氨基喹啉及其衍生物的性质_合成和应用
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自从认识到氯代喹啉胺类化合物具有抗疟疾作 用以来, 喹啉衍生 物至今仍是抗疟 疾的主要药物。 42氨基喹啉类药物最先应用于临床, 主要代表为氯
表 2 各间位取代苯胺的合环结果
R OEt OMe NMe2 OH CH 3 F Cl NO2 COOH
52 B 72 0. 23 0. 28 0. 33 0 0. 66 0. 33 0. 85 3. 6 5
目前较为有效的方法是催化硝化将硝基定位在 72位。如式 9, 用硝酸锂在乙酸 酐中直接硝化 喹啉 可合成 72硝基喹啉, 用 Zr( NO3) 4 硝化喹啉也可以 直接合成 72硝基喹啉[ 8] 。
喹啉的 52位和 82位易于亲电反应的发生。因 此, 将其用硫酸/ 硝酸体系直接硝化可以得到这两个 位置硝基取代的混合物[ 9] , 还原后重结晶分离就能 得到较纯的 52AQ 和 82AQ, 这是工业上目前常用的 制备方法。 3 氨基喹啉的应用
喹啉被人们认识首先是源于它的药学活性, 英 文中/ quinoline0一词也是来源于最早发现的具有抗 疟药性的喹 啉衍生物奎宁( quinine) 。经过多 年的 研究, 喹啉类抗疟药物已经有了很大的发展, 其中氨 基喹啉及其衍生物是其中的重要部分。同时还发现 含有喹啉环的许多药物对治愈精神紊乱、抗肿瘤、抗 菌、消炎、增强记忆、抗抑郁和抗高血压等多种疾病 都具有生物活性, 因而使其在这些领域的研究成为 热点。此外, AQ 及其衍生物的光学活性和 对金属 离子的强配位性, 使其在分析化学中也有了光明的 应用前景。 3. 1 抗疟药物
2. 2 苯环上取代的氨基喹啉的合成 苯环上取代的 AQ 包 括 52、62、72、82AQ, 通常
可采用合环反应首先合成硝基取代的喹啉及其衍生 物, 然后还原而制得。Friedl¾nder、Skraup、DÊbner2 Miller 等反应都是经典的合成喹啉环的反应, 具有 重要意 义和广 泛应用 , 如82AQ ( 式6) 的 Skraup反
氨基喹啉 ( Aminoquinoline, AQ) 作为喹啉 的 一类重要衍生物, 相比于其他的喹啉衍生物具有更 高的生物活性, 因而在药物筛选中首先被关注并得 到广泛应用, 进行了大量以其为基础进行的修饰研 究。AQ 及其大量衍生物目前不仅在抗疟疾、抗高 血压和抗生素药物中占有非常重要的地位, 而且由 于其对金属离子良好的配位性 和相对较高的 选择 性, 在化学分析方面也得到了越来越多的研究和应 用。同时, AQ 作为 DNA 等生物大分子的嵌入体、 荧光探针等, 在分 子生物学中也得 到了广泛应用。 本文详细综述了 AQ 系列异构体的基本性质、合成 方法及其衍生物的应用情况。 1 氨基喹啉的基本性质
# 124 #
化学世界
2009 年
应合成过程。 72AQ 是较为特殊 的一个化合物。理论上, 邻
位或对位带取代基的芳香胺通过 Skraup 反应可合 成单一产物, 而间位取代的芳香胺通过 Skraup 反应 则可能制得 52或 72位取代的喹啉( 式 7) 。通常, 间 位为吸电子取代基时, 产物以 52位 取代喹啉为主, 而当间位为给电子取代基时则以 72位取代喹 啉为 主。表 2[ 7] 为一些不同间位取代基的苯胺经 Skraup 反应后, 52位和 72位取代产物的比例。由于硝基为 吸电子基, 所以间硝基苯胺在 Skraup 反应关环时主 要生成 52AQ, 因此, 这一方法对合成 72AQ 没有太 大价值。虽然很 早就有过用合环直接 合成 72硝基 喹啉的尝试, 但产率都非常低, 一般仅有 10% 左右。
( 1 . School of Chemi str y and Chemical Eng ineeri ng ; 2 . School of Phar macy , Shang hai J i aotong Universi ty , Sh anghai 200240 , Chi na; 3 . Xi nchang Ph armaceu ti cal F azctory , Zhej iang P harmaceuti cs Co Lt d , Zhej i ang Xinchang 312500 , Chi na)
收稿日期: 2007211220; 修回日期: 20082 03215 基金项目: 国家重点基础研究发展计划( 2007CB209700) 资助项目、国家自然科学基金( No. 20776085) 资助项目。 作者简介: 余江虹( 1983~ ) , 男, 硕士, 主要从事喹啉药物中间体研究。* 联系人 E2 mail : yuan xx@ sjt u. edu. cn; zfma@ sjt u. edu. cn
Βιβλιοθήκη Baidu
Propert y, Synthesis and Application of Aminoquinoline Series
YU Jiang2hong1 , YU AN Xian2xia1, * , JIA Chao1 , LAN Tian2 , ZH ANG H ui2juan1 , WANG Yu2shi1 , MA Zi2feng1, * , YE Wei2dong3
32AQ。
42AQ 的合成除直接氨化外, 也可由喹啉 N2氧 化物为原料合成。喹啉 N2氧化物硝化得到较纯的 42硝基喹啉 N2氧化物, 经催化加氢还原后可制得 42 AQ[ 5] 。类似于 22A Q, 42AQ 也可由 42位取代的卤 代喹啉氨解制得[ 6] , 而 42卤代的喹啉则可由 42羟基 喹啉为中间体卤代合成( 式 5) 。
表 1 氨基喹啉部分物性数据
Quinoline s eries 22 ami noqu iline
pK a 在水中/ 20 bC 7. 34
m p/bC 130
32 ami noqu iline
4. 95
94
42 ami noqu iline
8. 46
69
52 ami noqu iline
5. 51
摘 要: 详细综述了氨基喹啉及其衍生物的基本性质和合成方法研究进展, 重点介绍了一些在医药
和分析试剂方面具有重要应用进展和应用前景的氨基喹啉及其衍生物。
关键词: 氨基喹啉; 合成; 应用; 抗疟药物; 分析试剂
中图分类号: T Q 253. 23
文献标识码: A
文章编号: 036726358( 2009) 0220122204
AQ 作为杂环芳香烃的氨基衍生物, 其 化学性
质大部分与苯胺或氨基吡啶类似, 如与酸成盐、烃基 化、酰化以及重氮化( 式 1) 等反应情况都可以由普 通的氨基化合物推导得出, 环上的许多反应也与喹 啉类似, 在此不再赘述。
AQ 是一种优良的配体, 很多过渡金属离子, 如 Zn2+ 、Mg2+ 、Al3+ 、Cu2+ 等都能与 AQ 形成溶解度 极小的螯合物。此外, AQ 由于其独特的共轭结构 而具有特别的光学特性, 大部分 AQ 及其衍生物的 溶液都能表现出较强的荧光, 这对于金属离子的光 度分析具有独到的优势, 因而在分析试剂的研究中 受到广泛关注。
# 122 #
化学世界
2009 年
氨基喹啉及其衍生物的性质、合成和应用
余江虹1 , 原鲜霞1, * , 贾 超1 , 兰 天2 , 张慧娟1 , 王宇石1 , 马紫峰1 , * , 叶伟东3
( 1. 上海交通大学化学化工学院, 2. 药学院, 上海 200240; 3. 浙江医药股份有限公司新昌制药厂, 浙江 新昌 312500)
吡啶环上取代的 AQ 包括 22、32和 42位取代的 AQ。22AQ 最早是在惰性气氛下将喹 啉和氨基钠 共热制得, 但因反应中同时生成了 22、32联喹啉副产 物( 式 2) , 这一合成方法的产率很低, 仅 25% 左右。 喹啉与氨基钡在液氨中反应的产率较高, 而且当加 入适量的可溶钡盐时, 其催化效果十分明显, 产率可 以提高到 80% 以上。喹啉与过量的氨基钾于液氨 中反应也能有效合成[ 2] , 其反应产物为 22AQ 与 42 AQ 的混合物, 两者的比例因反应温度不同有很大 差异, 当反应温度较低时 22A Q 为主要产物, 较高时 则 42AQ 为主要产物。
第2期
化学世界
# 123 #
表 1 列举了各 种 AQ 异构体部分物理性 质数 据, 由 pK a 大小 可以 看 出各 异 构体 碱性 的 强弱。 Albert 和 Goldacre[ 1] 最早测试并系统比较了 AQ 的 碱性, 其中的 22AQ 和 42AQ 表现了异乎寻常的强 碱性。根据共振理论, 氨基喹啉以氨基互变异构体 形式存在, 而碱性较强的几种 AQ 都能有稳定的亚 胺互变异构体存在, 且具有相对较高的离子共振能, 这使得它们更有可能稳定地以离子态存在, 因而表 现出较强的碱性[ 1] 。相比而言, 碱性较弱的 A Q 相 应的共振态较不稳定。
108
62 ami noqu iline
5. 62
116
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6. 65
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3. 93
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quin ol ine
4. 94
b p 132/ 5. 32 kPa
2 氨基喹啉的合成 喹啉在结构上为吡啶环与苯环的稠合体, 在化
学性质上近似于吡啶和萘, 其亲电取代几乎仅发生 于苯环, 亲核取代则几乎发生于吡啶环。在合成吡 啶环上取代的 AQ 时, 一般可以由喹啉取代直接合 成, 苯环上取代的 AQ 则有较为经典、应用也很广泛 的 Friedl¾nder、Skraup、DÊbner2Miller 等反应作为 合成手段。 2. 1 吡啶环上取代的氨基喹啉的合成
Abstr act: T he progress of the proper ties and synthesis st udies of aminoquinoline ser ies are summarized in det ail in this paper. T hose species which have pr omising application in medicine and analyt ical reagent are em ph asized. Key words: aminoquinoline; synt hesis; applicat ion; ant imalarial; analyt ical reagent
喹( 图 1a) , 目前国内外仍将其作为控制疟疾病的首 选药物。以氯喹作为主体修饰, 也是研究新的抗疟 药物的主要方向: 如卡莫喹( 图 1b) 和毒性较低于氯 喹的吡 咯 喹 ( 图 1c) ; 一 类 代表 性 的, 对 DNA 和 RN A 的复制有明显抑制作用的、具有长链聚氨基侧 链的化合物( 图 1d) ; 具有一定抗炎止痛作用的 42位 氨基的邻位苯醚取代化合物( 图 1e) ; 以及在四氢萘 酚环上引入叔丁胺结构, 合成的 42位四氢萘酚取代 物( 图 1f) 等。此外, 这一系列喹啉的 12氧化物也能 表现出良好的抗疟活性。比 如卡莫喹的 12氧化物 对鼠疟的作用就比卡莫喹强 3~ 4 倍; 具有其它侧链 改变的一系列 12氧化物也表现出不同 程度的抗疟 活性[ 10] 。
氨化反应中 32位是非活性位, 因此最好的合成 方法是氨取代 32位上的已有基团。如早期以 铜粉 为催化剂, 将 32溴喹啉在液氨中氨 解, 或在氨 水中 以硫酸铜催化合成方法。后来的工艺改进很多是以 此为基础作的改良; 比如, Lang 等[ 4] 报道的以乙二 醇为溶剂、Cu2O 为催化剂的方法( 式 4) 。另外, 32 AQ 还可以经喹啉硝化合成, 但反应条件有所不同。 如果用冷的硝酸或发烟硝酸对喹啉硝化, 得到的是 52位和 82位硝基取代的混合物, 而用硝酸2乙酐硝化 却能得到相当单一的32硝基喹啉, 还原后即可得到
当目标取代位上有较强离去基团时, 氨化反应 能更有效地进行。如常采用的以 22氯喹啉、氨水和 碳酸氨反应; 或在铜粉的催化作用下, 22溴喹啉与液 氨反应都可以合成 22AQ; 后来改用以乙酰胺 为氨 基化试剂、K2 CO3 为催化剂[ 3] , 也可以制得高纯度、 高产率的 22AQ( 式 3) 。
表 2 各间位取代苯胺的合环结果
R OEt OMe NMe2 OH CH 3 F Cl NO2 COOH
52 B 72 0. 23 0. 28 0. 33 0 0. 66 0. 33 0. 85 3. 6 5
目前较为有效的方法是催化硝化将硝基定位在 72位。如式 9, 用硝酸锂在乙酸 酐中直接硝化 喹啉 可合成 72硝基喹啉, 用 Zr( NO3) 4 硝化喹啉也可以 直接合成 72硝基喹啉[ 8] 。
喹啉的 52位和 82位易于亲电反应的发生。因 此, 将其用硫酸/ 硝酸体系直接硝化可以得到这两个 位置硝基取代的混合物[ 9] , 还原后重结晶分离就能 得到较纯的 52AQ 和 82AQ, 这是工业上目前常用的 制备方法。 3 氨基喹啉的应用
喹啉被人们认识首先是源于它的药学活性, 英 文中/ quinoline0一词也是来源于最早发现的具有抗 疟药性的喹 啉衍生物奎宁( quinine) 。经过多 年的 研究, 喹啉类抗疟药物已经有了很大的发展, 其中氨 基喹啉及其衍生物是其中的重要部分。同时还发现 含有喹啉环的许多药物对治愈精神紊乱、抗肿瘤、抗 菌、消炎、增强记忆、抗抑郁和抗高血压等多种疾病 都具有生物活性, 因而使其在这些领域的研究成为 热点。此外, AQ 及其衍生物的光学活性和 对金属 离子的强配位性, 使其在分析化学中也有了光明的 应用前景。 3. 1 抗疟药物
2. 2 苯环上取代的氨基喹啉的合成 苯环上取代的 AQ 包 括 52、62、72、82AQ, 通常
可采用合环反应首先合成硝基取代的喹啉及其衍生 物, 然后还原而制得。Friedl¾nder、Skraup、DÊbner2 Miller 等反应都是经典的合成喹啉环的反应, 具有 重要意 义和广 泛应用 , 如82AQ ( 式6) 的 Skraup反
氨基喹啉 ( Aminoquinoline, AQ) 作为喹啉 的 一类重要衍生物, 相比于其他的喹啉衍生物具有更 高的生物活性, 因而在药物筛选中首先被关注并得 到广泛应用, 进行了大量以其为基础进行的修饰研 究。AQ 及其大量衍生物目前不仅在抗疟疾、抗高 血压和抗生素药物中占有非常重要的地位, 而且由 于其对金属离子良好的配位性 和相对较高的 选择 性, 在化学分析方面也得到了越来越多的研究和应 用。同时, AQ 作为 DNA 等生物大分子的嵌入体、 荧光探针等, 在分 子生物学中也得 到了广泛应用。 本文详细综述了 AQ 系列异构体的基本性质、合成 方法及其衍生物的应用情况。 1 氨基喹啉的基本性质
# 124 #
化学世界
2009 年
应合成过程。 72AQ 是较为特殊 的一个化合物。理论上, 邻
位或对位带取代基的芳香胺通过 Skraup 反应可合 成单一产物, 而间位取代的芳香胺通过 Skraup 反应 则可能制得 52或 72位取代的喹啉( 式 7) 。通常, 间 位为吸电子取代基时, 产物以 52位 取代喹啉为主, 而当间位为给电子取代基时则以 72位取代喹 啉为 主。表 2[ 7] 为一些不同间位取代基的苯胺经 Skraup 反应后, 52位和 72位取代产物的比例。由于硝基为 吸电子基, 所以间硝基苯胺在 Skraup 反应关环时主 要生成 52AQ, 因此, 这一方法对合成 72AQ 没有太 大价值。虽然很 早就有过用合环直接 合成 72硝基 喹啉的尝试, 但产率都非常低, 一般仅有 10% 左右。
( 1 . School of Chemi str y and Chemical Eng ineeri ng ; 2 . School of Phar macy , Shang hai J i aotong Universi ty , Sh anghai 200240 , Chi na; 3 . Xi nchang Ph armaceu ti cal F azctory , Zhej iang P harmaceuti cs Co Lt d , Zhej i ang Xinchang 312500 , Chi na)
收稿日期: 2007211220; 修回日期: 20082 03215 基金项目: 国家重点基础研究发展计划( 2007CB209700) 资助项目、国家自然科学基金( No. 20776085) 资助项目。 作者简介: 余江虹( 1983~ ) , 男, 硕士, 主要从事喹啉药物中间体研究。* 联系人 E2 mail : yuan xx@ sjt u. edu. cn; zfma@ sjt u. edu. cn
Βιβλιοθήκη Baidu
Propert y, Synthesis and Application of Aminoquinoline Series
YU Jiang2hong1 , YU AN Xian2xia1, * , JIA Chao1 , LAN Tian2 , ZH ANG H ui2juan1 , WANG Yu2shi1 , MA Zi2feng1, * , YE Wei2dong3
32AQ。
42AQ 的合成除直接氨化外, 也可由喹啉 N2氧 化物为原料合成。喹啉 N2氧化物硝化得到较纯的 42硝基喹啉 N2氧化物, 经催化加氢还原后可制得 42 AQ[ 5] 。类似于 22A Q, 42AQ 也可由 42位取代的卤 代喹啉氨解制得[ 6] , 而 42卤代的喹啉则可由 42羟基 喹啉为中间体卤代合成( 式 5) 。
表 1 氨基喹啉部分物性数据
Quinoline s eries 22 ami noqu iline
pK a 在水中/ 20 bC 7. 34
m p/bC 130
32 ami noqu iline
4. 95
94
42 ami noqu iline
8. 46
69
52 ami noqu iline
5. 51
摘 要: 详细综述了氨基喹啉及其衍生物的基本性质和合成方法研究进展, 重点介绍了一些在医药
和分析试剂方面具有重要应用进展和应用前景的氨基喹啉及其衍生物。
关键词: 氨基喹啉; 合成; 应用; 抗疟药物; 分析试剂
中图分类号: T Q 253. 23
文献标识码: A
文章编号: 036726358( 2009) 0220122204
AQ 作为杂环芳香烃的氨基衍生物, 其 化学性
质大部分与苯胺或氨基吡啶类似, 如与酸成盐、烃基 化、酰化以及重氮化( 式 1) 等反应情况都可以由普 通的氨基化合物推导得出, 环上的许多反应也与喹 啉类似, 在此不再赘述。
AQ 是一种优良的配体, 很多过渡金属离子, 如 Zn2+ 、Mg2+ 、Al3+ 、Cu2+ 等都能与 AQ 形成溶解度 极小的螯合物。此外, AQ 由于其独特的共轭结构 而具有特别的光学特性, 大部分 AQ 及其衍生物的 溶液都能表现出较强的荧光, 这对于金属离子的光 度分析具有独到的优势, 因而在分析试剂的研究中 受到广泛关注。
# 122 #
化学世界
2009 年
氨基喹啉及其衍生物的性质、合成和应用
余江虹1 , 原鲜霞1, * , 贾 超1 , 兰 天2 , 张慧娟1 , 王宇石1 , 马紫峰1 , * , 叶伟东3
( 1. 上海交通大学化学化工学院, 2. 药学院, 上海 200240; 3. 浙江医药股份有限公司新昌制药厂, 浙江 新昌 312500)
吡啶环上取代的 AQ 包括 22、32和 42位取代的 AQ。22AQ 最早是在惰性气氛下将喹 啉和氨基钠 共热制得, 但因反应中同时生成了 22、32联喹啉副产 物( 式 2) , 这一合成方法的产率很低, 仅 25% 左右。 喹啉与氨基钡在液氨中反应的产率较高, 而且当加 入适量的可溶钡盐时, 其催化效果十分明显, 产率可 以提高到 80% 以上。喹啉与过量的氨基钾于液氨 中反应也能有效合成[ 2] , 其反应产物为 22AQ 与 42 AQ 的混合物, 两者的比例因反应温度不同有很大 差异, 当反应温度较低时 22A Q 为主要产物, 较高时 则 42AQ 为主要产物。
第2期
化学世界
# 123 #
表 1 列举了各 种 AQ 异构体部分物理性 质数 据, 由 pK a 大小 可以 看 出各 异 构体 碱性 的 强弱。 Albert 和 Goldacre[ 1] 最早测试并系统比较了 AQ 的 碱性, 其中的 22AQ 和 42AQ 表现了异乎寻常的强 碱性。根据共振理论, 氨基喹啉以氨基互变异构体 形式存在, 而碱性较强的几种 AQ 都能有稳定的亚 胺互变异构体存在, 且具有相对较高的离子共振能, 这使得它们更有可能稳定地以离子态存在, 因而表 现出较强的碱性[ 1] 。相比而言, 碱性较弱的 A Q 相 应的共振态较不稳定。
108
62 ami noqu iline
5. 62
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72 ami noqu iline
6. 65
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82 ami noqu iline
3. 93
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4. 94
b p 132/ 5. 32 kPa
2 氨基喹啉的合成 喹啉在结构上为吡啶环与苯环的稠合体, 在化
学性质上近似于吡啶和萘, 其亲电取代几乎仅发生 于苯环, 亲核取代则几乎发生于吡啶环。在合成吡 啶环上取代的 AQ 时, 一般可以由喹啉取代直接合 成, 苯环上取代的 AQ 则有较为经典、应用也很广泛 的 Friedl¾nder、Skraup、DÊbner2Miller 等反应作为 合成手段。 2. 1 吡啶环上取代的氨基喹啉的合成
Abstr act: T he progress of the proper ties and synthesis st udies of aminoquinoline ser ies are summarized in det ail in this paper. T hose species which have pr omising application in medicine and analyt ical reagent are em ph asized. Key words: aminoquinoline; synt hesis; applicat ion; ant imalarial; analyt ical reagent
喹( 图 1a) , 目前国内外仍将其作为控制疟疾病的首 选药物。以氯喹作为主体修饰, 也是研究新的抗疟 药物的主要方向: 如卡莫喹( 图 1b) 和毒性较低于氯 喹的吡 咯 喹 ( 图 1c) ; 一 类 代表 性 的, 对 DNA 和 RN A 的复制有明显抑制作用的、具有长链聚氨基侧 链的化合物( 图 1d) ; 具有一定抗炎止痛作用的 42位 氨基的邻位苯醚取代化合物( 图 1e) ; 以及在四氢萘 酚环上引入叔丁胺结构, 合成的 42位四氢萘酚取代 物( 图 1f) 等。此外, 这一系列喹啉的 12氧化物也能 表现出良好的抗疟活性。比 如卡莫喹的 12氧化物 对鼠疟的作用就比卡莫喹强 3~ 4 倍; 具有其它侧链 改变的一系列 12氧化物也表现出不同 程度的抗疟 活性[ 10] 。
氨化反应中 32位是非活性位, 因此最好的合成 方法是氨取代 32位上的已有基团。如早期以 铜粉 为催化剂, 将 32溴喹啉在液氨中氨 解, 或在氨 水中 以硫酸铜催化合成方法。后来的工艺改进很多是以 此为基础作的改良; 比如, Lang 等[ 4] 报道的以乙二 醇为溶剂、Cu2O 为催化剂的方法( 式 4) 。另外, 32 AQ 还可以经喹啉硝化合成, 但反应条件有所不同。 如果用冷的硝酸或发烟硝酸对喹啉硝化, 得到的是 52位和 82位硝基取代的混合物, 而用硝酸2乙酐硝化 却能得到相当单一的32硝基喹啉, 还原后即可得到
当目标取代位上有较强离去基团时, 氨化反应 能更有效地进行。如常采用的以 22氯喹啉、氨水和 碳酸氨反应; 或在铜粉的催化作用下, 22溴喹啉与液 氨反应都可以合成 22AQ; 后来改用以乙酰胺 为氨 基化试剂、K2 CO3 为催化剂[ 3] , 也可以制得高纯度、 高产率的 22AQ( 式 3) 。