壳聚糖作为药物缓释控释载体的研究进展

生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences第20卷 第4期2008年8月Vol. 20, No. 4Aug., 2008壳聚糖作为药物缓释控释载体的研究进展高　娴, 马世坤*（天津医科大学基础医学院，天津 300070）摘　要：壳聚糖因其具有良好的生物学特性而成为多种药物载体研究的热点。

药物经过壳聚糖负载后，不仅能够达到缓释控释的目的，还能够改变药物的给药方式，以此减少给药次数，降低药物不良反应，提高药物生物利用度。

本文就壳聚糖和改性壳聚糖作为普通药物和生物大分子药物载体的研究进展作一综述。

关键词：壳聚糖；药物载体；药物缓释；药物控释中图分类号：R318.08 文献标识码：AResearch progress of chitosan used as sustained and control drug carrierGAO Xian, MA Shi-kun*(Basic Medical College, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China)Abstract: As chitosan has very good properties, the research of chitosan used as sustained and control drug carrier becomes more and more popular. After loaded by chitosan, these drugs can improve their sustained and control release property, alter their drug-administration-pathway. In this way, they can prolong their drug-administration-interval, degrade their adverse reaction and promote their biological availability. This article introduces the research progress of chitosan and modified chitosan used as common drug and biological macromolecular drug carriers.Key words: chitosan; drug carrier; sustained drug release; control drug release文章编号 ：1004-0374(2008)04-0657-04壳聚糖又称甲壳胺，化学名称为(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，是甲壳素(大量存在于海洋节肢动物的甲壳中)经过强碱水解或酶解作用脱去乙酰基转化而成的，它和甲壳素的最主要区别就是脱乙酰基程度不同(目前，对于壳聚糖和甲壳素脱乙酰程度的界定范围尚存在争议：蒋挺大[1]认为，脱乙酰度大于55%的甲壳素就可以被称为壳聚糖，而马鹏鹏等[2]认为脱乙酰度大于70%的甲壳素才能被称为壳聚糖)。

作为一种阳离子型高分子聚合物，壳聚糖可以通过化学交联、静电吸附等作用方式把药物包裹起来，在药物表面形成一层半透膜，药物释放的时候要克服大分子骨架的阻碍，使药物释放时间显著延长，从而达到缓释控释的目的。

壳聚糖具有良好的生物相容性，进入人体后可被人体吸收，且不引发免疫排斥反应，其降解产物为寡聚糖和单收稿日期：2008-02-20；修回日期：2008-03-25基金项目：天津市高等学校科技发展基金(2001YY07)*通讯作者：E-mail ：mashk@tijmu. edu. cn糖，终产物为CO 2和H 2O ，安全无毒。

除了具有良好的成膜、絮凝、黏膜吸附等特性外，壳聚糖还具有降血压、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、抗凝血、抗心律失常等作用[3]。

另外，壳聚糖来源广泛，价格低廉，是一种理想的药物载体。

现就壳聚糖作为药物载体在药物缓释控释方面的研究和应用情况作一综述。

1　壳聚糖作为普通药物的载体药物经过壳聚糖负载后缓释作用十分明显，现已经利用壳聚糖作为载体制备出法莫替丁、利福平、奈普生、甲硝唑、吲哚美辛、阿司匹林、地塞米松、三七总皂苷、卡托普利、布洛芬、低分658生命科学第20卷子量肝素等药物微囊。

这些药物经过壳聚糖负载后的释放时间与原药相比都显著地延长。

另外，药物经过壳聚糖负载后，还能够改变给药方式。

Illum 等[4]制备出壳聚糖∕吗啡微球，该微球能够通过鼻腔给药的方式进入到呼吸道后直接进入血液循环，从而避免了口服给药生物利用度低的缺点，使吗啡不再依赖单纯的注射方式给药，同时也提高患者用药时的顺应性。

2　壳聚糖作为抗癌药物的载体目前，临床上应用的抗癌药物多因其半衰期短、毒副作用大等特点，导致其在体内抗癌作用并不理想。

经壳聚糖负载的抗癌药物的作用时间显著延长，并且壳聚糖本身就具有抗肿瘤的特性，它作为抗癌药物的载体和抗癌药物共同使用后，能够明显地提高药物疗效并降低药物的毒副作用，因此，是抗癌药物的理想载体。

目前，以壳聚糖为载体已经制备出5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、紫杉醇、喜树碱等药物缓释微囊[5]。

李沙等[6]制备出海藻酸钠-壳聚糖/阿霉素缓释微囊，该微囊12h 释放率仅为45%。

体外实验结果显示：微囊对Hela、BGC-823和Bel-7402三种癌细胞株增殖的抑制作用明显增加。

Berrada等[7]制备出磷酸甘油壳聚糖/喜树碱纳米粒，将该纳米粒植入患有恶性肿瘤的模型鼠皮下，发现其对肿瘤增长的抑制时间明显长于单独应用喜树碱注射液，并且没有出现动物体重下降等毒副作用。

Pa r k等[8]把壳聚糖用乙二醇进行修饰，制出乙二醇化壳聚糖/阿霉素纳米粒。

体外溶出实验结果显示，在正常的生理条件下药物的释放率很小(pH值为7.0时，药物4d内的累计释药量为7.3%±0.3%)，而在酸性或弱酸性条件下药物的释放明显加快(pH值为4时，药物4d内累计释药量为29.3%±1.9%)。

这样，药物进入人体后在正常的组织内几乎没有活性，而到达肿瘤部位后(肿瘤部位因为代谢旺盛而呈弱酸性)经过裂解具有了活性，从而控制药物的作用部位，降低药物毒副作用。

癌细胞生长旺盛，细胞表面会过度表达一些生物素类受体以适应它们对生物素的需求[9]。

运用现代分子设计思想和先进的合成技术，用生物素对壳聚糖进行修饰，使其具有癌细胞所需要的选择性。

姚倩等[10]根据这一原理把壳聚糖用生物素进行修饰制备出了生物素-壳聚糖纳米微粒，并比较了人类肝癌细胞株(Hep G2细胞)对壳聚糖纳米粒及生物素-壳聚糖纳米粒的摄取情况，结果表明生物素-壳聚糖纳米粒通过表面配体生物素与Hep G2细胞的表面受体相结合，然后以主动转运的方式被癌细胞摄取，使得生物素-壳聚糖纳米粒对癌细胞的亲和力显著高于未经过修饰的壳聚糖纳米粒。

这预示着生物素-壳聚糖纳米粒有望成为一种新的药物载体。

类似的研究发现，由于肝癌细胞上的转铁蛋白受体数量明显高于正常细胞，肝癌细胞对转铁蛋白的亲和力较高，所以采用转铁蛋白对壳聚糖进行修饰也能实现抗癌药物向肝癌细胞的靶向传递[11]。

3　壳聚糖作为蛋白质类药物的缓释载体由于蛋白质类药物口服后易于被消化道内的各种相关酶降解，这往往限制了该类药物的临床应用。

除了少数在肠部位起作用的大分子物质以外，大多数口服蛋白质药物的生物利用率还很低，未能达到要求[12]。

有些药物仅能作为注射剂使用(例如：胰岛素)，给患者带来诸多不便。

利用壳聚糖负载蛋白质类药物，壳聚糖能够对蛋白质进行有效的保护，避免了药物在胃内的降解，提高了药物的生物利用度和临床疗效。

付加雷等[13]制备出壳聚糖-海藻酸钠/干扰素-tau微粒。

体外释放实验结果表明，该微囊在模拟胃液中的释放率低，而在模拟肠液中的释放率相对较高。

另外，调节壳聚糖和海藻酸钠的浓度比，还可以改变微囊释放药物的最适pH值，进而调节药物在胃肠道内的释放部位，以达到药物的最佳吸收利用。

Bhumkar等[14]制备出了壳聚糖-金∕胰岛素纳米粒。

金是一种十分稳定的金属，它能够保护胰岛素免受胃肠道内消化酶的破坏。

壳聚糖能够引起细胞骨架的改变，瞬间打开细胞间的紧密连结，增加生物大分子药物跨细胞和细胞旁转运。

两者配合使用，不仅能够更好地保护药物免受胃肠道蛋白酶的降解，还能够提高药物的吸收率。

体外实验结果表明，该纳米粒暴露于胃蛋白酶后，胰岛素的二级结构保存完整，胰岛素功能不受影响。

de Salamanca等[15]制备出了壳聚糖/荧光素标记的牛血清白蛋白纳米粒(CSNP)，该纳米粒可以作为亲脂类药物眼部用药的载体。

体外实验结果显示，人眼结膜上皮细胞暴露于CSNPs之后，能够摄取CSNPs，细胞存活率和细胞活性与对照组相比无显著差异。

动物体内实验结果显示，兔子眼部应用该制剂后，无不良反应，组织切片观察证实了用药后眼部组织结构没有发生变化，说明动物对该药有良好的耐受性。

以上研究都证实了蛋白质类药物的非注射给药是可行的，并且在体外和动物体内659第4期高　娴，等：壳聚糖作为药物缓释控释载体的研究进展的实验中取得了良好的效果；但是由于蛋白质类药物的理化性质极不稳定，它进入到人体后极容易被破坏。

因此，该种缓释载体应用于临床后能否达到预期效果有待进一步的临床试验来证实。

4　壳聚糖作为基因类药物的载体基因治疗在替代功能障碍基因和肿瘤治疗方面具有良好的应用前景。

在基因治疗过程中最重要的是选择合适的基因载体。

病毒性载体的转染率较高但也存在着免疫源性高、毒性大等明显的缺点[16]。

因此，有关非病毒类载体的研究更受关注。

壳聚糖因其良好的性质成为非病毒类载体的研究热点。

壳聚糖可以通过静电作用和带有负电荷的D N A或siRNA相结合形成稳定的复合物，通过内吞作用进入细胞，从而将外源性基因导入细胞中[17]。

Munper 等[18]首次报道了壳聚糖与DNA在适当条件下沉淀，得到150－500nm粒径的复合物，于是认为壳聚糖具有作为基因类药物载体的潜质。

杨冠东等[19]制备出壳聚糖∕DNA质粒(pEGFPC3)复合物，研究发现当+/-电荷之比大于等于2∶1时，壳聚糖能够完全沉淀DNA，从而为壳聚糖载基因药物微囊的制备提供了有用参数。

Chen等[20]制备出了壳聚糖/mEpo微粒(mEpo能够编码促红细胞生成素)。

实验结果显示，该微粒能够成功地转染小鼠的胃和肠上皮细胞，并且mEpo基因能够在细胞内很好地表达。

用壳聚糖/mEpo微粒喂养小鼠4d后，红细胞比容上升到了60.9±1.2%，而喂养裸露mEpo基因的小鼠的红细胞比容基本上没有变化。