子式：(CH2CH2O)nC1000H1544N264O305 (其 中n=904-909 ) PEG-rhGH 分子量为64.9kDa
重组人生长激素的临床应用进展
重组人生长激素的临床应用进展
包建华
【期刊名称】《药学服务与研究》
【年(卷),期】2008(8)4
【摘要】生长激素是由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种蛋白质激素,有促进物质代谢和生长发育的作用。
目前重组人生长激素被广泛运用于临床,不仅能促进先天
性卵巢发育不全综合征和慢性肾脏病患儿生长,同时还能协助治疗充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、重症急性胰腺炎、严重烧伤,纠正低蛋白血症以及促进创面愈合。
【总页数】4页(P272-275)
【关键词】人生长激素;临床应用;综述
【作者】包建华
【作者单位】上海市药剂学校基础教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R347.511
【相关文献】
1.重组人生长激素的临床应用和研究进展 [J], 李论
2.重组人生长激素临床应用进展 [J], 王淑琴
3.重组人生长激素治疗Prader-Willi综合征患者的临床研究进展 [J], 张晓盼;张改秀
4.重组人生长激素在糖皮质激素相关矮小中的应用研究进展 [J], 丁钰川; 周志轩;
李建国
5.重组人生长激素在矮小儿童生长方面的应用进展 [J], 刘甜;刘世平;谢坤霞
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生长激素行业发展历程、市场规模预测及竞争格局分析：预计中国生长激素市场规模有望达到77
生长激素行业发展历程、市场规模预测及竞争格局分析：预计中国生长激素市场规模有望达到77.21亿元生长激素是由脑垂体中的生长激素细胞合成、储存和分泌的，它是一种由191个氨基酸组成的单链多肽类的激素，相对分子质量在22KDa左右，是人出生后促进生长的最重要的激素。
它通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子(IGF-1)发挥其生理功能，主要受到其上级主管部门-下丘脑分泌的生长激素释放激素(GHRH)和生长抑素(SS)的调控，前者促进脑垂体制造(合成)和输出(分泌)生长激素；后者则起阻碍作用。
其基本功能是通过促进合成代谢（蛋白质、脂肪等）来增加体细胞的大小与数目，调节各种细胞的代谢过程，从而刺激机体组织的发育，例如在肌细胞中能刺激葡萄糖的转化和氧化，在骨细胞中能影响矿物质的代谢，在一些其他类型的组织细胞中表现为刺激蛋白质的合成和氨基酸的转运。
生长激素具有广泛的生理功能，能影响几乎所有组织类型，其作用的靶组织包括骨、软骨、脂肪组织、免疫系统和生殖系统，甚至包括脑组织和造血系统。
生长激素刺激机体组织发育数据来源：公开资料整理一、生长激素行业发展历程生长激素的产品研发经历了五代更替，带来了安全性、药效性、依从性的提升。
生长激素的存在被发现于1920年左右，当时科学家发现年幼的动物一旦切除脑垂体，生长发育就停止了；后来通过动物实验发现是脑垂体的一种蛋白质激素控制动物的长高和长大；1930年从牛和猪脑垂体提取出生长激素，但效果不能肯定后被证明对人无生物活性，并且发热、过敏等副作用明显。
现在主流使用的是重组生长激素rhGH，重组DNA技术简单来说是将合成人生长激素的DNA片段，利用分子克隆技术扩增再连接到载体上，在表达系统中表达生长激素的目的蛋白，该方法可将接触感染性因子的危险降到最低，并且纯度高。
（1）第一代生长激素是于1958年由Roben从刚去世的人的脑垂体中提取出少量的人源天然生长激素用于儿童侏儒症的治疗，效果显著，但该方法来源短缺，难以满足众多患者需求，而且存在着传递传染性疾病的危险，并且发现能引起慢性脑部海绵样变性，可引起死亡，世界各国相继停用。
聚乙二醇化重组人生长激素质控难点探讨_李晶
目前，PEG 修饰蛋白的质量标准中平均修饰率 的检测方法主要有三硝基苯磺酸（ TNBS） 法、荧光胺 法、质谱法、液相-示差 / 蒸发光检测器法等。其中， 前两种为间接测定法，要求对修饰前后的蛋白质准 确定量从而推断修饰蛋白上 PEG 的准确含量，属普 通的化学与荧光发光法，操作相对简单； 后两种属于 直接测定法，虽然结果较为准确，但所用仪器较为特 殊或昂贵。因此，建立质量标准时，可考虑先采用直 接法获得较为可靠的平均修饰率数值，根据这一数 值优化并建立较为简单的 TNBS 法或荧光胺法而纳 入标准。同时，如能成功建立直接法中的“液相-示 差 / 蒸发光检测器法”，不仅可以准确控制单位点或 多位点修饰的 PEG-rhGH 的平均修饰率，还可以同 时进行游离 PEG 测定以及 PEG 的定性鉴别。 1． 1 TNBS 法 1966 年 Habeeb 等采用 TNBS 与蛋 白表面赖氨酸的 ε-氨基和 α 氨基发生反应，生成在 375 nm 处有特征吸收的三硝基苯酚（ TNP） 。对于 采用游离氨基作为蛋白连接位点的 PEG 修饰蛋白， PEG 修饰将直接减少蛋白表面的自由氨基，因此可 以通过将吸光度值与蛋白浓度作图，求得 PEG-rhGH 与 rhGH 的斜率，将两者的斜率之差除以 rhGH 的斜率即可间接计算 PEG 的修饰程度。但是该方 法的影响因素较多，要求修饰前后的供试品中不得 含有游离氨基，不得含有还原型物质，不得含有 SDS 等表面活性剂，并且极易受到环境温度、pH 以及游 离 PEG 的影响。同时，该方法中络合物随着反应时 间的延长，吸光度值不断下降，需要考察适宜的反应 中止方法以保证测定准确性。而 rhGH 国家对照品
聚乙二醇干扰素_研究的新进展_聚乙二醇化技术
新进展 聚乙二醇干扰素 研究的新进展:聚乙二醇化技术刘昌孝(天津药物研究院药代动力学与药效动力学重点实验室,天津 300193)Research Advance of Pegylated Interferon :Pegylation Technology蛋白质药物是当前药物研究开发的热点,在临床治疗中的地位日益重要,如干扰素、白细胞介素以及重组的促红细胞生成素等,均是临床常用的重要药物。
蛋白质药物最大的问题存在自身稳定性差、半衰期短及可能存在的免疫原性等限制。
最近上市的一些新型蛋白质药物采用了聚乙二醇化技术,有望解决蛋白质药物的此类缺陷[1]。
聚乙二醇(polyethlene glycol,PEG)是一种安全无毒、无活性的聚合物,常用于蛋白药物修饰。
Davis,Abuchow ski及其同事在20世纪70年代最先研究和开发出聚乙二醇化技术。
研究显示聚乙二醇化能够改变药物动力学,进而可以改变治疗分子的药效学[2~4]。
美国FDA目前批准了几种聚乙二醇化蛋白质药物,其中包括聚乙二醇化干扰素- 。
大量临床研究表明它无论是单用还是与病毒唑合用治疗慢性丙型肝炎的疗效明显高于未经结构修饰的干扰素 。
目前有两种聚乙二醇化干扰素- 可供临床应用,其中之一为聚乙二醇化干扰素- -2a(商品名派罗欣!(PEGASYS)。
以下就以分子量为40kD的聚乙二醇修饰的干扰素 [简称PEG-IFN -2a(40kD)]为例介绍该技术对蛋白质药物带来的革命性影响。
1 聚乙二醇化对药代动力学的影响干扰素- 对治疗丙型肝炎(HCV)的疗效受蛋白质性质,包括其稳定性、体内消除半衰期和免疫原性的影响。
一般治疗采用未经结构修饰的干扰素- ,每周需要注射3次,即使这样,每次给药后浓度波动较大,发热、寒战、头痛等不良反应发生率较高,对病毒的抑制作用不稳定,导致病毒水平反跳。
聚乙二醇化干扰素- -2a有利于克服这些问题,由于通过稳定的酰胺键与干扰素分子连接的支链大分子聚乙二醇,能保持药物浓度稳定,使H CV持续受到完全抑制,治疗有效时间延长,只需每周给药1次。
生物制药中的新型药剂和制剂研究
生物制药中的新型药剂和制剂研究随着生物技术的不断发展，生物制药在人类健康事业中的作用越来越大。
生物制药是利用生物技术手段，从动植物、微生物及其代谢产物等自然来源中获得药用物质，通过基因工程、生物化学、微生物学等技术手段进行研究开发、生产加工，最终制成药物。
而新型药剂和制剂技术则是生物制药领域发展的重要方向之一，本文将从药物的类型、药剂和制剂技术、研究进展等角度出发，探讨生物制药中的新型药剂和制剂研究现状及发展前景。
一、药物类型目前生物制药中主要涉及的药物类型包括蛋白质药物、抗体类药物、核酸药物等。
其中蛋白质药物是生物制药中应用最广泛的一类药物，主要包括生长激素、肿瘤坏死因子、重组人胰岛素、重组人卵巢促性腺激素等。
抗体类药物则是近年来快速发展的一类药物，其应用范围广泛，可用于治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病等。
核酸药物指的则是以DNA、RNA为靶点的药物，主要涉及到基因治疗、RNA干扰、基因编辑等领域。
因此，对不同类型的药物需要采用不同的药剂和制剂技术进行研究和生产。
二、药剂和制剂技术药剂和制剂技术是生物制药中研究的核心问题之一。
制剂技术通过物理化学手段和制备工艺对药物进行改性，使其性质和特性得到改善和优化，从而增强药物的治疗效果和降低不良反应。
常见的药剂和制剂技术包括1)微球化技术，即通过对药物进行微球化处理，使药物在体内释放更缓慢，从而增强其疗效；2)PEG化技术，即将聚乙二醇（PEG）与药物分子化合物结合，在体内延长药物的作用时间，增强药物的稳定性和水溶性；3)脂质体技术，即将药物包装在脂质体内，通过脂质体的膜结构延长药物的半衰期和生物利用度。
此外，还有一些新型药剂和制剂技术，如纳米技术、质子化技术、共轭技术等，这些新型技术为制剂的改性提供了更多的选择和机会。
三、研究进展目前，生物制药中的新型药剂和制剂技术研究日益深入，不断涌现出一些研究成果。
例如，不久前科学家们在蛋白质药物领域迎来了一项重大突破，他们发现了一种新型蛋白质药剂——多蛋白体药物，可以通过在多蛋白体中结合多种蛋白质分子，从而增强其药物效果和稳定性。
PEG-EPO在大鼠体内的药代动力学研究
PEG-EPO在大鼠体内的药代动力学研究郑崛村;沈富兵;邓念华;孟延发【摘要】目的:探讨聚乙二醇化促红细胞生成素(PEG-EPO)在大鼠体内的药代动力学.方法:采用放射性核素125I对PEG-EPO进行标记,测定高、中、低(27,9,3μg·kg-1)3个剂量组大鼠静脉注射125I-PEG-EPO后不同时间血浆中药物的放射性浓度,用DAS软件拟合放射性浓度-时间曲线,并计算药代动力学参数.结果:低、中、高3个剂量组给药后0.017 h(1 min)血药浓度分别为(24.800±3.535),(80.971±16.368),(269.620±26.360)ng·mL-1,与剂量呈正相关,r=0.999 8;血中药物消除半衰期T1/2β分别为(27.22±3.67),(28.40±1.61),(33.12±1.83)h,随剂量的增加无显著变化;AUC0-120 h分别为(69.22±7.13),(218.77±34.57).(470.42±65.88)ng·h·mL-1,与剂量呈正相关,r=0.9909.结论:PEG-EPO在大鼠体内的代谢过程呈线性动力学特征,符合二室开放模型.【期刊名称】《中国药物应用与监测》【年(卷),期】2010(007)001【总页数】4页(P16-19)【关键词】聚乙二醇化促红细胞生成素;放射性核素125I;大鼠;药代动力学【作者】郑崛村;沈富兵;邓念华;孟延发【作者单位】成都医学院医学检验系,四川,成都,610083;成都医学院医学检验系,四川,成都,610083;成都医学院医学检验系,四川,成都,610083;四川大学生命科学院,四川,成都,610064【正文语种】中文【中图分类】R969.1重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin, rhEPO）常用于治疗慢性肾功能不全性贫血以及肿瘤化疗、艾滋病毒感染、骨髓异常增生综合征等引起的贫血。
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2012年5月第19卷第14期·综述·生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）又称生长激素释放因子（growth hormone-releasing factor，GRF），它是由下丘脑分泌的一种肽类激素，具有促进垂体促生长素细胞合成和释放生长激素（growth hormone，GH）的作用。
临床上可以用来治疗矮小症、HIV相关的脂肪营养不良、创伤等疾病。
然而GHRH应用到临床上的最大不足就是体内半衰期比较短（一般10～20min）[1]。
为了延长GHRH在体内的半衰期，减少频繁用药给患者带来的不适，须对GHRH进行修饰，以期达到半衰期显著延长，免疫原性有所降低同时副作用相对较小。
为此，本文主要综述了GHRH 以及GHRH长效修饰的研究进展，尤其是PEG修饰GHRH 的最新进展。
1生长激素释放激素的研究概况GHRH是由下丘脑分泌的一种肽类激素，具有促进垂体促生长素细胞合成和释放GH、IGF-1的作用，目前已被广泛应用到临床。
1.1GHRH的发现早在20世纪60年代，人们就已经注意到人体内GHRH 的存在，由于技术限制，一直没有得到证实。
直到1982年Rivier J等[2]及Guillemin R等[3]分别从引起肢端肥大症的胰腺肿瘤组织中分离提纯出3种GHRH，同时鉴定了相应氨基酸数目分别为44、40及37，分别命名为GHRH1-44NH2、GHRH1-40OH、GHRH1-37NH2。
其中GHRH1-44NH2的分子结构见图1。
51015Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-202530 Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-3540Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2图1GHRH1-44NH2的分子结构1.2GHRH结构与活性的关系目前已经证实体内GHRH主要有3种形式，即GHRH1-44NH2、GHRH1-40OH、GHRH1-37NH2，其中以GHRH1-40OH大量存在，它聚乙二醇化生长激素释放激素的研究进展王永1刘沐荣2万海同11.浙江中医药大学生物工程学院，浙江杭州310053；2.杭州北斗生物技术有限公司，浙江杭州310011[摘要]生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）又称生长激素释放因子（growth hormone-releas-ing factor，GRF），是由下丘脑分泌的一种肽类激素，具有促进垂体促生长素细胞合成和释放生长激素（growth hor-mone，GH）的作用，临床上可以用来治疗矮小症、HIV相关的脂肪营养不良、代谢综合征、艾滋病、创伤等疾病。
然而GHRH应用到临床上的最大不足就是体内半衰期比较短（一般10～20min）。
为了延长GHRH在体内的半衰期，减少频繁用药给患者带来的不适，须对GHRH进行修饰，以期达到半衰期显著延长，免疫原性有所降低。
为此，本文主要综述了GHRH以及GHRH长效修饰的研究进展，尤其是PEG修饰GHRH的最新进展。
[关键词]生长激素释放激素；生长激素；聚乙二醇化；修饰[中图分类号]Q81[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2012）05（b）-0013-04The research of development on Pegylation of growth hormone-releasing hormoneWANG Yong1LIU Murong2WAN Haitong11.Biological Engineering Institute of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou310053,China;2.BIODOOR Biotechnology Co.Ltd of Hangzhou City in Zhejiang Province,Hangzhou310011,China[Abstract]Growth hormone releasing hormone(GHRH)also known as growth hormone releasing factor(GRF),a peptide hormone,is secreted by the hypothalamus and has the function of promoting the synthesis and release of growth hormone. Although it can be used to treat short stature,HIV-associated lipodystrophy,syndrome X,AIDS,trauma and other diseases in clinic,however,the biggest shortcoming of GHRH is the short half life in vivo(usually10-20minutes).In order to ex-tend the half life of GHRH in vivo,reduce the dosing frequency which bring some discomfort to the patients,some mea-sures should be taken to modify the GHRH.This paper mainly reviews the research development of GHRH,polyethylene glycol as well as the modification of GHRH,especially the pegylation of GHRH.[Key words]Growth hormone releasing hormone;Growth hormone;Pegylation;Modification·综述·2012年5月第19卷第14期们除了肽链长度不同外，生物活性及N端开始的氨基酸排列顺序完全相同。
GHRH的生物活性主要取决于氨基端。
体内体外研究均证明，GHRH1-29的氨基端片段具有GHRH的全部活性。
GHRH氨基端在不同种属间差异较小，羧基端相对而言差异较大[4]，GHRH的羧基端氨基酸缺失会导致GHRH的活性逐渐下降，其中GHRH1-44NH2的活性是GHRH1-40OH的2.06倍，GHRH1-29仅保留了天然GHRH1-44NH2活性的51%。
其中最小活性核心片段GHRH1-29分子结构见图2。
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys12-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys21-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2图2GHRH1-29的分子结构1.3GHRH的代谢GHRH对酶降解十分敏感，特别是对胰蛋白酶、二肽酶Ⅳ（DPPⅣ）的降解最为敏感,该酶作用的主要底物是N末端第二位上存在脯氨酸（Pro）或丙氨酸（Ala）的多肽。
GHRH1-44NH2在血浆中被二肽酶Ⅳ快速降解为GHRH3-44NH2后，进一步在Arg（11）-Lys（12）或Lys（12）-Val（13）位被胰蛋白酶样内肽酶降解，所有的降解片段均无生物学活性，亦无促进GH、IGF-1的释放作用。
这就是GHRH体内半衰期比较短的原因所在[4]。
1.4GHRH的临床应用据有关文献以及专利报道，GHRH临床上主要用于治疗以下疾病：脂肪营养不良、脂肪增生、GH缺乏[5]、腹部肥胖、血脂异常、癌症[6-7]、高甘油三酯血症、X综合征、生物质量改善、虚弱、白天警醒症（daytime vigilance），包括思考、推理、解决问题和记忆在内的轻度认知障碍（或认知功能），免疫缺陷，与慢性病或长期疾病相关的肌肉消瘦[8]、脂肪营养不良,创伤[9-10]，心血管功能紊乱[11-12]等症。
2聚乙二醇化生长激素释放激素的研究进展聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰技术又称PEG 化（pegylation），是将活化的聚乙二醇通过化学方法耦联到蛋白质、多肽、小分子有机药物和脂质体上。
PEG化的蛋白质药物往往具有以下特点：（1）免疫原性与抗原性降低；（2）循环半衰期延长；（3）溶解性增加；（4）耐蛋白酶水解；（5）生物利用度提高；（6）毒性降低；（7）热稳定性及机械稳定性增加等。
2.1PEG化的原理PEG为一种亲水、不带电荷的线性大分子，当它与蛋白质的非必需基团共价结合时，可作为一种屏障挡住蛋白质分子表面的抗原决定簇，避免抗体的产生，或阻止抗原与抗体的结合从而抑制免疫反应的发生。
蛋白质经PEG修饰后，相对分子量增加，肾小球的滤过减少；PEG的屏障作用保护了蛋白质不易被蛋白酶水解，同时减少了抗体的产生，这些均有助于蛋白质类药物体内循环半衰期的延长，从而达到提高药效、减少用药次数的目的。
2.2PEG化的应用PEG毒性小，无抗原性，具有良好的两亲性，生物活性已经得到FDA的认证。
经过近30年的发展，目前经过美国FDA批准上市的PEG化药物主要有：腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、IFNα-2b、GM-CSF、IFNα-2a、生长激素受体拮抗剂pegvi-somant等。
国内关于这方面的研究也越来越多，其中有赵兴秀等关于重组酵母尿酸酶的PEG化研究[13]、CAI Lei等[14]关于尿酸酶的PEG修饰等。
2.3GHRH长效修饰的方法目前关于GHRH的长效修饰主要有三种方法[15]，即人血清清蛋白（human serum albumin，HSA）融合、［己烯酰-反式-3-Tyr1]hGRF（1-44）NH2、PEG修饰等。
2.3.1HSA-GHRH人血清清蛋白融合技术（HSA fusion tech-nology）是构建长效蛋白药物的一种通用技术。
它是将HSA 的C-端和GHRH的N-末端通过一个11个氨基酸的连接肽融合在一起，构建了融合蛋白HSA-GHRH，从而消除了二肽酶的识别位点，另外融合蛋白与GHRH相比分子量得到了显著增加，降低了肾小球的滤过作用，延长了GHRH在体内的半衰期。