环境毒理学-第三讲-毒物动力学

本部分重点

基本概念
–室 – 生物半减期 – 消除速度常数

一室与二室模型
– 毒物浓度随时间变化的关系式
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多数毒物在体内的运转符合两室模型。
三、两室模型
模型
D Ka 中央室 Vd1，C1 K10 K12 K21 周边室 Vd2，C２
•D-机体接触的毒物的量； •Ka-吸收速率常数； •K12-中央室向周边室分布的速率常数； •K21-周边室向中央室分布的速率常数； •K10-毒物从中央室清除的速率常数； •Vd1和Vd2分别表示中央室和周边室的表观分布容积； •C1和C2分别表示中央室和周边室的毒物浓度。
A B K 21 A B
A B A B
K10
K12 k 21 K e


D Vd 1 A B
T1/2=0.693/
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1.5
lgc
例题解答
1.0
0.5
0.0 0 -0.5 2 4 6 8 10
时间t
0.5 0.4 0.3 0.2
与毒物的分布、消除和室间转运有关（α大于β）。
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三、两室模型
设t时刻中央室毒物的浓度为C，则C1=CVd1，带入上 面求解方程式，得到：
C D( K 21 ) t D(k21 ) t e e Vd 1 ( ) Vd 1 ( )
D( K 21 ) 设 A Vd 1 ( )
B
D(k21 ) Vd 1 ( )
毒物在中央室的浓度随时间递减的二项负指数方程：
C Ae
t
Be
t
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三、两室模型
α>β，所以当t足够大时
et 0
C Be
t
C * Be t
lg C* lg B
t
2.303
lg B 0.4343 t
中央室和周边室在t时刻的转运过程:
dC1 ( K12 K10 )C1 K 来自百度文库1C2 dt
dC 2 K12 C1 K 21C2 dt
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三、两室模型
dC1 ( K12 K10 )C1 K 21C2 dt
dC 2 K12 C1 K 21C2 dt
浓度 c
8 6 4 2 0 0 5
y = 13.421e-0.1237x R2 = 0.9781
lgc
1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2
lgc = -0.0533t + 1.1256 R2 = 0.9792
10
15
20
25
0 0 5 10
时间 t
时间 t
15
20
25
解：
首先以lgc对t拟合，求得直线回归方程：

表观分布容积（Vd, apparent volume of distribution）
指外来化学物在体内达到平衡时体内毒物的总量（D）与血中
毒物浓度（c）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应找有 的体液容积，用于推测毒物在体内分布范围的大小。
– Vd=D/c (L, ml 或L/kg, ml/kg)
可先求出B和参数估计值。 对于未被拟合的相数据，其剩余浓度为：Cr C C* Aet
lg Cr lg A
t
2.303
lg A 0.4343t
据此可得到A和α的估计值。
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三、两室模型

应用下列参数计算公式，求得Vd1、K12、K21、K10
一室模型
毒物转运速率高，能迅速与体内各组织达到平衡 二室(或多室)模型 毒物在不同组织和器官中的转运速率不同。 将血流丰富，能迅速与血液中毒物达到分布平衡的 组织和器官，与血液一起被认为是中央室。 其它血流量少，毒物穿透速率慢，不能立即与血液 中毒物达到平衡的器官，被称为周边室。
周边室可有一个或多个
– 零级动力学过程，n=0
• 消除速率与毒物的浓度无关 • 在主动转运过程中，当毒物达到一定浓度，相应的转运 载体将完全饱和，转运的速率仅取决于载体的数量，且 以一恒定的速率进行。
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一级动力学过程

毒物在体内消长的指数曲线
– 毒物在体内消除随时间而变化的曲线，呈指 数曲线形式
– 消除速度dc/dt = -kec dc/dt 化学物浓度随时间的变化率。
第二节
毒物动力学
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一、基本概念

代谢动力学（toxicokinetics) 用数学方法定量的研究外来化学物的吸收、分布、
排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。

目的
了解毒物在体内的消长规律，为毒物的安全性评
价提供依据。
毒物动力学模型分类
线性动力学----被动转运（简单扩撒） 非线性动力学----有载体参加（特殊转运， 主动转运，易化扩散，例酶促饱和） 生理性毒理动力学模型----近几年
例题
磺溴酞(BSP)静脉推注0.01mg/g后，各时点测定结果见 下表：
T/min C(mg%) lgc

2 10.5 1.02
3 10.9 1.04
5 5.7 0.76
10 4.1 0.61
15 2.2 0.33
20 1.1 0.05
求：分布容积，消除率和半衰期
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12 10
lgc* = -0.0841t + 0.4893 R2 = 0.9997
lg C* lg B
t
2.303
lgC*
lg B 0.4343 t
0.1 0 -0.1 -0.2 -0.3 0 2 4 6 8 10
时间 t
求出B和值
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例题解答
Cr C C Ae
– K越大，表明消除越快
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一、基本概念

半减期（T1/2) /消除半衰期/生物半衰期
– 指一种毒物从体内或血浆或某一脏器中含量(浓度)减 少一半所需要的时间
– 可表示毒物由机体消除的速度或机体对该毒物的消除 能力
– 与消除速度常数(K)成反比; T1/2=0.693/K – 高亲水性毒物，能迅速被代谢为水溶性化合物，生物 半减期短；生化转化缓慢或不易被代谢的亲脂性毒物， 生物半减期长。
*
1.5
t
lg C* lg B
t
2.303
lg B 0.4343 t
lgcr = -4.5348t + 0.9692
1 0.5
R2 = 0.9998
lgcr
0 0 -0.5 -1 -1.5 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
时间 t
可得到A和α的估计值
t 可估计血液中毒物浓度变化速率方程 C Ae高丽丽 Be t 环境毒理学基础
二、一室模型(单室模型)
室内毒物消除速率
lgC (mg/L)
dC KC dt
•积分得： C=C0e-Ket •对数化得：
lgc0
斜率： Ke/2.303
kt lg C lg C0 2.303
t (min)
对各时点采样测出的血浆毒物浓度lgC与t进行拟合，可得到线 性方程。 求出C0、Ke，再求Vd=D0/C0，Cl=KeVd，T1/2=0.693/Ke。
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二、一室模型(单室模型)
毒物在机体（室）内随时间发生的量的变化与进入机 体的毒物的量成正比。 模型假设
将机体看成由一个室组成； 毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。
D
Ka
室 （Vd，C）
Ke
室内毒物浓度随时间变化的速率（消除速率）： dC/dt=-KeC
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室(compartment)

将毒物被吸入血液后的复杂过程简化为一定的
模式

将机体作为一个系统，按动力学特点分为若干
部分，每个部分称为室。在线性动力学模型中， 室不代表解剖学中所指的部位，而是理论假设 的机体容积。

划分依据
– 毒物转运速率是否近似
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大多数毒物在机体内的转运符合二室模型。
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消除动力学类型
– 毒物消除过程中所表现出的血浆浓度的衰减规律 – dc/dt = -Kcn
K代表消除速度常数，c代表体内毒物浓度
– 一级动力学过程，n=1 （重点）
• 消除速率与毒物瞬间浓度成正比 • 通过简单扩散方式所进行的生物转运过程
初始条件下，t=0，C1=D，C2=0，应用拉普拉斯变换，
C1
求 解

D( K 21 ) t D(k21 ) t e e
C2
DK12 t (e e t )
α和β分别为分布相和清除相的速率常数；
是由K12、K21、K10组成的复合常数；
lgc=1.13-0.05t，又
kt LogC log C0 2.303
求出C0、K，再求Vd=D0/C0，Cl=KVd，T1/2=0.693/K。
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三、两室模型
假设：

毒物直接进入血液； 将机体分为中央室----表示血浆(或包括体液)，和周边室---表示组织脏器。 毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下降， 称为分布相(－阶段)；此后，血浆毒物浓度缓慢下降， 反映毒物从体内的排除过程，称为消除相(－阶段)。 应用
– 式中：D，体内毒物总量；c，血浆中毒物浓度
– Vd越大，表明毒物分布广泛，容易被组织吸收，或是毒
物与生物高分子有大量结合，血浆中浓度低；
– Vd越小，表明毒物分布少，不易被组织吸收，血浆中浓 度高。

消除率(Cl, clearance rate) – 单位时间内毒物消除量与血浆中毒物浓度之比 – Cl=消除速率/血浆浓度＝dD/dt/c=KD/c=KVd – L/h、L/min，ml/h、ml/min – 按单位体重的表示方法比较准确，L/(kg*h) – Cl对于一特定受检物来说，是不会随时间而改变的 常数 – 反映了血浆消除毒物的能力
Ke消除速率常数，表示单位时间内毒物从体内消除的 量与体内的量之比，这与毒物本身有关； 负号表示消除过程中毒物减少
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一、基本概念

消除速度常数(K)
– 表示单位时间内毒物由机体内消除的数量与机体内 数量的比例常数
– K=(dD/dt)/D – 单位为时间的倒数 – K=0.1 h-1，表示毒物每小时约有10%由体内消除