对氟苯肼盐酸盐的简便合成

反 -4- 甲基 -1- 环己基异氰酸酯（1）是合成磺酰
脲类抗糖尿病药格列美脲（glimepiride）的关键中间
体［1,2］ 文献［3］用反 -4-甲基环己胺（2）与三光气反应
制得 但用活泼金属还原4-甲基环己酮肟以制备2时
约有 10 顺式异构体生成［4］ 需多次纯化方可得到
trans- 型纯度大于 99 的 2 成本较高 本文参考
［4］ 章思规. 精细有机化学品技术手册［M］. 北京: 科学出版社, 1999. 1467.
［5］ 贾宏新, 葛春华, 陈 敏, 等. 对氟苯肼的合成研究［J］. 辽宁 大学学报 —— 自然科学版, 1998, 25（3）: 221-224.
S36-17 磺酰胺化合物用酸酐进行酰化 Martin MT等 ［Tetrahedron Lett, 2003, 44: 5461］
反 -4- 甲基环己基异氰酸酯的重排合成法
邓 勇 沈 怡 严忠勤 杨 宇
（四川大学华西药学院 四川成都 ６１００４１）
摘要 对甲苯甲酸经 10 Pd（OH）2/C 还原 碱性异构化得反 -4- 甲基环己甲酸 经 PCl5 氯代 NaN3 叠氮化后经 Curtius 重排得反 -4- 甲基环己基异氰酸酯 总收率 60 关键词 反 - 4- 甲基环己基异氰酸酯 格列美脲 C ur t i us 重排 中间体 合成 中图分类号 Ｏ６２５．６７ 文献标识码 Ａ 文章编号 １００１－８２５５（２００５）０３－０１３８－０２
Ｋ ｅ ｙ Ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： 4-fluorophenylhydrazine; synthesis; intermediate
对氟苯肼盐酸盐的简便合成
作者： 作者单位： 刊名：
英文刊名： 年，卷(期)： 引用次数：
江程， 尤启冬， 阮秀琴， 刘飞， Jiang Cheng， YOU Qi-dong， RUAN Xiu-Qin， LIU Fei 中国药科大学药物化学教研室,江苏,南京,210009
本文按后法操作时发现 将重氮盐滴入饱和亚 硫酸氢钠溶液中后 溶液 pH 已经为 1 只需将反应 液升温至回流后保温一段时间即有 1 析出 收率达 92.3 避免了 pH 的调节和加酸水解等操作 方 法简便 适于放大生产
实验部分 在 500ml 三颈瓶中加入 2（19ml 0.2mol） 搅 拌加入浓盐酸（50ml 0.5mol）和水（50ml） 冰盐
相似文献(3条)
1.学位论文 刘曲 噁唑烷酮类手性辅基及依替米贝中间体合成研究 2007
噁唑烷酮类手性辅基及依替米贝中间体合成研究 第一部分噁唑烷酮手性辅基 噁唑烷酮类手性辅基是不对称合成中使用成功且应用最为广泛的一类手性辅基。围绕本论文第二部分依替米贝的合成中所要用到的手性辅基，合成了三个Evans噁唑烷酮类手性 辅基和一个Evans噁唑烷酮手性辅助物连接分子。 (S)-苯甘氨酸和(S)-苯丙氨酸经NaBH4/I2高收率还原成(S)-苯甘氨醇和(S)-苯丙氨醇后，分别与尿素、碳酸二乙酯、和尿素环合，合成了手性辅基(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮 (Ⅰ)和(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(Ⅱ)。探索了氨基醇与尿素在离子液体中的环合反应。 以(S)-酪氨酸为原料经酯化、酰化、还原和环合得到手性辅基(4S)-(4-羟基苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(Ⅲ)的方法，总收率43﹪，较文献值40﹪略有提高。设计了以L-酪氨酸为原 料经NaBH4/I2直接还原成L-酪氨醇后与尿素环合两步反应合成得到手性辅基(Ⅲ)的新方法，总收率41﹪。 化合物(Ⅲ)与氯甲基树脂键和得到噁唑烷酮类手性辅助物连接分子(4S)-(4-羟基苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮-Merrifield树脂(Ⅳ)。 第二部分依替米贝中间体合成研究 依替米贝(Ezetimibe)是一种新型的胆固醇吸收抑制剂，用于高血脂的治疗。该药与小剂量治疗高血脂的他汀类药物合用，对于治疗高血脂效果非常明显，可以减少他汀类药物 用量，避免他汀对人体造成的许多不良反应。 本文设计了将手性辅助物连接分子引入依替米贝合成中的固相合成路线，以氟苯、戊二酸酐、(4S)-(4-羟基苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮-Merrifield树脂、对羟基苯甲醛和对氟苯 胺等为原料合成了中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戍基]-4-羟基苄基-2-噁唑烷酮-merrifield树脂(44)和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(3)。
酸酐与磺酰胺在乙腈中 60 进行 N-单酰化反应 以浓硫酸 为催化剂 该法具有高收率 高纯度及易于工业化的特点 12例 收率 60 98
［刘 多摘 王国平校］
１ ３ ８ 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００５， ３ ６ （３）
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００５， ３ ６ （３） １ ３ ７
对氟苯肼盐酸盐的简便合成
江 程 尤启冬 ＊ 阮秀琴 刘 飞
（中国药科大学药物化学教研室 江苏南京 ２１０００９）
Ａ Ｂ Ｓ Ｔ Ｒ Ａ Ｃ Ｔ： 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride was synthesized from 4-fluoroaniline by diazotization and then reduction with sodium bisulfite in an overall yield of 92 .
结晶得到 收率约 68 本法改用 10 Pd（OH）2 /C
为催化剂 在 140 2.5MPa 氢压下还原 3 得到
顺 / 反 -4 混合物（ 约 1 1） 试验中发现顺 -4 可在
ຫໍສະໝຸດ Baidu较高温度的氢氧化钾水溶液中转变为热力学稳定的
反式 再经调至酸性 乙醇-水重结晶即可得到高纯
度的 5 两步收率 78. 9 此法尚未见文献报道
在另一 1L 三颈瓶中加入饱和亚硫酸氢钠（73g 0.7mol）的水（150ml）溶液 内温 20 以下滴加前面 所得的重氮盐溶液 加毕室温搅拌20min后升温至回 流反应 3h 停止加热 冷却后静置析晶 抽滤 滤饼用乙酸乙酯充分洗涤 得到类白色晶体1（30g 92.3 ） mp 260 262 （ 分解）［文献（Aldric h, 2003-2004. 920） 250 （分解）］ IR 1HNMR 检 测符合结构特征
收稿日期 作者简介 化学
研究
2004-01-06 江 程（ 19 80 ） 男 博士研究生 专业方向 药物
尤启冬（ 1955） 男 教授 博导 从事抗肿瘤药物的
Tel 025-83271351
E-mail youqd@cpu.edu.cn
浴冷至 5 以下滴加亚硝酸钠（15.7g 0.22mol）的 水（ 50ml） 溶液 并控制内温低于 0 滴毕搅拌 15min 所得重氮盐溶液待用
实验部分
4-甲基环己甲酸（ 4） 3（27. 2g 0.2mol）和乙醇（70ml） 加入高压釜 中 搅匀后加入 10 Pd（OH）2/C（1.5g） 用氮气置 换空气 3 次 于 140 2.5MPa 氢压下搅拌反应至 不吸氢为止 冷至室温 过滤 滤饼用少量乙醇 洗涤 滤液及洗液合并后减压回收乙醇 剩余物减压 收集 120 122 /1.5kPa 馏分 得无色油状 4（27g 95 ）（文献［5］ bp 129 130 /2.0kPa）
相关文献［5,6］ 用对甲苯甲酸（3）经还原 异构化得
到反 -4- 甲基环己甲酸（5） 5 再经氯代 重氮化及
Curtius 重排得 1（ 图 1） 并进行了改进
4 的制备 文献［5］用对甲苯甲酸（3）在10 氢氧
化钠溶液中以 Raney Ni 为催化剂 于 180 200
10MPa 氢压下还原 产物减压蒸馏后用甲醇 - 水重
A Facile Synthesis of 4-Fluorophenylhydrazine Hydrochloride
JIANG Cheng, YOU Qi-Dong*, RUAN Xiu-Qin, LIU Fei
（Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）
摘要 对氟苯胺经重氮化后用亚硫酸氢钠还原制得对氟苯肼盐酸盐 操作简便 收率 9 2 关键词 对氟苯胺 中间体 合成 中图分类号 Ｏ６２３．７５ ２ 文献标识码 Ａ 文章编号 １００１－８２５５（２００５）０３－０１３７－０２
易于放大制备
对氟苯肼盐酸盐（1）是常用的医药 农药中间 体［1］ 可由对氟苯胺（2）经重氮化形成重氮盐 3后再 还原得到 还原3时可采用略过量的氯化亚锡浓盐酸 饱和溶液在 10 左右进行［2,3］ 也可以将3用亚硫 酸氢钠先形成对氟苯肼 N,N- 二磺酸盐（4） 再经盐 酸水解得到 1 ［ 4,5］ 前法收率 64 ［ 3］ 但反应需低 温 试剂较昂贵 污染严重 后法收率可达86.5 ［5］ 但需用 NaOH 调至 pH 6 7 若控制不好则有沥青 状副产物产生 且制备过程中需多次升温和控温进 行反应 操作繁琐
中国医药工业杂志 CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS 2005，36(3) 2次
参考文献(5条) 1.El Ashry ESH.Rahman MA.Labib GH Synthesis of p-fluorophenylflavazoles from dehydro-d-isoascorbic acid 1986 2.Brown FC.Bradsher CK.Moser BF Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorhodanines 1959 3.Hunsberger IM.Shaw ER.Fugger J The preparation of substituted hydrazines. Ⅳ. Arylhydrazines via conventional methods 1956 4.章思规 精细有机化学品技术手册 1999 5.贾宏新.葛春华.陈敏 对氟苯肼的合成研究 1998(03)
收稿日期 2004-03-24 作者简介 邓 勇（ 19 70 ） 男 研究
Tel 028-85503790 E-mail dengyongy@sohu.com
博士
副教授
从事药物化学
酰叠氮物7的制备可参照类似物合成方法［6］ 用5制 得相应的酰氯后与 NaN3 反应得到 用 SOCl2 氯化 时 得到的6 中约有1 顺式 表明有少量产物发生 了异构化 改用 PCl5 时 产物中未检测到顺式产 物 7 经 Curtius 重排反应即可得 1 由于 Curtius 重 排系 1,2- 亲核重排 迁移基不形成游离阴离子 重 排后仍保持原有构型［7］ 因此所得 1 仍为反式 经 IR MS 确证与用光气法［3］制得的一致 其水解产 物 4- 甲基环己胺经 1HNMR（NOE） 13CNMR MS 证明为反 - 型 方法原料易得 反应条件较温和 操作简便 总收率 60 适于放大生产
［2］ Brown FC, Bradsher CK, Moser BF, et al. Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorhodanines［J］. J Org Chem, 1959, 24: 1056-1060.
［3］ Hunsberger IM, Shaw ER, Fugger J, et al. The preparation of substituted hydrazines. . Arylhydrazines via conventional methods［J］. J Org Chem, 1956, 21: 394-399.
参考文献
［1］ El Ashry ESH, Rahman MA, Labib GH, et al. Synthesis of p-fluorophenylflavazoles from dehydro-d-isoascorbic acid［J］. Carbohydr Res, 1986, 9: 339-342.