药物分析药物的杂质检查
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药物的杂质检查 杂质限度检查 (药物分析课件)
杂质限量的检查
杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几来表示。
例如《中国药典》(2020年版）中规定布洛芬炽灼残渣不得超过0.1%。
杂质的限量检查 药物中杂质的检查，一般也不要求测定其含量，而Байду номын сангаас检查杂质的量是
否超过限量。
杂质限量的检查
对危害人体健康，影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。 砷对人体有毒，其限量规定较严，一般不超过百万分之十。 重金属 (其中以铅为主)易在体内积蓄，引起慢性中毒，并影响药 物的稳定性，允许存在的量也很低。
杂质的控制方法
限量 ip检sLuom查redm法olor
sit amet
定量
Lorem
ip测sum定d法olor
sit amet
杂质限量的检查
只要把杂质的量控制在一定的限度以内，仍 然能够保证用药的安全和有效。
药物中所存在的杂质，在不影响药物疗效和 药物使用安全的前提下，综合考虑药物生产的可 行性与产品的稳定性，是允许药物中含有一定量 的杂质的。
药物中杂质限量的制订除了根据杂质本身的性质外，还要根据 生产所能达到的水平并参考各国药典的惯例。
杂质限量的计算
供试品(S)中所含杂质 的量是通过与一定量杂质标 准溶液进行比较来确定。
杂质的限量检查法
对照法 灵敏度法 比较法 限量检查时，一般不需要测出
杂质的准确含量。
对照法
杂质的限量检查法
取一定量待检杂质的标准溶液与一定量供试品溶液在相同条件下加入 一定的试剂处理后，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否超过 限量。该法的检测结果，只能判定药物所含杂质是否符合限量规定，一般 不能测定杂质的准确含量。
药物的检查—特殊杂质的检查(药物分析课件)
常用的检查方法---色谱法---高效液相色谱法
（4）面积归一化法
适合于所有杂质都能出峰，粗 略测定杂质峰面积 可求出各峰（各组分）占总量 的百分数。
杂质检查法：气相色谱法(GC)
用于药物中挥发性杂质的检查,如药物中 残留溶剂、农药残留量等。 检查方法同高效液相色谱法.
4
菪碱的检查）
二、化学性质上的差异
1.酸碱性的差异
举例：硫酸阿托品中其他生物碱的检查
阿托品的碱性大于其他碱：阿托品＞山莨菪碱＞东莨菪碱、
樟柳碱
硫酸阿托（杂质：东、山、樟）
HCl [BH]+（溶解）
氨水 碱化
要求：不得出现浑浊
溶液中 浑浊 （盐酸阿托品） (其他碱游离)
[BH]+
化学性质上的差异
2.氧化还原性的差异
举例：葡萄糖亚铁中高铁盐的检查
10mlHCl 本品5g (100ml水) 3g KI
I2
Na2S2O3滴定 淀粉指示剂
蓝色消失
含Fe3+≤0.1%
特殊杂质检查方法---分光光度法
分光光度 法
1.紫外-可见分光光度法 （肾上腺素中肾上腺酮检查）
2.原子吸收分光光度法 （维生素C中铁、铜检查）
内标加校正因子法
校正因子 ( f ) AS / CS AR / CR
含量(CX )
f
AX AS / CS
S：内标 R：对照品 X：样品
常用的检查方法---色谱法---高效液相色谱法
（2）外标法
含量(C X
)
CR
AX AR
R：对照品 X：样品
常用的检查方法---色谱法---高效液相色谱法
（3）主成分自身对照法（不加校正因子）
药物分析-药物的杂质检查方法总结
酸碱度检查法
酸碱滴定法
指示液法
pH测定法
物理性状检查法
1.臭、味
2.挥发性
3.颜色
4.溶解性
5.其他物理属性（旋光性、黏度等）
红外分光光度法（IR）
主要用于药物中无效或低效晶型检查
原子吸收分光光度法（AAS）
主要用于金属杂质的检查
其他方法
热分析方法
热重分析（TGA）
记录质量随温度变化的曲线
差热分析（DTA）
记录式样与参比物之间温度差与温度关系，以温度差对温度作图
差示扫描量热法（DSC）
记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系，分功率补偿型和热流型
药物的杂质检查方法
杂质检查方法
类别
特点
化学法
显色反应检查法
多为目视比色或对照法
沉淀反应检查法
比浊法或重量法测定杂质含量
生成气体的检查法
滴定法
色谱法（首选）
薄层色谱法
1.杂质对照品法
2.供试品试液自身稀释对照法
3.杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法（多个杂质）
4.对照药物法
高效液相色谱法
1.分离效能高、专属性强、检测灵敏度性好，可准确测定色谱峰面积
2.外标法（杂质对照品法）
3.加校正因子的主成分对照法（适用于已知杂质）
4.不加校正因子的主成分对照法（适用于没有对照品的杂质）
5.面积归一化法（杂质含量的初略考察）
气相色谱法
1.测定药物中挥发性杂质，尤其是残留溶剂
2.可采用“标准溶液加入法”
毛细管电泳法
酶类药物中的Vis）
酸碱滴定法
指示液法
pH测定法
物理性状检查法
1.臭、味
2.挥发性
3.颜色
4.溶解性
5.其他物理属性（旋光性、黏度等）
红外分光光度法（IR）
主要用于药物中无效或低效晶型检查
原子吸收分光光度法（AAS）
主要用于金属杂质的检查
其他方法
热分析方法
热重分析（TGA）
记录质量随温度变化的曲线
差热分析（DTA）
记录式样与参比物之间温度差与温度关系，以温度差对温度作图
差示扫描量热法（DSC）
记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系，分功率补偿型和热流型
药物的杂质检查方法
杂质检查方法
类别
特点
化学法
显色反应检查法
多为目视比色或对照法
沉淀反应检查法
比浊法或重量法测定杂质含量
生成气体的检查法
滴定法
色谱法（首选）
薄层色谱法
1.杂质对照品法
2.供试品试液自身稀释对照法
3.杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法（多个杂质）
4.对照药物法
高效液相色谱法
1.分离效能高、专属性强、检测灵敏度性好，可准确测定色谱峰面积
2.外标法（杂质对照品法）
3.加校正因子的主成分对照法（适用于已知杂质）
4.不加校正因子的主成分对照法（适用于没有对照品的杂质）
5.面积归一化法（杂质含量的初略考察）
气相色谱法
1.测定药物中挥发性杂质，尤其是残留溶剂
2.可采用“标准溶液加入法”
毛细管电泳法
酶类药物中的Vis）
高职药物分析药物的杂质检查
高职药物分析药物的杂质检查1. 引言药物的质量控制对于保证患者用药的安全和有效性至关重要。
药物中的杂质可能影响药物的稳定性、药效以及患者的安全。
因此，在药物分析过程中，对药物中的杂质进行检查是必不可少的。
本文将介绍高职药物分析中药物的杂质检查的方法和步骤。
2. 药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法主要包括物理检查、化学检测和生物检测三种方式。
以下将分别介绍这三种方法的原理和应用。
2.1 物理检查物理检查方法主要通过观察和测量药物的外观、颜色、气味、溶解性等特征来进行杂质的初步筛查。
物理检查方法简单易行，不需要复杂的仪器设备，但是只能检测一些可见的或能够直接影响药品质量的杂质。
物理检查方法常用于粉末状药物的外观检查，如颜色是否均匀、是否有斑点或混浊等。
对于固体药物，物理检查方法还可以通过测量其溶解度来初步判断药物的纯度。
2.2 化学检测化学检测方法通过使用化学试剂对药物进行反应，从而判断杂质的种类和含量。
常用的化学检测方法包括酸碱滴定、溶液析出、显色反应等。
酸碱滴定方法适用于可溶于酸碱溶液中的物质检测，可以通过滴定定量方法来测定药物中的酸碱度。
溶液析出方法则通过溶剂的挥发，回收杂质并进行质量分析。
显色反应方法常用于检测有机物杂质，通过与特定试剂发生化学反应后产生明显的颜色变化来识别杂质。
2.3 生物检测生物检测方法是用生物体或其组织对药物中的杂质作出反应，以判断杂质的种类和活性。
常用的生物检测方法包括细胞毒性试验（如细胞存活率检测）、动物实验（如小鼠生物活性检测）等。
细胞毒性试验一般通过将药物溶液与细胞培养基混合，观察细胞存活率变化来判断药物中的杂质对细胞的毒性。
动物实验则通过给小鼠注射药物溶液，观察小鼠的生物反应，如躁动、镇静、死亡等，来评估药物杂质的活性和毒性。
3. 药物的杂质检查步骤药物的杂质检查通常包括以下几个步骤：3.1 样品制备样品制备是药物杂质检查的第一步，它关系到后续检测的准确性和可靠性。
药物分析 第三章 药物杂质检查
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例如： 药用规格 硫酸钡（BaSO4） 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故。 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐 试剂规格 硫酸钡 对可溶性钡盐不做检查；检查氯化物、铁、灼烧失 重
7
二、药物杂质的来源
杂 质
药物生产过程引入
的
来
源
药物贮存期间引入
8
（一）生产过程引入的杂质 （1）所用原料不纯、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等。
三、药物杂质的分类
1.按来源可分为:一般杂质和特殊杂质 一般杂质 指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产或 贮存过程中容易引入的杂质
如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、 硫化物、氰化物、铁盐、铵盐、易炭化物、干燥失重、 炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、有机溶剂残留量等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
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例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
样品
供试品液（2.0mg/ml）
λ＝310nm下测定，规定 A310≤0.05
肾上腺酮 肾上腺素
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一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对， 刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气 管长度及孔的大小要一致
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如：蒸馏水中氯化物的检查 操作：在供试品溶液中加入试剂，在实验条 件下反应，不得出现正反应。
50ml蒸馏水
HNO3 AgNO3
不得发生混浊
0.2mgCl-/50ml Cl- 4μg/ml
规定水中氯化物含量不大于4μg/ml
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比较法 取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂 质参数（如吸光度、旋光度等），与规定数值 （限量）比较，判断供试品中杂质限量。（不 需对照品）
药物分析 第03章药物的杂质检查
(3) 显色剂：硫代乙酰胺
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
药物杂质检查—一般杂质检查(药物分析课件)
（三）干扰及排除
若供试品有色，也可用内消色法 即倍量法处理。
例：药物中硫酸盐检查时，所用的标 准对照液是
A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
二、氯化物检查法
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
九、炽灼残渣检查法 检查不含金属的有机药物或挥发性无
机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无 机盐类)。
1. 原理 样品炭化后+ H2SO4湿润→700～800℃ 炽灼至恒重→炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%～0.2%
2. 操作方法
样品 炽灼至恒重的坩埚 直火缓缓加热 至全部黑色、无烟雾，放冷 H2SO4 0.5～1ml湿润，直火加热 至H2SO4蒸气除尽 700～800℃高温灼烧 残渣（恒重）
5. 药物中挥发性物质的检测法 A
例2. 干燥失重测定的方法有 A．炽灼（500～600℃）法 B．常压恒温干澡法 C．减压干燥法 D．干燥剂干燥法 E．减压干燥剂干燥法
例3. 干燥失重测定中应注意哪几个方 面
A. 供试品平铺在称量瓶中的厚度一 般不超过5mm
B. 干燥温度一般为105℃ C. 可用干燥剂干燥 D. 主要指水分和挥发性物质 E. 测定时间不超过3小时
A．内消色法 B．外消色法 C．比色法 D．差示比浊法 E．差示可见分光法
例4. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检 查，最佳方法是
A. 加入一定量氯仿提取后测定 B. 氧瓶燃烧 C. 倍量法 D. 加入一定量乙醇 E. 以上都不对
例5. 下列哪些条件为药物中氯化物检 查的必要条件
若供试品有色，也可用内消色法 即倍量法处理。
例：药物中硫酸盐检查时，所用的标 准对照液是
A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
二、氯化物检查法
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
九、炽灼残渣检查法 检查不含金属的有机药物或挥发性无
机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无 机盐类)。
1. 原理 样品炭化后+ H2SO4湿润→700～800℃ 炽灼至恒重→炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%～0.2%
2. 操作方法
样品 炽灼至恒重的坩埚 直火缓缓加热 至全部黑色、无烟雾，放冷 H2SO4 0.5～1ml湿润，直火加热 至H2SO4蒸气除尽 700～800℃高温灼烧 残渣（恒重）
5. 药物中挥发性物质的检测法 A
例2. 干燥失重测定的方法有 A．炽灼（500～600℃）法 B．常压恒温干澡法 C．减压干燥法 D．干燥剂干燥法 E．减压干燥剂干燥法
例3. 干燥失重测定中应注意哪几个方 面
A. 供试品平铺在称量瓶中的厚度一 般不超过5mm
B. 干燥温度一般为105℃ C. 可用干燥剂干燥 D. 主要指水分和挥发性物质 E. 测定时间不超过3小时
A．内消色法 B．外消色法 C．比色法 D．差示比浊法 E．差示可见分光法
例4. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检 查，最佳方法是
A. 加入一定量氯仿提取后测定 B. 氧瓶燃烧 C. 倍量法 D. 加入一定量乙醇 E. 以上都不对
例5. 下列哪些条件为药物中氯化物检 查的必要条件
药物分析-第三章杂质检查
色谱法可以利用药物与杂质的色谱性质的差异，能有 效地将杂质与药物进行分离和检测，因而色谱法广泛应 用于药物杂质的检查。一般是首选方法。
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
药物的杂质检查药物分析课件
比较法
第一节 概述
习题一 磷酸可待因中吗啡的检查 取本品0.10 g，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠 试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取 无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成100ml] 5.0ml用 同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？
的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作
用及毒副作用.
化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试 剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕
第一节 概述
二、杂质的来源与种类
1.合成过程：原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精
制中未除尽
生产 2.制剂过程
杂 过程 3.生产过程：试剂、溶剂、还原剂残留
•注意事项 ：
•供试液浑浊，含HCl的水洗净滤纸，过滤
•供试液有颜色，内消色法
第二节 一般杂质的检查方法
三、铁盐检查法
1. 硫氰酸铁法 (Ch.P 和USP采用)
F 3 e 6 SC H N C F S leC 63 N
4ml稀HCl/50ml，目的？
红色
加水溶解
供试品
25ml
稀HCl 4ml 过硫酸铵 50mg
❖ 测定条件
▪ C标NaCl = 10µg/ml，50ml溶液中含Cl-50~80µg为宜 ▪ HNO3避免碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀（10ml/50ml） ▪ 先使溶液体积为40ml，再加入硝酸银 ▪ 暗处放置
❖ 注意事项
▪ 供试液浑浊，含硝酸的水洗涤滤纸，再过滤 ▪ 供试液若有颜色，可用内消色或外消色法 ▪ 碘的干扰 氨制硝酸银或升华法 ▪ 不溶于水的药物，水溶解过滤 ▪ 有机氯：转化为无机氯
药物分析-药物的杂质检查方法总结
药物的杂质检查方法
杂质检查方视比色或对照法
沉淀反应检查法
比浊法或重量法测定杂质含量
生成气体的检查法
滴定法
色谱法（首选）
薄层色谱法
1.杂质对照品法
2.供试品试液自身稀释对照法
3.杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法（多个杂质）
4.对照药物法
高效液相色谱法
1.分离效能高、专属性强、检测灵敏度性好，可准确测定色谱峰面积
红外分光光度法（IR）
主要用于药物中无效或低效晶型检查
原子吸收分光光度法（AAS）
主要用于金属杂质的检查
其他方法
热分析方法
热重分析（TGA）
记录质量随温度变化的曲线
差热分析（DTA）
记录式样与参比物之间温度差与温度关系，以温度差对温度作图
差示扫描量热法（DSC）
记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系，分功率补偿型和热流型
酸碱度检查法
酸碱滴定法
指示液法
pH测定法
物理性状检查法
1.臭、味
2.挥发性
3.颜色
4.溶解性
5.其他物理属性（旋光性、黏度等）
可采用标准溶液加入法毛细管电泳法酶类药物中的酶类杂质光谱方法紫外可见分光光度法uvvis红外分光光度法ir主要用于药物中无效或低效晶型检查原子吸收分光光度法aas主要用于金属杂质的检查其他方法热分析方法热重分析tga记录质量随温度变化的曲线差热分析dta记录式样与参比物之间温度差与温度关系以温度差对温度作图差示扫描量热法dsc记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系分功率补偿型和热流酸碱度检查法酸碱滴定法指示液法ph测定法物理性状检查法2
2.外标法（杂质对照品法）
3.加校正因子的主成分对照法（适用于已知杂质）
杂质检查方视比色或对照法
沉淀反应检查法
比浊法或重量法测定杂质含量
生成气体的检查法
滴定法
色谱法（首选）
薄层色谱法
1.杂质对照品法
2.供试品试液自身稀释对照法
3.杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法（多个杂质）
4.对照药物法
高效液相色谱法
1.分离效能高、专属性强、检测灵敏度性好，可准确测定色谱峰面积
红外分光光度法（IR）
主要用于药物中无效或低效晶型检查
原子吸收分光光度法（AAS）
主要用于金属杂质的检查
其他方法
热分析方法
热重分析（TGA）
记录质量随温度变化的曲线
差热分析（DTA）
记录式样与参比物之间温度差与温度关系，以温度差对温度作图
差示扫描量热法（DSC）
记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系，分功率补偿型和热流型
酸碱度检查法
酸碱滴定法
指示液法
pH测定法
物理性状检查法
1.臭、味
2.挥发性
3.颜色
4.溶解性
5.其他物理属性（旋光性、黏度等）
可采用标准溶液加入法毛细管电泳法酶类药物中的酶类杂质光谱方法紫外可见分光光度法uvvis红外分光光度法ir主要用于药物中无效或低效晶型检查原子吸收分光光度法aas主要用于金属杂质的检查其他方法热分析方法热重分析tga记录质量随温度变化的曲线差热分析dta记录式样与参比物之间温度差与温度关系以温度差对温度作图差示扫描量热法dsc记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系分功率补偿型和热流酸碱度检查法酸碱滴定法指示液法ph测定法物理性状检查法2
2.外标法（杂质对照品法）
3.加校正因子的主成分对照法（适用于已知杂质）
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第三节 药物中的一般杂质检查
四
① 标准铅溶液浓度
重
金
适宜目视比色的浓度范围27ml溶液中
属
Pb2+标准溶液10g/ml
检 查
1~2ml
法
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第三节 药物中的一般杂质检查
四 ② 硫代乙酰胺试液
重 金 属
H2S试液：恶臭和毒性；不稳定； 易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制。
第三节 药物中的一般杂质检查
b. 外消色法
一
氯
向供试品溶液中加入某种试剂，
化
使溶液颜色褪去后再依法检查。
物
检
例：高锰酸钾中氯化物的检查
查
因溶液呈紫色，加入适量乙醇，
法
使颜色消失后再检查。
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第三节 药物中的一般杂质检查
1. 原 理
二
硫 酸 盐
硫酸盐与氯化钡在稀盐酸酸性条 件下反应，生成硫酸钡的白色浑浊
两倍量的供试品 pH3.5，分成二等份
第一份
硫代乙酰胺
过滤
滤液
标 准Pb 溶 液
作对照管
除去PbS
第二份
硫代乙酰胺
作样品管
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第三节 药物中的一般杂质检查
⑤ 干扰物的排除方法
四
a. 供试品中微量高价Fe3+存在
重
金
干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析
检 5.0~8.0ml 时，所显浑浊梯度明显。
查
法
根据限量取用适宜的供试品量, 使
氯化物的浓度在适宜的范围内.
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第三节 药物中的一般杂质检查
一 ④ 供试品溶液不澄清处理方法
氯 化
供试品溶解后溶液不澄清，应过
物 滤，过滤时的滤纸要先用含硝酸的水
检 查
溶液(1→100)洗涤, 除去滤纸中含有的
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第三节 药物中的一般杂质检查
2. 操作
四 重
供试品 缓缓炽灼 炭化 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml
加热
金 属
H2SO4
除尽HNO3 放冷
蒸干
500-600℃
完全灰化
检 查
HCl 2ml 水15ml 中性
蒸干 氨试液
按第一法检查 甲管
法
注意：做空白试验
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溶于碱性水溶液而难于溶于稀酸或 在稀酸中生成沉淀的药物
第四法 微孔滤膜法
重金属含量低的药物(2～5μg)
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第三节 药物中的一般杂质检查
五
(一) 古蔡氏法
砷
(二) Ag-DDC法
盐
检
(三) 白田道夫法
查
法
(四) 次磷酸法
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法 氯化物.
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第三节 药物中的一般杂质检查
供试品溶液有色时的处理方法
a.内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化的检查。
一定量的供试液 HNO3，分成二等份
第一份
AgNO3TS
过滤
滤液
标准NaCl液
作对照管
第二份
AgNO3TS
作样品管
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盐 5）葡萄糖中用硝酸作氧化剂，但须加
检
热除去过量硝酸。？
查 6）色调不一致时或颜色较浅时，须加
法
正丁醇或异戊醇提取比较。
7）有机药物？
炽灼后测定
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第三节 药物中的一般杂质检查
巯基醋酸法（BP）
三
铁 盐
原理：氨碱性下与两价铁反应成红 色配位离子，比色测定。加巯基
检
醋酸前先加枸橼酸溶液。防止产
查
生沉淀。
法
灵敏度高，但试剂贵。
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第三节 药物中的一般杂质检查
三
2Fe3++2HSCH2COOH→2Fe2++SCH2COOH
铁
SCH2COOH
盐
检
Fe2++2HSCH2COOH→Fe(SCH2COOH)2+H+
查
法
Fe(SCH2COOH)2→[Fe(SCH2COO)2]2-+2H2O
检
改用硫代乙酰胺为显色剂（95版药
查 典）硫代乙酰胺在实验条件下水解产生
法 H2S，与重金属离子反应。
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第三节 药物中的一般杂质检查
四
③ 溶液的pH
重
溶液的pH对于金属离子与硫化
金 氢呈色影响较大。
属 检 查
➢ pH在3.0~3.5时, 呈色较完全； ➢ 酸度增大, 呈色变浅甚至不呈色；
属
出S，产生混浊影响检查.
检
排除：加入抗坏血酸或盐酸羟胺使
查
Fe3+还原为Fe2+。
法 如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查。
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第三节 药物中的一般杂质检查
b. 供试品为铁盐（大量的Fe3+）
四
重 金
Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物 用乙醚提取
属
Fe3++HCl →[HFeCl6]2-（黄色）
化 乳浊，避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银
物 沉淀.
检
50ml供试液含稀硝酸10ml为宜.
查
法 过多会增大氯化银的溶解度，使浊度降低.
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第三节 药物中的一般杂质检查
一 ③氯化物的最适检测浓度范围
氯
化
50ml供试液中含50~80 g的Cl-,
物 相当于标准氯化钠溶液(10 gCl-/ml)
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第三节 药物中的一般杂质检查
50ml溶液中
二
3．讨论 含2ml为宜
0.1mg~0.5mg
硫
酸
① 平行试验
SO42-/50ml
盐 ② 加稀盐酸的目的
检
③ 硫酸根的最适检测浓度范围
查
④ 供试品溶液不易溶解时
法
⑤ 供试品溶液有色时
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第三节 药物中的一般杂质检查
第三节 药物中的一般杂质检查
四 3. 讨论
重
金
Na2S 对玻璃有腐蚀性,久
属
置产生絮状物,应临用新配.
检
查
法
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第三节 药物中的一般杂质检查
方法
使用范围
第一法 硫代乙酰胺法 溶于水、稀酸、乙醇的药物
第二法
炽灼后的硫代乙 酰胺法
含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸 、乙醇的药物
第三法 硫化钠法
查 法
b. 目视比色浓度范围10~50g Fe3+ /50ml
3）过硫酸铵的作用：氧化供试品中两
价铁变三价铁，防止硫氰酸铁降解
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第三节 药物中的一般杂质检查
3. 讨 论
亚硝酸与硫氰酸根 反应生成红色的亚
硝酰硫氰化物
三 4) 过量的硫氰酸铵，增加硫氰酸铁配离
铁
子稳定性，消除其他酸根离子的干扰
检
水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+
查 可用KCN掩蔽, 按第三法检查.
法
如：枸橼酸铁铵的重金属检查
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第三节 药物中的一般杂质检查
第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法
四 重
1.原理
金
供试品先炽灼破坏后,使有机结合
属 的重金属游离, 再按第一法检查.
检
查
适用于含芳环、杂环以及不溶
法
于水、稀酸、乙醇的有机药物.
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第三节 药物中的一般杂质检查
第一法:硫代乙酰胺法
四
适用于溶于水、稀酸、乙醇
重
的药物,是最常用的方法
金
第二法:炽灼后检查法
属
适用于含芳环、杂环以及不
检
溶于水、稀酸及乙醇的有机药物
查
第三法:硫化钠法
法
适用于难溶于稀酸但能溶于
碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)
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检
液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯
查
化钡在相同条件下生成的浑浊比较.
法
SO42- + Ba2+ HCl
BaSO4 （白色）
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第三节 药物中的一般杂质检查
二
2. 操作法
硫
酸 盐
样品 标准溶液
H2O 40ml d.HCl 2ml
25%BaCl2 5ml
H2O 50ml
检
查
法
标准溶液：硫酸钾，0.1mg/mL SO42-
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第三节 药物中的一般杂质检查
3. 结果观察方法 一 氯 暗处放置5min(避免AgCl分解)
化
物
检
黑色的背景上
查
自上而下的观察
法
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第三节 药物中的一般杂质检查
一 氯
4．注意事项及讨论
① 平行试验 ② 加稀硝酸的目的
化 ③ 氯化物的最适检测浓度范围
物 ④ 供试品溶液不澄清处理方法
检 ⑤ 供试品溶液有色时的处理方法
查
法
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第三节 药物中的一般杂质检查
一
① 平行试验
氯
化 物
为了保证样品管与对照管的反应