常用的六类结直肠癌化疗药物

常用的六类结直肠癌化疗药物详解

全网发布：2012-09-17 12:44:23 发表者：邓艳红(访问人次：6163)

2008年全球约有结直肠癌新发病例120万，约占所有新发癌症的10%，其相关死亡人数超过60万[1]。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常见，粗发病率达40/10万-66/10万，占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的发展中国家如中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。

虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展，5年生存率由过去的50%提高到了63%，患者的生活质量也得到了显著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。

20世纪50年代以来，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作为结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床。90年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市，使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。

1.1 5-FU

5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，进而阻止脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）干扰脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。

Buyse等对25项随机对照研究将近1000例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现含5-FU 的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势[2]。INT0035随机对照研究入组了1200例II期或III期的患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（LEV）组和5-FU/LEV组。结果显示：5-FU/LEV 较单纯手术可减少40%的复发风险（P﹤0.0001）和33%的死亡风险（P =0.0007）[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作为标准的辅助化疗方案。NSABP C-04研究对接受5-FU联合亚叶酸钙（LV）和5-FU/LEV辅助化疗1年的患者进行分析发现，5-FU/LV组的5年DFS优于

5-FU/LEV组（65% vs 60%,P =0.04）[4]。基于此研究结果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作为标准的辅助化疗方案。此外，INT0089研究显示：5-FU联合高剂量LV相比低剂量LV，9-12个月相比6-8个月的辅助化疗均未显示出优势[5]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南推荐6个月的5-FU/LV为低危II期的的标准辅助化疗方案。

5-FU用于晚期结直肠癌的治疗已经超过40余年。其单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%。一项纳入18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示，5-FU联合LV的有效率可从11%提高至21%（P﹤0.0001）[6]。此外，多项研究探讨了5-FU不同给药方法和剂量对疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显著高于静脉推注（22% vs 14%，P﹤0.0002），消化道毒副反应发生率也更低[7-8]。因此，NCCN推荐5-FU联合LV静脉持续滴注作为5-FU的标准给药方法。表1列举了一些常用的5-FU给药剂量和方法。

表1 常用5-FU给药方案

1.2 卡培他滨

卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶（TP）转变为5-FU。利用肿瘤组织中TP的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤内激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损害。同时2次/日的给药模式可模拟持续灌注的5-FU，以在药物作用部位提供稳态的血药浓度。

X-ACT研究纳入了1987例术后的III期患者，随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组，结果显示，卡培他滨组的无疾病生存期（Disease-free survival，DFS）至少与5-FU/LV组相当，且毒副反应更低（P﹤0.001）[12]。因此，卡培他滨单药方案也可作为术后辅助治疗的标准方案之一。NCCN推荐卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重复，共24周作为术后辅助治疗方案。

Van Cutsem等综合分析了两项比较卡培他滨单药与5-FU/LV静脉推注方案用于晚期结直肠癌的III期临床研究，发现卡培他滨单药具有更高的有效率（25.7% vs 16.7%，P﹤0.0002），在疾病进展时间和总生存时间方面，两组差异无统计学意义[13]。卡培他滨单药用于晚期或转移性结直肠癌剂量为2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，随后休息7天，每3周重复。

1.3 奥沙利铂

奥沙利铂为新型第3代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以DNA为作用部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA复制和转录。奥沙利铂和DNA结合较快，对RNA亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药，此外其轻微，因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。

欧洲的国际多中心MOSAIC研究第一次证明了奥沙利铂联合5-FU化疗即FOLFOX 方案6个月辅助化疗优于5-FU/LV方案。该研究共入组2246例II期或III期患者。结果显示FOLFOX组的III期患者其5年DFS绝对值提高了7.5%（P =0.005）[14]。NSABP-C07研究进一步肯定了奥沙利铂在辅助治疗中的作用。2047例II期、III期患者术后随机接受FOLX 或5-FU/LV方案辅助化疗，两组4年DFS分别为73.2%和67.0%（P﹤0.004）[15]