内分泌异常与复发性早期自然流产的关系

综 述
内分泌异常与复发性早期自然流产的关系
南京中医药大学(210029) 周维一
江苏省中医院 陆启滨
复发性流产(RSA)是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产,且大部分流产都发生在早期妊娠未检测到胎心前,发生率约占生育年龄妇女0.4%~0.8%[1]。

早期自然流产常见的原因有遗传、免疫、内分泌因素等,其中由内分泌因素引起的早期自然流产约占23%~67%,包括由性腺轴系统分泌的激素异常以及甲状腺、胰腺分泌的激素异常等。

在正常妊娠过程中,受精卵的种植及妊娠的维持依赖于发育完好的子宫内膜、正常的雌激素和孕激素水平及子宫内膜激素受体的含量、特异性和亲和力,以及与之相关的各种内分泌激素的正常调节,有人用 种植窗口 的假设来形之容胚胎种植所需要的各种苛刻的内分泌条件[2]。

内分泌功能失调会引起复发性早期自然流产,而有过早期自然流产史的患者因不同程度的精神紧张和心理负担又会加重内分泌失调,引起再次流产,如此形成恶性循环。

现就复发性早期自然流产(ERSA)与内分泌激素水平之间关系的研究进展作一综述。

1 雌二醇(E2)
雌激素对胚胎的影响主要表现在黄体功能不全上,由于雌激素水平低,抑制蜕膜组织中孕激素受体的产生,即使孕激素水平正常也不能发挥其应有的生理效应,导致蜕膜发育差、胚胎营养不良而胚停或流产。

早期异常妊娠中,不但要关注绒毛膜促性腺激素和孕酮水平,也应关注雌二醇水平的改变。

近年来有研究发现RSA患者基础雌激素异常,李建业等[3]检测发现复发性流产中黄体功能不全(L PD)患者卵泡期和黄体期的雌二醇水平偏低。

隋丽萍等[4]发现73例内分泌水平异常的复发性早期流产患者中有29例卵泡期雌二醇值有轻度的降低。

2 孕酮(P)
高浓度孕酮可抑制子宫平滑肌的收缩,降低子宫的敏感性,保证胚胎发育,维持妊娠,对早期妊娠的支持十分重要。

如果卵泡期和黄体期以及妊娠早期的内分泌异常,均可导致L PD,体内孕激素水平低下,干扰早期胚胎发育,发生ERSA。

近来有人提出早期流产与雌激素、孕激素及其相应受体有直接关系,妊娠的维持有赖于雌孕激素及其受体的共同作用[5]。

3 卵泡刺激素(FSH)
FSH是卵泡成熟不可缺少的激素,其释放与黄体功能也有密切关系。

卵泡中期的FSH分泌不足,导致卵泡成熟不充分,即使足量的L H也不能使黄体功能正常,造成黄体缺陷,故F SH偏低也是流产的原因。

FSH的不足可能与
[6]发现[7],表现为FSH升高的卵巢贮备下降(D OR)可在复发性流产中起主要作用,月经周期第3天,F SH 10U/L时,说明DO R,由于DOR,卵巢分泌的激素水平则下降,故再次发生流产的可能性即增加。

故对反复流产患者应于卵泡早期常规检测FSH。

4 黄体生成激素(L H)
L H的主要作用是在卵泡期能刺激卵泡膜细胞合成雄激素,为雌二醇的合成提供底物,在排卵前能促使卵母细胞进一步成熟及排卵,在黄体期能维持黄体功能,促进孕激素、雌激素的合成与分泌。

据报道L H水平在早孕期是受抑制的,故不大可能影响受孕后的过程。

研究证实在卵泡期仅需低浓度的LH。

L H值在正常妊娠妇女早孕时开始下降,一般不影响子宫内膜生长,故不可能影响受孕后的妊娠过程[8],如果卵泡中期LH值过度升高(>10U/L)[9]时,可导致早期流产。

其流产的机制还不十分明确,可能是 升高的LH改变了卵泡的性甾体激素环境,主要是雄激素。

升高的LH引起卵泡过早成熟,提前完成第一次有丝分裂,从而影响了卵母细胞和胚胎质量导致早期流产[8]。

5 雄激素(T)
雄激素是雌激素合成的前提,雄激素过高时,腺外转化为雌酮(E1)增加,雌酮持续高水平导致L H过多分泌,改变了LH/F SH在周期中的正常比值,影响排卵,即使排卵也往往因黄体功能不全,造成子宫内膜组织分化推迟,不利于胚胎种植和发育,而导致早期流产。

O ko n等[10]发现,复发性流产的患者不管是否合并有多囊卵巢综合征(P CO S),其卵泡中期的血清睾酮(T),雄烯二酮(A)均升高。

高水平的雄激素可能通过直接作用于卵子,或影响内膜的发育而导致流产。

高雄激素血症常常伴有其他内分泌异常,如高胰岛素血症,后者还可以通过降低肝内性激素结合球蛋白(SHBG)的合成,增加循环中游离睾酮的浓度,从而对妊娠产生不利的影响。

6 催乳素(P RL)
P RL是调节卵巢功能、维持妊娠黄体功能的重要激素。

过高或过低的PRL水平均会导致黄体功能不足,从而引起早期妊娠流产。

H PR L可降低卵巢对FSH的反应,导致黄体功能不足,还可直接抑制卵巢合成雌二醇和孕酮,从而干扰受精和胚胎发育,导致不孕及流产。

PR L也是影响胚胎着床的重要内分泌激素,但其对胚胎着床的调节有一定的范围,过高或过低均不利于胚胎着床。

PR L又是孕酮产生及黄体功能维持的先决条件。

隐性H P RL是引起黄
关。

隋丽萍等[4]发现73例内分泌异常的复发性早期流产患者中有48例患者泌乳素水平较高。

7 胰岛素(IN S)
胰岛素不仅参与糖代谢,而且对维持正常的卵巢功能有重要影响。

型糖尿病患者常伴有卵巢功能低下。

胰岛素拮抗的高胰岛素血症患者,过多的胰岛素将促进卵巢产生过多雄激素,对卵子和早期胚胎有直接的损害作用,引起ER SA。

其影响机制可能为[10]:高浓度的胰岛素通过胰岛素受体直接作用于卵巢的泡膜细胞,使卵泡膜细胞内的细胞色素P45017ct酶活性增加,加速细胞内孕酮转化为17cx 羟孕酮,并促进17cx 羟孕酮转化为雄烯二酮及睾酮,引起功能性雄激素分泌过多,高胰岛素还可促进肾上腺源性的雄激素分泌增加和抑制肝脏合成性激素结合蛋白(SH BG),使雄激素的生物利用度增高,故高胰岛素血症可通过增加的雄激素影响患者的受孕及胚胎着床。

G lueek 等[11]认为,其流产机制为血组织抑制物纤溶酶原激活抑制物(P AI 1)升高,纤溶活性下降诱发胎盘血栓形成导致胎儿血供不足,造成滋养细胞生长阻碍而流产。

8 甲状腺激素及抗体
甲状腺分泌的甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)不仅参与机体各种物质的新陈代谢,还对性腺的发育成熟、维持正常月经和生殖功能具有重要影响。

卵巢的颗粒细胞与间质细胞均存在甲状腺激素受体。

因此甲状腺功能异常可影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能,进而在包括性发育异常、月经紊乱、排卵障碍、胚胎植入障碍、流产等多个环节中影响妇女的生殖功能。

妊娠合并甲状腺功能减退症发生率约为0.6 ~25.0 ,可对胎儿造成影响,易引起流产等[12]。

目前关于甲状腺抗体与RSA的关系尚不明确,王霞与张志利[13]研究认为,甲状腺微粒体抗体(T M Ab)、甲状腺球蛋白抗体(T G A b)及T SH水平与R SA无关,但RSA患者中T M A b、T G A b与流产次数及早期流产有关;而玄英华等[14]研究显示,抗甲状腺抗体(AT A)的2种亚型a T PO和a T G均与RSA相关,A T A与早期RSA关系密切,但与流产次数无相关,A T A可作为RSA病因的检测指标。

综上所述,复发性早期自然流产,原因极其复杂,不仅与性腺轴系统分泌的各种激素异常有关外,还与其他内分泌腺体,如甲状腺、胰腺分泌的激素异常等密切相关。

由此可见,人体内分泌网络具有整体性,妊娠过程的各个环节,均需人体整个内分泌系统的正常调节,其中任何一个环节的分泌调节异常,均可影响妊娠结局,故在妊娠期间,尤其在妊娠早期定期检测各项内分泌指标不仅可以查找ER SA 的病因,而且可以帮助对妊娠结局的预测,临床治疗也可有的放矢。

但目前有些病理机制的研究尚不够深入和明确,临床治疗也有一定的局限性,这些均有待于我们今后从宏观和微观相结合的途径进一步研究探讨。

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(收稿日期:2010 09 28)作者简介:周维一,女,1986年1月生,在读硕士,南京中医药大学,210029
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