口蹄疫疫苗生产流程
猪口蹄疫疫苗合成肽抗原的生产工艺概述
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匿 圈
猪 口蹄疫疫苗合成肽抗 原的生 产工艺概 述
莫 岩
（ 上海交通大学 ，上海 ２ ０ ０ ２ ４ ０ ）
Ｐ １ 片段 形 成一 个 环状 结 构 ，而次 环 状 结构 可 以增 强 摘 要 ：概述 了合成 肽 疫苗 的概念 和 研 究基 础 ，合 成 肽 抗原 的生 要 是 让线 性 Ｖ 产 工 艺 的技术 要 点 ，以及 合成 肽疫 苗相 比传 统 灭活 苗 的优势 。 其 免疫 反应 因此 为 了 得 到 其 相 应 的 生 物 活 性 ，我 们 需 要 进 行 环 化 的过 关键 词 ：口蹄疫 ；合 成肽 ；疫 苗 ；工 艺 程 ，采用 的是 Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ 缓 陧氧化 环 化法 ，每天 通过 Ｅ ｌ ｌ ｍ ａ ｎ ’ｓ 测 试监 口蹄 疫 是 由 口蹄 疫 病 毒 （ ｆ ｏ ｏ ｔ ａ ｎ ｄ ｍｏ ｕ ｔ ｈ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｖ ｉ ｒ ｕ ｓ ）引起 测 环 化反 应进 程 ，监 测指 标 为游离 硫 醇基 Ｓ Ｈ％ （ 一Ｓ Ｈ 基 团 的含量 的偶 蹄 动 物 的一 种 急性 、热 性 、高度 接 触性 传 染 病 ， 以宿 主范 围 及 其 吸光度 ），４ １ ２ ｎ ｍ 吸 光值 ＜ ０ ． ｏ ４ 即可认定 环 化完 成 。 广 、传 染 性强 、传 播迅 速 著称 ，因严 重 危 害发 病 动物 的生产 性 能 环化反应一般２ ｄ ｌ ￣ Ｐ 可达到所要求的数值 ，但为了环化完全 ， ｄ 时间。 和 畜产 品质量 在 造 成 巨大 经 济损 失 的 同时 极 大地 冲击 爆 发 国家 的 提高 产 品质量 ，我 们一 般环 化 ８
免 疫 性 抗 原 ，此 环状 结 构 具 有 同 辅助 性 Ｔ 细 胞 表 面位 点 相 结合 的 用 三批 猪 口蹄 疫 疫 苗进 行 了效 力 验证 试 验 ，攻 毒结 果 高 于 １ ０ ０ 。 能力 。所 以 ， 口蹄疫 合 成肽 疫 苗 必须 解 决合 成 这 段 区域 的空 间架 ＰＤ５ 构 问题 。我们 则通 过合 成 肽 的环化 技术 解 决 了这个 问题 。 ４ 口蹄疫０ 型 合成肽 疫 苗与传 统灭 活 苗的 比较 ２ 疫苗 合成 肽抗 原 的生 产工 艺流 程 合 成 肽疫苗 相对 传统 灭 活苗有 以下优 势 ： （ １ ）能够 决速 实 时应 对 病毒 的变 异 ，如果 出 现病 毒变异 而 现 原料， 试剂 多肽合成 切断 环化 有 疫苗 不 能 提供 保 护 的情 况 ，能 够快 速 生产 出抵 抗 变 异毒 株 侵袭 的合成 肽疫 苗 ； （ ２ ）免疫 持续 期长 达６ 个 月 ，为 机体 提供 长期 的免疫 保 护 ； 品质检验 ＝＝ ＝ 。 乳化 Ｆ＝＝ ： １ 罐 装 Ｆ ＝ ＝＝ ＝ １ 疫苗检验 （ ３ ）采用 固相 多肽 合成 技术 合成 包含 口蹄疫 病毒所 有 主要抗 图１ 生 产 工 艺 流 程 图 原 位 点 的特 异性 多 肽 ，再结 合 具 有 专 利技 术 的 可激 活 辅 助 性Ｔ 细 ２ ． １ 合 成 方法 的选 用 胞 的外 源 性 Ｔ ｈ 细胞 表 位 ，并 以二 硫 键形 成具 有 特殊 空 间构 象 的环 我 们选 用 了Ｆ ｍ ｏ ｃ 法合 成 口蹄疫 疫 苗 抗 原 ，与Ｂ ｏ ｃ 法 的根 本 区 状 结 构 ，保 证 了接 种后 具 有 良好 的 免疫 原性 ，产 生高 水平 的保 护 别在 于 采用 了碱去 除 ｄ一 氨基 的保护 基 。侧链 的保护 采用 Ｔ Ｆ Ａ 可 脱 性 抗体 ； ． 除 的叔 丁氧 基 等 ，合 成 后树 脂 采 用Ｔ Ｆ Ａ 切断 ，避 免 了强 酸处 理 ， （ ４ ）先进 的 生产工 艺决 定 了合成 肽疫 苗 具有 可靠 的安 全性 ， 接种后 基 本上 不会 出现 不 良反应 ； 整个 ６ １ 个 氨 基 酸的合 成 产率 可 以高达 ８ ０ ％。
口蹄疫疫苗的生产流程
口蹄疫疫苗的生产流程英文回答：Production Process of Foot-and-Mouth Disease Vaccine.Foot-and-mouth disease (FMD) is a highly contagious viral disease that affects cloven-hoofed animals, causing significant economic losses in the livestock industry. Vaccination is a crucial measure to control and prevent FMD outbreaks. Here's a step-by-step overview of the production process of FMD vaccines:1. Virus Isolation and Attenuation: The FMD virus is isolated from infected animals and attenuated or weakenedin the laboratory using techniques such as serial passaging or genetic engineering. Attenuated viruses can induce an immune response without causing severe disease.2. Cell Culture and Virus Propagation: The attenuated virus is grown in cell cultures, typically using babyhamster kidney (BHK-21) cells or porcine stable kidney (PS) cells. The virus is allowed to multiply and reach high titers in these cells.3. Harvesting and Inactivation: The virus-containing cell culture fluid is harvested and subjected to inactivation. Various methods are used for inactivation, including heat treatment, chemical inactivation (e.g., binary ethyleneimine, binary ethylenimine and propyleneimine), or irradiation. Inactivation ensures that the vaccine virus is no longer infectious but retains its immunogenicity.4. Adjuvant Addition: Adjuvants are substances that enhance the immune response to the vaccine. They are added to the inactivated virus solution to stimulate the immune system and improve antibody production. Examples of commonly used adjuvants include aluminum hydroxide and saponin.5. Formulation and Packaging: The vaccine components are mixed together, formulated into a stable suspension oremulsion, and packaged into vials or bottles. The vaccine is formulated to maintain its stability and potency during storage and transportation.6. Quality Control and Release: Before distribution, the vaccine undergoes rigorous quality control testing to ensure its safety, potency, and purity. Tests include sterility, potency assays, and safety evaluations in animals. The vaccine is released only after meeting established quality standards.中文回答：口蹄疫疫苗的生产流程。
猪口蹄疫O型合成肽疫苗课件
疫苗的免疫机制
抗原识别
疫苗中的合成肽被免疫系统识别 为外来抗原。
免疫应答
免疫系统针对这些抗原产生特异性 抗体和记忆细胞，当再次接触相同 抗原时，迅速并有效地产生免疫应 答。
免疫记忆
记忆细胞能够在体内长期存活，当 再次接触相同病原体时，能更快地 启动免疫反应，提高免疫力。
02
CATALOGUE
疫苗的制造与生产
对生产过程中产生的废弃物进 行无害化处理，防止对环境和
人类造成危害。
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CATALOGUE
疫苗的接种与使用
疫苗的接种对象
健康猪
为了预防口蹄疫，健康猪 是疫苗接种的主要对象。
易感猪
对于容易感染口蹄疫的猪 ，如幼猪和老年猪，应优 先接种疫苗。
受威胁猪
处于口蹄疫高发区的猪或 与患病猪接触过的猪也应 接种疫苗。
猪群健康。
提高生产效益
接种疫苗能够预防疾病，减少治 疗成本，提高养殖生产效益。
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CATALOGUE
疫苗的安全性与有效性
疫苗的安全性评价
临床试验
在疫苗上市前，需进行大量临床试验，评估疫苗的安全性，确保 无严重不良反应。
免疫原性
评价疫苗的免疫原性，即疫苗引发机体产生免疫应答的能力，确保 疫苗能够刺激机体产生足够的免疫力。
预防和控制猪口蹄疫
猪口蹄疫是一种高度传染性疾病，对养猪业造成巨大损失。猪口蹄 疫O型合成肽疫苗可以有效预防和控制该病的发生和传播。
提高猪群健康水平
通过接种疫苗，可以提高猪群的免疫力，减少其他疾病的感染风险 ，从而整体提高猪群的健康水平。
降低治疗成本
预防疾病的发生可以减少猪只治疗费用，降低养殖成本，提高经济效 益。
疫苗的质量控制
口蹄疫疫苗的生产流程
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在进行口蹄疫疫苗的生产之前，需要进行充分的准备。
口蹄疫疫苗及其使用蒙牛培训蒋懿超 ppt课件
口蹄疫病毒7个血清型代表毒株的系统发育树
O型口蹄疫病毒 分离株根据VP1 基因比较分为8 个基因拓扑型的 系统发育树
口蹄疫病毒各主型之间没有交叉免疫力。感染 一型口蹄疫的动物仍可感染另一型口蹄疫病毒 而发病。对于免疫来说，只有用同型的口蹄疫 疫苗才能预防口蹄疫的流行和发生。
同一主型病毒株之间，抗原性上也有不同程度 的差异。在不同亚型间，也可出现免疫效果不 良的情况。
口蹄疫疫苗及其使用
蒋懿超
二、口蹄疫病毒的特点
1.口蹄疫病毒的型
口蹄疫病毒具有多型性的特点，目前有A、O、 C、SAT、SAT1、SAT2、SAT3(即南非1、2、 3、型) 以及Asia 1型(亚洲1型)共7个主型.
每一主型又有若干亚型，如：A型口蹄疫有31个 亚型，O型口蹄疫有10～11个亚型。
一般来说，免疫程序的制订首先要考虑当地疾 病的流行情况及严重程度。据此才能决定需要 接种什么种类的疫苗，达到什么样的免疫水平。
首次免疫接种时间的确定，除了考虑疾病的流 行情况外，主要取决于母源抗体的水平。母源 抗体滴度低的要早接种；母源抗体滴度高的推 迟接种效果更好。
九、免疫接种失败的原因分析
八、免疫程序
免疫程序就是根据当地疫病流行情况确定应免 疫接种疫苗的种类、免疫次数、免疫时间、免 疫方法。
没有任何一个免疫程序能适用所有地区或不同 类型的养殖场。因此，每一个养殖场都应按照 当地的实际情况制订适合本场特点的免疫程序。 只有这样才能有效地预防传染病的发生。
免疫程序的制订，至少考虑以下8个方面的因素： (1)当地疾病的流行情况及严重程度； (2)母源抗体的水平； (3)上一次免疫接种引起的残余抗体水平； (4)畜禽的免疫应答能力； (5)疫苗的种类； (6)免疫接种方法； (7)各种疫苗接种的配合； (8)对动物全身健康及生产能力的影响。 这8个因素是互相联系，互相制约的，必须统筹考虑。
猪口蹄疫O型灭活疫苗质量标准
猪口蹄疫（O型）灭活疫苗质量标准本品系用口蹄疫O型病毒（猪源毒株）接种BHK－21细胞培养，收获培养物，经二乙烯亚胺（BEI）灭活后，加矿物油佐剂混合乳化制成。
用于预防猪O型口蹄疫。
【性状】外观为乳白色或淡粉红色的乳剂。
久置后，上层有少量油析出，振摇后呈均与乳剂。
剂型为水包油包水型。
用一清洁吸管，吸取少许疫苗滴于冷水表面，应呈云雾状扩散。
稳定性吸取疫苗10ml加入离心管中，以3000r/min离心15分钟，管底析出的水相应不多于0.5ml。
【安全检验】1．用小动物检验用体重350～450g的豚鼠2只，各皮下注射疫苗2ml；用体重18～22g的小白鼠5只，各皮下注射疫苗0.5ml。
连续观察7日，应不出现由疫苗引起的死亡或明显的局部和全身反应。
2．用猪检验用30～40日龄仔猪（细胞中和抗体效价不高于1:8、ELISA效价不高于1:8或乳鼠中和抗体效价不高于1:4）2头，各两侧耳根后肌肉分点注射2头份疫苗，逐日观察14日。
应不出现由疫苗引起的口蹄疫症状或明显的局部和全身不良反应。
【效力检验】用体重40kg左右的健康易感架子猪（细胞中和抗体效价不高于1:8、ELISA效价不高于1:8或乳鼠中和抗体效价不高于1:4）15头，分为3组，每组5头。
将疫苗分为1头份、1/3头份、1/9头份3个剂量组，每一剂量组分别于耳根后肌肉注射5头猪。
接种28日后，连同对照猪2头，每头猪耳根)。
连续观察10日。
对照猪后肌肉注射猪O型口蹄疫病毒强毒1.0ml(含103.0ID50均应至少1蹄出现水泡或溃疡。
免疫猪出现任何口蹄疫症状即判为不保护。
出现。
发病猪后要及时进行隔离。
按Reed－Muench法计算。
每头份疫苗应至少含6PD50【规格】（1）20ml/瓶（2）50ml/瓶（3）100ml/瓶。
【贮藏】在2～8℃保存，有效期为12个月。
【作用与用途】用于预防猪O型口蹄疫。
注苗后15日产生免疫力。
免疫期为6个月。
【用法与用量】根据厂家推荐的用法与用量使用。
3-16 口蹄疫
蹄冠、蹄叉、蹄、鼻盘出现局部发红、微热、 敏 感等症状，不久形成小水疱。
病猪口腔中舌上和腭上、鼻盘、哺乳母猪的乳房 也有水疱和烂斑。
蹄冠上水疱破裂后，常有出血性溃疡面，不久结 成痂皮。 露出出血的皮下组织。
严重者蹄壳脱落，此时患肢不能着地或常卧地不 起或跪行。
有时病猪乳房上也出现烂斑，特别是哺乳母猪尤 为常见。
1、临床综合诊断： 口蹄疫常同时侵害多种偶蹄兽，传播迅速，呈流 行性或大流行性发生。
同时口腔及蹄部有特征性的水疱和烂斑。
死后剖检可见虎斑心和出血性胃肠炎症变。
2、实验室诊断： 采取病畜水疱液及水疱皮，或康复血清送检。 （1）动物接种分离病毒 （2）组织培养细胞分离
（3）中和试验（乳鼠血清保护试验）
五、流行病学
1、传染源：
患病动物和带毒动物（水泡液、排泄物、分 泌物、呼出气体、精液），病畜的水疱皮和水疱 液含毒量最多。污染的肉品、内脏、血、皮毛和 废水。
2、传播途径：
直接接触和间接接触传播。经消化道、伤口 甚至完整的皮肤粘膜、呼吸道、精液感染。空气 也是一种重要的传播媒介，可引起远距离跳跃式 传播。病愈动物可长期带毒。
头，病猪约30万头。 第四次：1975-1985年，前4年牛、猪同发，后6年以猪发 病为主。（85-98年流行间歇期：每年猪发病在几万头之 内）。 第五次：始于1999年，31个省都发生疫情，半数以上县 （1,261个）疫点多达32,704个。牛、羊、猪都发病，高 温季节也发生。
近十多年来我国周边国家发生FMD状况
1.基因组为单股正链RNA，长约8.5kb，VP1-VP4 四种结构蛋白装配成核衣壳。
2.VP1 大部分暴露于核衣壳表面，参与构成病毒 粒子的主要中和抗原位点。VP1 基因变异最频， 一旦发生突变就可改变病毒的抗原性。
口蹄疫疫苗的生产工艺
口蹄疫疫苗的生产工艺口蹄疫疫苗是预防和控制口蹄疫病毒感染的重要工具。
下面是口蹄疫疫苗的一般生产工艺流程：1. 病毒培养：首先需要培养和繁殖口蹄疫病毒株。
通常使用组织细胞培养或胚胎鸡卵进行病毒的复制和扩增。
2. 病毒分离和纯化：通过病毒分离和纯化的步骤，将繁殖好的病毒从细胞培养物或鸡胚液中分离出来，并去除其他杂质物质。
3. 病毒灭活或弱毒化：为了确保疫苗的安全性，口蹄疫病毒会经过灭活或弱毒化处理。
这样可以减弱病毒的致病性，使其能够在接种时激发免疫反应，但不会引起疾病。
4. 疫苗制剂的制备：经过灭活或弱毒化的病毒株会被用作疫苗的主要成分。
其他辅助成分如抗凝剂、稳定剂、调节剂等也会根据需要添加进去。
5. 疫苗灌装和包装：制备好的疫苗制剂会进行灌装和包装。
通常会使用无菌技术，将疫苗装填到适当的容器中，如玻璃瓶或注射器。
6. 质量控制：在整个生产过程中，需要进行严格的质量控制。
这包括对病毒株、疫苗制剂和最终产品的检测和分析，以确保其符合规定的质量标准和安全性要求。
7.疫苗存储和配送：制备好的口蹄疫疫苗会在指定的温度条件下进行存储，并通过合适的运输方式配送到各个接种点。
8. 疫苗灭活或弱毒化的验证：在口蹄疫疫苗生产过程中，需要对病毒进行灭活或弱毒化处理。
这一步骤是确保病毒失去致病性同时保留免疫原性的关键。
验证病毒的灭活或弱毒化效果通常使用细胞培养或动物模型进行实验，并通过检测病毒复制和病毒活性来确认处理的有效性。
9. 疫苗安全性评价：口蹄疫疫苗的生产过程中需要进行安全性评价。
这包括对疫苗制剂进行细菌和真菌的检测，以确保产品不含有致病微生物。
此外，还需要进行毒性测试和过敏原性测试，评估疫苗在接种后对动物或人体的不良反应情况。
10. 生产环境的控制和验证：在口蹄疫疫苗生产过程中，需要确保生产环境的洁净和无菌。
工作人员需要遵循严格的操作规程和个人卫生要求。
同时，还需要定期验证生产设备的有效性，并进行清洁和消毒。
11. 疫苗的稳定性研究：口蹄疫疫苗需要在一定的温度范围内保持稳定。
动物疫苗工艺手册
动物疫苗制品工艺流程及产品推荐应用于动物疫苗工艺的澄清、浓缩、除菌过滤方案兽用生物制品包括两个主要类型：细菌活（灭活）疫苗和病毒活（灭活）疫苗。
其中病毒疫苗（例如禽类的流感疫苗、新城疫苗，兽类的猪瘟疫苗、蓝耳疫苗、口蹄疫疫苗、圆环疫苗等）占据了这类疫苗的重要市场。
病毒类疫苗除以尿囊液为起始原料制造流感疫苗的工艺外，其它以真核细胞作为宿主，用细胞培养方法生产的病毒疫苗具有基本一致的工艺流程和处理手段。
本方案，针对细胞培养法病毒疫苗工艺流程推荐Pall成熟的技术产品，以期为阁下带来更高效、更经济的解决方案。
前言病毒纯化路线概览Mustang Q膜层析FM层析柱细胞培养的动物疫苗澄清工艺，推荐首选“直流过滤模式”的过滤器进行澄清处理。
依据病毒、宿主细胞类型，培养基组份，生产批量大小而选择不同精度、材质和结构的过滤器。
eg1. 口蹄疫疫苗的发酵批量可能达到2~5吨，细胞培养液澄清度品质较为恶劣，含大量细胞碎片、细胞团聚体等。
对该类较混浊样液的预过滤处理，建议考虑三级过滤的组合。
eg2. 猪瘟疫苗、狂犬疫苗等的发酵批量较小，细胞培养液澄清度品质较好（特别是部分疫苗采取贴壁细胞转瓶培养，其收获液澄清度很好）。
对该类品质较好的样液的预过滤处理，建议考虑两级过滤的组合（参考左图二级过滤、三级过滤的选型推荐）。
eg3. 是采用切向流微滤模式进行澄清和微生物限度控制，常规建议选择0.45μm 精度膜包，或0.65μm 精度中空纤维膜柱。
膜包处理的物料固体含量或细胞碎片含量（w/v）应控制在1%以下，中空纤维膜柱可处理的料液湿固含量允许达到50%。
针对一级、二级粗过滤，可考虑采用具有渐变孔径的聚丙烯纤维缠绕构造滤芯，例如Pall公司Polypure滤芯，以及Profile新月型打褶结构滤芯。
其特点参考下图说明：普通聚丙烯纤维过滤器，纤维缠绕密度均一，细胞及细胞碎片等污染物颗粒主要集中拦截在表面15％的深度。
Pall渐变微孔结构的聚丙烯纤维过滤器，纤维缠绕密度由疏松逐渐过渡到紧密，细胞及细胞碎片等污染物颗粒可以逐渐渗透到滤膜构造内部60％的区域。
口蹄疫专项培训--口蹄疫病毒流行病学调查与监测,疫苗及应用相关知识
（四）细胞培养
•
在疫苗生产种，是抗原获得满意效价机会完全取决于细胞的形态及生长状况 是否良好，细胞培养是疫苗生产中国十分重要的环节。疫苗生产中的BHK-21 细胞的培养主要有转瓶培养和悬浮细胞培养两种技术。 转瓶培养一般分为五个时期：游离期、吸附期、繁殖期、维持期、衰退期 悬浮细胞培养：悬浮细胞培养需要特殊的生物反应器，细胞附着于生物反应 器中的载体上生长，动物细胞的外层是质膜，脆性大，所选的反应器应务必 减小剪切力以降低对细胞的伤害。悬浮细胞培养过程中，最根本的是使细胞 的培养条件达到最优化，尽可能消除或减轻环境对细胞的影响，维持细胞存 活力和高效表达，同时又要充分考虑细胞表达产物的后续钝化。
（三）培养液和血清
• 培养液和血清作为重要的生产用原材料，其质量好坏直接影晌口蹄疫疫
苗的质量。对培养液和血清最基本的要求是没有污染，因此在使用前0 该进行过滤除菌。对于血清，除控制污染外还应注意：1.血清应从无疫 国家和地区引进；2.血清每批次都应检验外源病毒。血清中含有大量的 蛋白质．持别是其中的口蹄疫病毒抗体会影响病毒生长，蛋白质如果进 人疫苗当中则会在使用时产生不良反应。国外常使用8％的PEG沉淀血 清中的蛋白，研究表明．经过PEG处理的血清在悬浮培养BHK-21细胞中 仍能正常使用，不会影晌细胞生长。
•
• • •
（七）病毒灭活
• 甲醛曾是口蹄疫疫苗生产中应用最为广泛的灭活剂，研究发现病毒中的
水解乳蛋白等物质能抑制甲醛的灭活作用。自20世纪80年代以来，多 数疫苗厂家改用乙烯亚胺类衍生物作为灭活剂。先后投入的有AEI及BEA 这两种物质主要作用于核酸，对蛋白质抗原保持较好，但毒性较大，但 后来研究人员对BEA进行了改进即为BEI，其作用与BEA 相同，但毒性较 小，现在被广泛使用。
口蹄疫疫苗制备工艺
口蹄疫疫苗制备工艺猪口蹄疫是由口蹄疫病毒（Foot and Mouth Disease Virus ，FMDV）引起的猪等偶蹄动物多发的一种急性、热性和传播极为迅速的接触性传染病。
该病早在14 世纪的意大利学者第1 次描述了FMDV。
1898 年，Loeffler 和Frosch 等证明了口蹄疫的病原体为滤过性病毒。
本病广泛分布于世界各地，目前除有少数国家已经扑灭本病外，至今仍有70 多个国家还时有发生。
该病的发病率几乎达100%，但病程一般呈良性经过，死亡率只有2% ～3%，仔猪呈恶性病型，死亡率可达50% ～70%，该病除导致猪死亡造成直接经济损失外，最为严重的是由于其传染性极强和引起大规模流行，并影响一个国家的畜产品进出口贸易，造成巨大经济损失和政治影响，所以国际兽疫局将该病列为A 类家畜传染病之首，并列入世界范围内重要传染病研究行列。
口蹄疫病毒属于微核糖核酸病毒科口蹄疫病毒属。
其最大颗粒直径为23纳米，最小颗粒直径为7—8纳米。
目前已知口蹄疫病毒在全世界有七个主型c A、O、C、南非1、南非2、南非3和亚洲1型，以及65个以上亚型。
O型口蹄疫为全世界流行最广的一个血清型，我国流行的口蹄疫主要为O、A、C三型及ZB 型(云南保山型)。
据观察，一个地区的经过有效的口蹄疫之后，1—2月内又会流行，这往往怀疑是另一型或亚型所致。
这是因为该病毒易发生变异。
该病毒对外界环境的抵抗力很强，在冰冻情况下，血液及粪便中的病毒可存活120—170天。
阳光直射下60分钟即可杀死；加温85℃15分钟、煮沸3分钟即可死亡。
对酸碱之作用敏感，故1%一2%氢氧化钠、30%热草木灰、1%一2%甲醛等都是良好的消毒液。
1．材料1．1 主要设备生物反应器、细胞计数仪。
1．2 BHK21细胞悬浮适应株1．3 口蹄疫种毒OJMS／2000株为现行牛口蹄疫双价疫苗制苗毒株，每0．2 mL 含有的LD50 为107.0 ，亚洲I型为Asia 1／JSL／GSZY／06株，每0．2 mL含有的LD50为107.51．4 培养基细胞培养用培养基、病毒繁殖用细胞维持培养液、犊牛血清。
中牧口蹄疫疫苗说明书
中牧口蹄疫疫苗说明书中牧口蹄疫疫苗是一种针对口蹄疫病毒的预防接种疫苗。
该疫苗主要用于动物疫病控制和防治，能够有效预防口蹄疫的爆发和传播，保护畜牧业的发展和动物健康。
一、产品名称：中牧口蹄疫疫苗二、疫苗种类：灭活疫苗三、主要成分：该疫苗主要由酶解和灭活的口蹄疫病毒制成。
四、疫苗性状：本疫苗为乳白色悬浮液。
五、适应症：本疫苗适用于牛、羊、猪等动物的预防接种，有效预防口蹄疫的爆发。
六、用法用量：每头动物皮内注射0.5mL，或肌内注射1mL。
七、免疫程序：一般情况下，建议每年两次接种，第一次接种后2-4周再进行第二次接种。
八、操作注意事项：1.接种前必须清洗消毒注射针。
2.疫苗应在常温下储存，避免高温或冷冻。
3.使用前必须观察疫苗悬液有无异常。
4.疫苗使用后，残余物需要安全处理。
九、不良反应及处理方法：1.接种后可能会出现注射部位略有红肿和疼痛的情况，这属于正常现象，几天后自行消退。
2.极少数个体可能会出现过敏反应，如出现肿胀、呼吸困难等症状，应立即停止使用并就医。
十、贮藏方法：本疫苗需在2-8℃的温度下储存，避免冷冻。
避免阳光直射，并严禁冻结。
十一、有效期：有效期为12个月，过期疫苗禁止使用。
十二、包装规格：本疫苗规格包括20mL、50 mL、100 mL三种，根据动物头数和接种计划选择适当包装规格。
十三、注意事项：1.严格按照使用说明进行接种操作，避免使用与有效期已过的疫苗。
2.孕畜或生病动物禁止接种，建议在健康时期进行接种。
3.不同动物品种和年龄可能需要不同剂量的接种，根据相关指引调整剂量。
4.接种后需要做好环境和场所的卫生处理，避免交叉感染。
5.接种疫苗后，动物可能会出现部分不良反应，如食欲下降、体温升高等，应密切观察动物情况。
中牧口蹄疫疫苗是目前应对口蹄疫的重要措施之一，对保护畜牧业的稳定和动物健康具有重要意义。
但在接种过程中需要严格遵循操作规范，注意接种时间和剂量，并随时观察动物的反应和情况。
口蹄疫疫苗生产流程
微载体培养
多层滋养增殖器 转瓶培养
灭活
脊髓灰质 盐疫苗
活
死
灭活 死
VERO细 胞
人二倍 体细胞
人二倍体细胞 豚鼠胚成 纤维细胞
狂犬病 毒疫苗
流行性乙型 脑炎疫苗 单纯疮疹
疫苗生产项目简介
(病毒生产制备的方法：
• 1、动物接种，如狂犬病毒、脑炎虫媒病毒采用 鼠、兔脑内接种后收取脑组织制成悬液。 • 2、鸡胚、鸭胚接种：如流感病毒、副流感病毒
疫苗生产项目简介
确定了以上的各项工作后，设计工作就要正式开始了 ，作为市场开发人员，我们要大致了解一下一般设计 的基本原则，这样能方便我们工作的开展： 1、根据生产工艺特点和GMP实施指南要求，全面规 划，精心设计，在满足生产需要的前提下，做好工艺 设备平面布置，使之既符合消防安全又节约能耗、方 便生产。 2、设计中要重视技术进步，认真吸取国内外先进经 验，积极慎重地采用新工艺、新设备以确保产品质量 和提高生产效率。选用运行可靠、质量高的国产设备 及国外设备。
控制结构Leabharlann PCS7 工程师/操作 员
+
WEB 服务器
用户通过IE登录WEB服务器进入PCS7自控系统
系统集成
WEB服务器
实现用户远程登录系统页面 ， 支持电子签名，跟踪记录. 数据服务器（OPC） 按用户权限分级登陆。 收集所有子站的实时过程 数据，建立历史数据库， 支持在线数据存储和查询 。 文件报表输出
疫苗车间自控组成
• 洁净空调自控系统 • 冷冻站自控系统 • 纯水自控系统 • 注射用水自控系统 • 在线粒子检测系统 • FFU控制系统 • 门禁监控系统 • 系统集成
自控框架图
自控网络结构
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疫苗生产项目简介
• 经过机组处理过的洁净空气通过风管送到各个洁
净区域，再经过高效过滤器送到室内，这与普通 的空调送风没有太大的区别，不同之处在于疫苗 生产车间有消毒杀菌的需求，是生产过程中的重 要一环，所以选择一个好的杀菌方式是相当重要 的，目前常用的就是用外置臭氧发生器消毒，可 以满足一般的消毒杀菌的要求，但对于部分有防 爆要求的全新风房间，怎要根据具体的情况选择 合适的杀菌方式。
Maximum concentration limits (particles/m3 f air) for particles / Airborne Viables (cfu/m)
Room classification 0.5μ A –Operational 3,500 5μ 1(e) Viable cfu/m3 And / φ90 mm settle plate
点位布置:
理瓶1#；
B
灌装头2# 压塞3#； 冻干机4~5#；
0.5μ+5μ二通道, 28.3L/min,激光在线粒子计数.
采样头的安装方式
空调自控原理图
1.房间温度控制 2.房间湿度控制 3.房间压差监测 4.系统风量控制 5.高效压差报警 6.灭菌器\分装烘 洗线运行状态
FFU控制(群控方式)
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以往工程实例
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• 疫苗的生产需要在一个相对洁净的区域内
生产，这就要靠洁净维护和洁净空调来实 现，下面先说说洁净维护系统： 作为生物医药厂房，它与其它洁净厂房的 区别不是很大，主要在于： 1、生物医药厂房对维护结构（即壁板和 顶板等）的密封性能要求更高； 2、生物医药厂房对维护结构的平整度要 求更高；
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• 通过以上简单的介绍，我们知道了疫苗生
产包括原液生产和制剂生产，为了得到真 正的能用于实际的疫苗，我们就需要建设 用于疫苗生产的车间，为疫苗的生产提供 环境和物料方面的支持，那么建设一个疫 苗生产车间需要哪些专业的配合呢，下面 我们分别进行说明。
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• 首先是工艺专业，因为已经确定了工艺平Βιβλιοθήκη 疫苗生产项目简介风管安装实例
保温安装实例
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• 因为现在的集成度较高，好多地方手工控
制都都不能满足要求，所以无论工艺的管 道、设备，还是空调机组和排风装置，都 要加自控装置，对于疫苗生产车间来说， 主要要控制的方面包括工艺管道系统的流 量、温度、TOC、电导率、PH值，暖通空 调方面的尘埃粒子在线监测等，下面分别 作一介绍。
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二、生产过程举例２：
发 酵
安全/抑制有效病原体
收集/灭活
安全/尤其产生不稳定病毒
加 工
去除杂质及所需产物特性相近 的外来物质
在辅助剂帮助下完成对大疫苗颗粒 的灭菌过滤滤
配制和灌装
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• 无论一种疫苗在试验阶段是多么有效，但
如果其最终产品悬液不能稳定地储存和运 输，那么它的商业价值就会受限，面对这 一问题，人们开发了各种剂型，但目前常 用的，也是最有效的方法还是冻干，制药 企业可以将其运用到那些昂贵的、不稳定 的疫苗生物制品的生产中。
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•
在洁净空调系统中，室外新风先通过新风过滤去除空气 中较大粒径的杂质，然后通过加热、表冷、加湿段等来 调节送风的温湿度，目前常用的有两种做法，一种是设 置单独的新风空调，达到新风处理的目的，此新风空调 可满足初步洁净度的要求，还可以根据需求对温湿度进 行控制；另一种做法是不设置信封空调，所有的洁净度 和温湿度都靠净化空调来实现，对于空气质量相对较好 ，温湿度负荷不是很大的地区，用第二种方法可以节省 投资和占地面积，而对于空气质量不是很好或者温湿度 负荷较大的地区，则容易导致过滤器短时间内堵掉、机 组过大、不易调节等问题，所以具体选用哪种方式要根 据具体情况来确定。
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生物医药厂房建筑必须针对生物医药工程存在的气溶胶泄露的 可能发生环节进行全面考虑，在产生安全隐患的地方进行彻底的 密封处理。生物医药厂房的维护结构的密封性能和平整度性能主 要体现在以下几个方面： 1、双圆弧天轨；
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2、圆弧转角；
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3、单圆弧收边；
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疫苗车间自控组成
• 洁净空调自控系统 • 冷冻站自控系统 • 纯水自控系统 • 注射用水自控系统 • 在线粒子检测系统 • FFU控制系统 • 门禁监控系统 • 系统集成
自控框架图
自控网络结构
• INTERNET互联网 • 企业管理网(局域网LAN) • 工业控制网(单环工业以太网) • 现场总线(双DP,RS485 总线等型式)
微载体培养
微载体培养
多层滋养增殖器 转瓶培养
灭活
脊髓灰质 盐疫苗
活
死
灭活 死
VERO细 胞
人二倍 体细胞
人二倍体细胞 豚鼠胚成 纤维细胞
狂犬病 毒疫苗
流行性乙型 脑炎疫苗 单纯疮疹
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(病毒生产制备的方法：
• 1、动物接种，如狂犬病毒、脑炎虫媒病毒采用 鼠、兔脑内接种后收取脑组织制成悬液。 • 2、鸡胚、鸭胚接种：如流感病毒、副流感病毒
连接方式：1台FFU控制器，分路网线连接现场FFU。 工作站在值班室实现控制每组FFU的启/停，无级调速，显示FFU的 运行状态及故障报警
工作状态： 开启全部FFU,使洁净室达到A级工作状态 值班状态： 部分开启FFU或降速运行,使洁净室保持在B级状态。
EU GMP对灭菌生产操作区洁净室的分类（动态）
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• 纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、
反渗透法或其它适宜方法制备的水，水中 不含任何附加剂，制备过程中应防止 防止 微生物污染，常用作溶剂或精洗用水，临 用前准备；纯蒸汽作为灭菌消毒的一种介 质，是利用纯化水或注射用水再次加热蒸 发产生的。工艺管道一般全部采用不锈钢 材质。注射水和纯蒸汽为电刨光316L，其 余为机抛。
•
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(三)亚单位疫苗：用化学试剂裂解病毒，提取包 膜或衣壳上的亚单位，除去其核酸，以此制成 的疫苗称亚单位疫苗。如流感病毒的包膜提取 后制成的血凝素和神经氨酸酶亚单位疫苗。 下面是几种疫苗的培养方法。
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疫苗名称
脊髓灰质 盐疫苗
疫苗株 死∕活
制备细胞 培养方法
猴肾细胞 转瓶培养
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生产工艺确定了，我们要根据工艺流程来进行 工艺平面布置，在这里最重要的一点就是不能 出现交叉污染的风险，这又要简单的了解一下 疫苗的分类。目前使用的绝大部分疫苗，都是 用于预防病毒或细菌的感染的。它们主要分为 三类：减毒活疫苗；灭活的全菌体或全病毒疫 苗；组分疫苗—亚单位疫苗、多糖疫苗或结合 型疫苗、类毒素等。
PCS-7工程师站 自控系统组态、控制； 洁净室粒子状态画面； FFU实时状态画面显示； 水系统实时动态控制
分装间药品流程
A
m2
A
m2
A
m2
注射原液稀释后拿到 分装线，灌装加塞， 送入冻干机。从冻干 机拿出来的粉剂运到 扎盖机扎盖后，变成 成品运出车间。
设备布局和药品流程
分装间在线粒子计数采样点布置
面和设备平面布置，下面的主要工作就是 配管了，工艺管道是物流的通道，是疫苗 生产的血管，它为生产提供原料、水、蒸 汽等。对于一般的疫苗项目来说，用到的 主要的工艺管道包括：注射用水、纯蒸汽 、纯水、压缩空气、氧气、氮气、冷却水 、废水等系统，而对产品质量起到关键作 用的则是注射水、纯水、纯蒸汽系统。
4、可调式地轨+PVC地面；
44
75
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5、双层玻璃观察窗；
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6、暗架龙骨吊顶；
C
A
A B B
暗架天花板节点图
疫苗生产项目简介
各种型材三维图：
疫苗生产项目简介
整体效果：
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由以上图片显示，双圆弧天轨、圆弧转角、 单圆弧收边、可调式地轨+PVC地面、双层玻璃观 察窗、暗架龙骨系统从根本上保证了生物医药厂 房围护结构的平整性能和密封性能，从而最大程 度上保证了生物医药厂房的安全性。
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3、设计中要把节约和合理利用能源放在重要 位置加以考虑。积极采用节能措施，尽量选用 节能工艺和设备，充分利用地下资源，搞好水 的循环利 用。 4、 设计中要精打细算，把有限的资金用在关 键设备上，使资金使用更加合理化。 5、严格按照国家环保法和有关文件精神搞好 “三废”治理和职业安全卫生设计工作。
（NDV-F）、仙台病毒等，目前尚无敏感细胞， 常采用9～10日胚龄的尿囊腔接种，37℃孵育72 小时收获尿液，用鸡红血球测定血凝效价。Q热 用7日龄鸭胚进行卵黄囊接种收获卵黄囊，马脑 炎病毒常采用10日龄鸡胚体接种，收获全胚体液 等。
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• 3、细胞培养法 • 不同的病毒选用相应的敏感细胞，采用转瓶培养
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• 洁净维护为疫苗的生产提供了一个相对洁净的环
境，可以阻止外部的灰尘的进入，而对于内部空 气的净化与室内产尘的清除，就要靠洁净空调系 统来实现了，目前，疫苗车间常用的空调系统为 FFU与高效口联合送风的方式，FFU的集中布置 在轧盖间和分装间，此部分为整个疫苗生产线的 核心中的核心部位。根据欧盟GMP要求，此部分 必须用A+B的送风方式。即在设备区域必须满足 A级（相当于百级），在设备外侧部位必须满足 B级（相当于静态百级动态万级）来保护A级区 域。其余部位则通过高效送风口来实现洁净度的 要求。
控制结构
PCS7 工程师/操作 员
+
WEB 服务器
用户通过IE登录WEB服务器进入PCS7自控系统
系统集成