帕金森病药物治疗的策略

权威推荐：PD疾病修饰治疗
✓ PD一旦被诊断即予以疾病修饰治疗 ✓ 目的是延缓疾病发展，改善患者症状 ✓ MAO-B抑制剂证据充分
1. 中国帕金森病治疗指南（第三版） 2. Chen S,et al.Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.
MAO-B抑制剂神经保护证据充分
PD的临床表现
• 帕金森病的疾病进展（Braak分级）
1期
2期
• 临床前期：
➢ 嗅觉障碍、自主神 经功能障碍和睡眠 障碍等
3期
4期
5期
6期
• 临床期：
➢ 四主征：震颤、运动 迟缓、强直、姿势步 态障碍
• 临床中晚期： ➢ 运动波动 ➢ 认知损害、视幻觉、痴
呆等精神症状
非运动症状
运动症状
Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.
冻结步态累积发生率
冻结步态发生率比较
冻结步态累积发生率
时间（天）
➢ 研究结果显示，与安慰剂组患者相比，持续使用司来吉兰治疗可使患者冻结步态 发生率减少13.4%（P=0.0003）
Shoulson I, et al. Ann Neurol. 2002 May;51(5):604-12.
大脑Brodmann11区rCBF升高与 冻结步态严重程度呈正相关
Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136
司来吉兰的多重神经保护机制
1. 蒋雨平, 等. 中国临床神经科学, 2012, 20（4）: 424-433. 2. Mytilineou C, et al. J Neurochem, 1997, 68(1): 33-39. 3. Braga CA, et al. J Mol Biol, 2011, 405(1): 254-273. 4. Ebadi M, et al. J Neurosci Res, 2002, 67(3): 285-289. 5. Takahata K, et al. J Neural Transm (Vienna), 2006, 113(2): 151-158.
剂末现象
加用DA
加用 MAO-BI
加用 MAO-BI
加用DA
加用 COMTI
疾病进展
需要更显著改善症状
震颤/抑郁
步态障碍
加用LD/DDCI 或 Stalevo
加用DA
加用 MAO-BI
Chen S,et al.Transl Neuro. 2016 Jun 30;512.
PD疾病进程与药物选择
早诊断、早治疗、延缓疾病进展、个体化治疗
嗅球 舌咽
理
迷走运动神经
背核受累
2
3
蓝斑
脑黑质
中缝核尾端 大细胞网状结构 延髓受累
扁桃体桥脑 被盖受累
4
颞叶皮层神经 原纤维 CA-2丛 丘脑髓板内核
5
前额皮质 第三感觉联 合区
6
初级、 第二运动 和感觉区
1. Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):7984.
尽可能以小剂量 达到满意临床效果
避免或降低运动并发症的发生率
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2014, 47（6）: 428-433.
PD早期单药治疗选择路径
早发型PD 无认知减退
早发型PD 有认知减退
晚发型 PD
有负担
经济负担
无负担
震颤型
强直型
年轻
年老
震颤型 /抑郁
帕金森病药物治疗的策略
CN-CMT-04-20180704-46667 有效期至2020年7月4
内容
1
帕金森病的现状和病理
2 帕金森病药物治疗的策略 3
帕金森病治疗的新进展
我国帕金森病的患病率及未来趋势
我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群
帕金森病患病率为1.7%
估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患
➢ 单变量及多变量分析结果均显示：使用司来吉兰3年以上组较对照组的H&Y分级进展时间延 缓近20个月
*Hoehn & Yahr分期（H&Y分期）量表将疾病分为5期，分级越高，疾病越严重
Zhao YJ, et al. Parkinsonism Relat Disord,2011, 17(3):194-197.
者人数超过200万
在目前和今后一段时间内，中国帕金森病患病人数将占全球半数左右。2005年中国帕金森病病例数约200万 例，全球约410万例；2030年中国帕金森病病例数494万例，全球约867万例
1. 吴江. 神经病学, 人民卫生出版社: 260. 2. 刘疏影, 等. 中国现代神经疾病杂志, 2016, 16（2）: 98-101.
PD的临床分期
5~20年前驱症状
临床发病
15~30年发病阶段
H & Y分期
嗅觉减退 睡眠障碍
I
II
III
IV
V
症
便秘
状
-20y
抑郁 立体视觉障碍
-10y
单侧震颤 肌强直
运动不能
0
双侧肢 体疾病
平衡障碍 跌倒
活动受限
部分依赖性 完全依赖
认知功能下降 痴呆
+10y
+20y
Braak分期 1
肠道神经丛
病
步态障碍
需显著 改善症状
抗胆碱 能药
金刚 烷胺
DA
MAO-BI
LD/DDCI
或
Stalevo
Chen S, et al. Transl Neuro. 2016 Jun 30;512.
PD早期药物联合治疗选择路径
抗胆碱能药
金刚烷胺
DA
MAO-BI
LD/DDCI
Stalevo
疗效欠佳
疗效欠佳
步态障碍 震颤/抑郁
.Imamura K, et al. Acta Neurol Scand. 2012 Sep;126(3):210-8.
减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡
• 选取脑库中原发性晚期PD患者右侧中脑（上丘脑和红核水平）病理切片，分为左旋多 巴组和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间及末次CURS 评分无显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中路易小体数的差异。
1
帕金森病的现状和病理
2 帕金森病药物治疗的策略 3
帕金森病治疗的新进展
中国帕金森病治疗指南以及专家共识
1. 中国帕金森病治疗指南（第三版） 2. Chen S,et al.Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.
药物治疗是PD的主要治疗手段
➢ PD无法治愈； ➢ 治疗方法为疾病修饰治疗和
4
➢ 研究结果显示，大脑Brodmann11区右侧rCBF升高与冻结步态严重程度呈正相关 （rCBF 越高，冻结步态越严重），同时该左侧具有相同的生理特性
Imamura K, et al. Acta Neurol Scand. 2012 Sep;126(3):210-8.
减轻冻结步态严重程度
• 上述试验中，FOG阴性患者分为左旋多巴组（n=12）和司来吉兰联合左旋多巴组 （n=12），治疗1年，观察司来吉兰对冻结步态患者的改善作用
伴抑郁的患者，司来吉兰治疗前后Hamilton抑郁量表评分的比较
项目 精神性焦虑 躯体性焦虑 胃肠道症状
全身症状 性症状 疑病
体重减轻 自知力 总分
治疗前 1.15±0.86 1.15±0.95 0.78±0.70
帕金森病发病机制
• 帕金森病是最常见的神经系统变性疾病之一，主要病理特征是中脑黑质致密部多巴胺 能神经元进行性变性，纹状体神经元中多巴胺含量明显减少
神经元细胞 脑
树突
轴突 终端 分支
帕金森 条件下
健康 条件下
终端分支发送信号
树突接收信号
信号强
多巴胺
信号弱
Klingelhoefer L,et al.Nat Rev Neurol. 2015 Nov;11(11):625-36.
症状改善治疗； ➢ 药物治疗作为首选，是整个
治疗过程中的主要治疗手段。
PD治疗药物与作用靶点
Connolly BS, et al. JAMA. 2014 Apr 23-30;311(16)1670-83.
帕金森病的用药原则
早期诊断、早期治疗 更好地改善症状，延缓疾病进展
剂量滴定
避免产生药物的急性副作用
Leabharlann Baidu
出现 非运动症状
蜜月期
出现剂末现象 等运动并发症
认知减退 活动受限
司来吉兰 单用或与LD联用，长期使用，延缓疾病进展，改善步态障碍 左旋多巴制剂 Stalevo、多巴丝肼、卡左双多巴，补充多巴胺 受体激动剂 普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗，刺激多巴胺受体
恩他卡朋 与左旋多巴联用，改善剂末现象
1. 中国帕金森病治疗指南（第三版） 2. Chen S,et al.Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.
• 一项研究纳入冻结步态阴性与冻结步态阳性PD患者共55例，观察冻结步态与大脑 Brodmann 11区局部脑血流量（rCBF）之间的关系
Brodmann 11区右侧rCBF与冻结步态的关系
6
P=0.000207
5
4
Z评分
3
2 1 00
1
2
3
冻结步态分数
y=0.9797x-0.1297 R2=0.5241
➢ 研究结果显示，司来吉兰联用左旋多巴可显著降低患者步态、姿势稳定性及运动 迟缓的UPDRS 评分，能更好的改善患者运动功能
Mizuno Y, et al. Clin Neuropharmacol. 2010;33(1):1-4
姿势步态障碍评分
延缓姿势步态障碍与运动迟缓进展
• 一项研究纳入795例随访8年、起始未经治疗PD患者的有效数据，采用UPDRS评分与 混合效应线性模型评估主要运动症状与自然疾病进展，评价司来吉兰联用左旋多巴对 疾病进展的延缓作用 司来吉兰联用左旋多巴对疾病进展的延缓作用
改善姿势步态障碍与运动迟缓
• 一项回顾性研究纳入691 例接受左旋多巴（单用或联用其他抗PD药物）治疗的PD 患者分为两组，研究组接受司来吉兰治疗，对照组未接受司来吉兰治疗，评价司来 吉兰对患者姿势步态障碍与运动迟缓的改善作用
司来吉兰对患者运动功能的改善作用
UPDRS运动评分
步态
姿势稳定性
运动迟缓
运动并发症+非运动症状
帕金森病病理的特病征理改变
➢ 主要病理改变是含色素的黑质纹状 体多巴胺能神经元变性、缺失
➢ 出现症状时多巴胺能神经元常丢失 50%以上
➢ 胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体— 路易小体（Lewy’s Body）
➢ α-突触核蛋白是路易小体中重要成 分（沉积）。
NEUROLOGY 2007;68:948–952
司来吉兰对Brodmann11区右侧rCBF的改善作用
Z评分
P=0.0006
1.5 0.59±0.53
1
左旋多巴组 司来吉兰联合左旋多巴组
0.5
0
-0.5
-1 -0.36±0.62
-1.5
➢ 研究结果显示，与左旋多巴单药组相比，司来吉兰联合左旋多巴组显著降低该区右侧 rCBF，同时该区左侧具有相同的生理特性，提示司来吉兰联合左旋多巴可减轻患者冻 结步态严重程度
➢ 研究结果显示，与单用左旋多巴的患者相比，司来吉兰联用左旋多巴可延缓姿势 步态障碍、运动迟缓的进展
Vu TC,et al.Br J Clin Pharmacol. 2012 Aug;74(2):267-83.
减少冻结步态发生率
• 一项随机双盲对照研究，纳入368例PD患者，分别给予司来吉兰10mg/d联用左旋多 巴或安慰剂联用左旋多巴治疗，观察冻结步态发生率
左旋多巴+司来吉兰组 左旋多巴组
左旋多巴+ 司来吉兰组
左旋多巴组
左旋多巴+ 司来吉兰组
左旋多巴组
司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡。
Rinne JO, et al. Neurology 1991;41(6):859-61.
改善PD患者的抑郁状况
• 多中心、随机、对照开放研究；涉及143例PD患者，分别给予司来吉兰10mg bid+维生素E和单独维生素E治疗。
Zhao YJ et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011;17(3):194-7.
使用3年以上，延缓H&Y分级进展近20个月
• 回顾分析来自新加坡国立神经科学研究所运动障碍疾病数据库的帕金森病患者数据（n=687），应用Cox 回归分析方法评估司来吉兰等药物是否可以延缓H&Y分级进展。
使用3年以上，延缓H&Y分级进展近20个月
• 回顾性队列研究 （Cox 回归分析--单变量和多变量分析） • 回顾分析帕金森病患者数据(n=687)，评估左旋多巴、DR激动剂、司来吉兰及COMT
抑制剂是否可以延缓H&Y分级进展。
*Hoehn & Yahr分期（H&Y分期）量表将疾病分为5期，分级越高，疾病越严重