影响大容量注射剂可见异物的因素及解决办法

要， 如果质量不纯 ， 不仅成品 的澄 明度 不合格 ， 而且 注射后容 易发生副作用 ， 甚至危及 生命。大输液常用辅料 有 ： 葡萄糖 、 氯化钠 。氯化钠 中常含有 少量 的氯化 钙 、 氯化 镁等 杂质 ， 葡
萄糖 中可能含有少量钙盐 、 铁盐 、 白质 、 原物质及 水解不 蛋 胶
杜 绝 微 粒 和 可 见 异 物 的 产 生起 主要 作 用 ， 旦 过 滤 设 备 损 坏 一
或选用 的孔径不合格 ， 该批药 品可能 因可见异物不 合格而全
瓶在传送过程 中由于 受挤 压而 出 现破 损 ， 而 增加 可见 异 从
物 。
部报废 。《 中国药典》 ００年 版规 定 ： ０ ｍ 的微 粒 １ｍ ２１ ≥１ Ｌ
生产使用 ， 因为经 过清洗验证 的常规 清洁程序并不能 保证这 类玻璃输液瓶清洗后的清洁度 ； 第三最 终灭菌产 品用 玻璃输 液瓶应遵循“ 随洗随用” 的原则 ， 洗过的玻璃 输液瓶一 般不得 过夜使用 。第 四经 过灌装 、 盖 、 菌等工 序 的旧瓶不应 再 轧 灭 回收利用 。第五调整流水线适当 的运行速 度 ， 免玻璃输液 避
大容量 注射剂是临床上常用 的一 种药物制 剂 ， 物通过 药 静脉滴 注直接进入血液 ， 由于无 吸收过程 ， 奏效迅速 可靠 ， 故
尤其适用 于危 重病人 的抢 救。但是 如果 静脉 输液 中混 入不 溶性可见异物就会 给病人造成严重危 害 ， 能会发生 热原反 可 应、 过敏 反应 ， 造成肺 功能损 伤 ， 也可 引起各种 栓塞 、 生静 发 脉炎 ， 局部 肉芽肿大及组织坏 死。可见异物 系指存 在于注 使 射剂 、 眼用液体制剂 中 ， 在规 定条件 下 目视可 以观 测到 的不
和微生物 ， 给药品带来严重 的污染 。大容量 注射 剂 中常见 的
可见异物有 ： 白点 、 白块 、 色点 、 色块 、 玻屑 与脱片等 。白块系 指用规定 的检查方 法能看 到有 明显 平 面或有 棱角 的 白色物
质或虽看不清平 面或棱 角 ， 下沉 较快 ； 白点是 不能辨 清平 面
或棱 角的 白色物 质 ， 目测 能看 到 的白点 大小 范围约 在 ５ Ｏ～ ２ ０ ｍ 之 间； 点与色块 是大 小形状 如 同白点和 白块 的有 ０ 色 色物质 ， 形成 原因系原辅料 中杂质经 消毒形成 的有色物 或输 液瓶处理不彻底 等 。玻 屑与脱 片有 平 面或棱 角 ， 发 亮 ， 会 下 沉速度较快 。玻屑系玻璃输液瓶 在药液配 制过程 中破损 ， 一 般 较大 、 量重 、 沉速度快 。脱 片系玻璃 的耐蚀性 差 ， 高 质 下 在 压消毒及储 存 过程 中形 成 ， 薄 片状 、 量轻 、 降慢 。 因 呈 质 下
择 适 当 的 滤膜 、 器 和 过 滤 方 法 ， 滤 由于 微 孔 滤 膜 有 截 留微 粒 和 细 粒 的作 用 ， 医 药 工 业 方 面 广 泛 应 用 ， 践 表 明 大 部 分 在 实
点， 但是放置 时间长会有脱片 ， 高温状态下会有脱 落物 ， 而 从
出现可见异物 。另外 ， 玻璃组成 中的碱金 属氧化物水解后 析 出游离碱 ， 可使某些药物产生沉淀 。瓶子 本身如果存在着 粗 细不 均一 ， 污渍较 多 ， 破损 、 口严重 ， 毛 口、 破 有 裂伤 等 ， 灭 经
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玻璃输液瓶具 有机械强度高 、 材料来源易 得和价格便 宜等优
提高输 液澄明度 和去除热 原的关键 。过滤方法有 很多 ， 如加 压 过滤 、 减压过滤 、 级 、 三 四级过滤 等 ， 总体上来 说一定要 根 据 自己的生产条件和设备状态来选择 合适 的过滤 方法 ， 药液 流程要 短 ， 终端微孔 滤器要 尽可 能接近输 液瓶 ， 须专人 拆 必 装， 专人清洗 ， 孔滤 膜使用 前一定 要做 检漏检 查 。必须 选 微
摘要 ： 根据近年 来有关大容量注射剂 中可见异 物来源的文献研究 ， 讨论研 究其影响 因素及解决方 法。
关 键词 ： 大容 量 注射 剂 ； 可见 异 物 ； 决 办 法 解
中图分类号 ： Ｑ ６ ． 文献标识码 ： 文章编号 ：６ ２—７ ３ ２ １ ０ ０ ８ Ｔ ４ Ｏ７ Ａ １７ ７ ８（０ ２）８— ４ ５—０ ３
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影 响大 容量 注射 剂 可见 异 物 的 因素及 解 决 办 法
王艳梅 ， 洪涛 董
（ 鲁南制 药集团股份 有限公司 ， 山东 临沂 ２６ ０ ） ７ ０６
表 面 积 和 水 分 含 量 不 同 ， 同 样 配 方 的 丁 基 胶 塞 ， 会 表 现 用 也
大容量注射剂 的灌装是关键工序之 一 ， 求空气净化 的 要
此， 应结合生 产 实 际 ， 可 能地 减 少 可见 异 物来 源 ， 取 合 尽 采
理、 必要 、 有效 的控 制措 施 。影 响可见 异 物的 因素主 要有 原 辅料、 包装材料 、 工艺操作 、 生产环境 。
１ 原 辅 料 因素
原辅料 质量 的优劣 对产 品质量 和澄 明度 的影 响至关 重
ｒ ｓ ａ ｃ ｉｅ ａｕ ｅ ｎ ｒ ｃ ｎ ｅ ｒ ． ｅ ｅ ｒ ｈ ｌ ｒ ｔｒ ｓ ｉ ｅ ｅ ｔｙ ａ ｓ ｔ
Ｋｅ ｏ ｄ ： ａｇ ｏ ｍ ｎ ｃｉ ； ｉ ｂｅｆ ｅｇ ａｔ ｓ Ｓ ｌｉ ｅ ｏ ｓ ｙ ｗ ｒ ｓ Ｌ ｒｅｖ ｌ ｅｉ ｅ ｔ ｎ Ｖ ｓ ｌ ｏ ｉ ｍ ｔ ｒ ；ｏｖ ｇ ｍ ｔ ｄ ｕ ｊ ｏ ｉ ｒ ｎ ｅ ｎ ｈ
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净 区 ， 很 有 可 能 进 入 药 液 中 ， 成 输 液 产 品 中 的 可 见 异 物 并 造
产生。
导 致 药 物 制 剂 中 可 见 异 物 产 生 的 原 因 很 多 ， 胶 塞 而 就
言， 主要有 以下几 方面原 因 ： ①胶塞 在硫 化成 型与 冲切 过程 中， 受生 产环 境的污染 ； ②丁基胶塞本身有 静电吸 附作用 ， 表 面 比较粗糙吸 附力 很强 ， 对微 生物 、 热原 物质 及污染 物有更 强的吸附力 ； ⑧在胶 塞后处 理过 程 中， 塞之间 、 塞与清洗 胶 胶 设备之间 的摩擦会产生微粒 ， 且摩擦 时间越长产 生的微粒越
度降低 。美 国食 品与药物 管理局 （ Ｄ 和 我 国药品生产 规 Ｆ Ａ）
范 （ ＭＰ 中均要求注射 液经微孔 滤膜 过滤 。不论 采用何 种 Ｇ ） 过滤方法 ， 均应在密 闭连通 管道 中进行 ， 样可 以避免 药液 这
与外界空气接触 减少 污染 机会 。
过滤器是输 液生产的关键设备 ， 它在输 液生产过程 中对
菌后 出 现 大量 的玻 屑及 小玻 点 Ｊ 。 玻 璃 输 液 瓶 洗 涤 洁 净 与 否 对 大 容 量 注 射 剂 的 可 见 异 物
影响很大 。控制洗瓶过程可以有效减少可见 异物 ， 一必须 第
输液品种应 用微孔滤膜过 滤的效果 比较好 ， 微粒数量可 大幅
确保 洗瓶设备 正常运行 ； 第二所洗玻璃输 液瓶的外观及包 装 应符合要求 ， 因包装破损受 到污染 的玻璃 输液瓶不应再 投人
完全 的糊精 等杂质 。它们在水 中的溶 解度受温 度影 响较 大 ， 配制 时药液温度高 ， 质能全溶 ， 杂 常温 时 ， 因溶பைடு நூலகம்度 显著降 则 低 而形 成 白点 白块 等异 物。这些 杂质 的存在 往往 影 响输 液 的澄明度 ， 因而必须选用优质合格 的原辅 料。
溶性物质 ， 其粒径 或长度通常大 于 ５ ｍ… 。在大容 量注射 ０
Ｉｆ ｅ ｃ ａｔｒ ｎ ｏ ｉｇｍｅｈ ｄ ｆ ｉ ｂｅｆｒ ｉｎｍａｔｒ ｒｅｖ ｌｍｅｉｊｃｉｎ ｎｌ ｎ ｅｆｃｏｓａ ｄ ｓｌ ｎ ｔｏ ｓｏ ｓ ｌ ｏ ｅ ｔ ｓ ｎ ｌ ｇ ｏｕ ｅ ｔ ｕ ｖ ｖｉ ｇ ｅ ｉ ａ ｎ ｏ
ＷＡＮ Ｇ ａ ｍ ｅ ， Ｙ ｎ— ｉ ＤＯＮ Ｇ ｎ ｔ ｏ Ｈｏ ｇ—ａ
种， 而且 用量最大 ， 制不 当就会 严重 影 响产 品质量 。如 果 控 水质不符合 药典 要求 ， 混有颗 粒杂 质 ，Ｈ 值 不合格 等 ， 如 ｐ 那 么其他诸方 面做 得再好 ， 无济 于事 ， 水是 影响 大输液 澄 也 故
明度 的最基 本因素。对注射用水进行全 项检查 ， 检测合 格后 才可能投入使用 。 ２ 包装材料 因素 大容量 注射剂常用包装材料有玻璃 输液瓶 和丁基胶塞 。
中不超过 ２ ５粒 ； ２ ｍ 的微 粒 １ｍｌ ＞ ／５ 中不 超过 ３粒 。若使 用不耐腐蚀 的材质制作设 备 、 容器 、 管道那更 是后患无 穷 ， 被 腐蚀 的材质随时都 可 以进 入药液 中 ， 特别是 过滤后 的 药液 ， 混入管道 中的脱落物在输液中的表现形式 是多种 多样 的 ， 有 的呈现黄色 ， 有的呈现黑色 、 蓝色 、 色。因此应选择优质不 绿 锈钢材料制成的设备 、 道和容器。生产过程 中门窗关闭不 管 严， 未经净化的空气 进入 ， 带有大量尘埃 、 纤维 的空气进入洁
多， 在清洁过程中也不 宜使用 机械 搅拌器 ， 则有可 能损 伤 否
表层 ， 造成更多的不溶性微粒 ｌ ； ５ ④制剂容器在压塞后经 高 压？ 毒 时产生 的热压力 ， 肖 使胶塞内层产生渗 出物及不溶性微 粒等 ， 从而增加药液 的可见异物 ， 响产 品质量 。 影 胶塞对 大容量 注射 剂可见异 物的影响很大 ， 可采取 的控 制措施有 ： ①尽量使 用 国外 正规 厂家生产 的溴 化 丁基 胶塞 ， 从 源头控 制制 剂可见 异物 的产生 。同一厂 家不 同批 号 的丁 基胶 塞在换批号时应按 照标 准检测 ； 在选择 胶塞 时 ， 对 ② 应 其进 行相容性试 验。一般来 说 ， 不同 的药物其 化学属 性 、 比
溶媒是 用来 溶解 溶质的物质 ， 媒的优劣 直接影 响着输 溶 液澄 明度 的好 坏 ， 常用 的溶 媒是水 （ 注射用水 ） 水是 良 最 指 ，
好 的溶剂 ， 尤其是纯 化水 和注射 用水 ， 有极 强 的溶解能 力 具 和极少 的杂 质。注射 用水是 所有 原辅料 中唯一 的“ 三无 ” 品
剂生产 中 ， 可见异物 的来 源多 种多样 ， 常常带 有大 量 的细菌
控 制原辅料的主要措施有 ： ①尽量 购买正规厂 家生产 的注射用级 别的原辅料 ， 并在购买前 对原辅料 生产厂 家进行 严格 的资格审评 ； 原辅 料购 买后应 严 把检验 关 ， ② 不合格 原
辅料坚决退 回 ； ③生 产前 ， 认真 检查原 辅料 的外 观及包 装 应 是否符合要 求 ， 不符 合要 求 的不能投 入 生产 ； 四是生 产过 第 程中， 要严格按照 Ｇ ＭＰ要求进 行操作。