脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官——杰出科学成就奖报告 Philipp E Scherer

脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官

2008-05-06 17:53:58| 分类：专业补充|举报|字号订阅

——杰出科学成就奖报告

Philipp E Scherer 脂肪组织源性因子的研究成为本届美国糖尿病学会（ADA）的亮点，Scherer 博士因其在脂肪细胞内分泌功能研究领域的卓越贡献，荣获本届ADA杰出科学成就奖，他在会上作了题为“脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官”的精彩报告，着重介绍了脂肪组织及其分泌的脂联素在胰岛素抵抗、心血管疾病、代谢综合征等发病机制中所起的重要作用，并通过对最新建立的转基因小鼠模型研究结果对脂肪组织的功能作进一步探讨。

1 脂肪组织内分泌功能的发现

在过去的20多年，发达国家的超重/肥胖已成流行态势，与之相关的2型糖尿病、心血管疾病和高血压等疾病的发病率也不断攀升，人们对在其中扮演重要角色的脂肪组织的研究更为重视，并取得了突破性进展。长期以来，脂肪组织一直被视作惰性的能量储存器官，对脂肪组织与其他组织、器官信息交流的认识仅限于其所分泌的游离脂肪酸（FFA）可影响肝脏的糖脂代谢，以后也认识到脂肪酸的异位堆积影响骨骼肌、BETA细胞的功能，然而这远远不能揭示脂肪组织在机体病理生理过程中所起的复杂作用。众所周知肥胖导致胰岛素抵抗，而脂肪萎缩症患者也存在严重的胰岛素抵抗，这也促发了对脂肪组织功能的重新认识，改变了认为脂肪一无是处的观点。上世纪80年代中期首先发现脂肪细胞分泌补体因子D（adipsin），1994年Friedman研究组定位克隆了肥胖基因表达产物——瘦素，发现瘦素作用于下丘脑，可减少摄食、降低体重，开启了脂肪组织内分泌功能研究的新时代。次年，Scherer等发现新的脂肪细胞特异性蛋白——脂联素，此后各种脂源性激素陆续被发现，脂肪组织作为内分泌器官的观点逐渐被接受。目前已发现脂肪细胞分泌的脂联素、抵抗素、乙酰化刺激蛋白（ASP）调控能量平衡，肿瘤坏死因子alpha（TNF-alpha）、白细胞介素6（IL-6）、血清淀粉样蛋白A3（SAA3)、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等参与炎症反应，脂联素、

纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）作用于血管，血管内皮生长因子（VEGF）促进血管新生，脂肪组织通过这些激素实现与机体其他组织的对话，整合内分泌、代谢和炎症信号，调控机体的能量稳态。

2 脂联素的生理功能

脂联素是脂肪细胞表达最为丰富的激素，在血浆中有相当高的浓度，女性高于男性。许多动物实验和临床研究表明，血清脂联素水平与机体的胰岛素敏感性显著正相关，因此被视作糖化血红蛋白A1c（HbA1c）等价物广泛应用于流行病学研究。在肥胖患者、脂肪营养障碍患者及炎症个体，血清脂联素水平降低，血清脂联素水平低的个体易患心血管疾病，2型糖尿病患者脂联素水平比非糖尿病个体低，而合并冠心病的2型糖尿病患者更低。脂联素是至今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白，当肥胖患者减重后脂联素水平可升高。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD）药物也增加脂联素水平。脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK)促进骨骼肌脂肪酸的氧化，降低脂质在骨骼肌的堆积，减少FFA进入肝脏，改善肝脏的胰岛素抵抗，降低肝糖的生成和极低密度脂蛋白（VLDL)的合成。研究表明脂联素还可抑制血管内皮的炎症反应、血管平滑肌细胞的增殖、迁移，降低血管细胞黏附因子1（VCAM-1）和A类清道夫受体的表达，抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变，起抗动脉粥样硬化作用。脂联素基因敲除小鼠的动脉经器械损伤后，血管平滑肌细胞增殖增加、新生血管内膜明显增厚。另外，脂联素还有降压作用。全基因组扫描结果显示代谢综合征的易感位点定位在染色体3q27，即脂联素基因所在位点；脂联素基因的突变及单核苷酸多态性也与糖尿病的发病有关。

脂联素含有胶原样结构域和球形结构域，依靠其球形结构域形成三聚体，再通过胶原样结构域的相互作用形成具有更高分子量结构的复合体。脂联素在血清中以低分子量六聚体和高分子量的复合体形式存在。不同的脂联素复合体生物活性有所不同，女性高分子量复合体水平明显高于男性，而六聚体水平并无差异，注射胰岛素或葡萄糖后，女性高分子量复合体水平显著降低，而六聚体水平无下降；TZD治疗db/db小鼠后，高分子量复合体水平升高；在一项为期21 d的吡格列酮治疗2型糖尿病的临床研究中，吡格列酮增强胰岛素抑制肝糖生成的作用与其增加高分子量复合体脂联素的比例有关；另外在一项曲格列酮治疗肥胖型2

型糖尿病患者的研究中发现，机体胰岛素敏感性的增高与脂联素的总量无关，而与其高分子量复合体的比例增高有关，这些均支持高分子量复合体是脂联素代谢作用的主要活性形式。

目前利用基因敲除和转基因技术已建立各种脂联素水平的动物模型，这极大地推进了对脂联素的功能研究。使ob/ob小鼠过表达脂联素，可使基础葡萄糖、胰岛素水平显著降低，葡萄糖清除率明显增加，beta细胞功能改善，脂质清除增加，肝脏的脂肪变性减轻，脂肪细胞体积减小，但是体重较ob/ob小鼠明显增加，主要是脂肪组织体积的增加，提示脂质在机体各组织的分布是决定胰岛素敏感性的重要因素，脂联素增加脂肪细胞的脂质聚集，使肝脏、骨骼肌免受脂质堆积，增加机体胰岛素敏感性。TZD治疗后，脂联素基因敲除的ob/ob小鼠的葡萄糖清除率较ob/ob小鼠明显降低，而治疗前两者并无差异。在野生型小鼠，TZD明显增加肝脏AMPK活性，然而在脂联素基因敲除小鼠，肝脏的AMPK活性不受TZD影响，提示脂联素在TZD发挥生物效应时起重要作用。

内脏脂肪过多是导致代谢综合征各组分的重要原因，内脏脂肪较易脂解，其释放出的FFA通过门脉系统进入肝脏，降低胰岛素的清除、增加脂质合成，导致外周高胰岛素血症和高脂血症，FFA也可导致肝脏胰岛素抵抗，引起空腹血糖升高。网膜脂肪的脂联素水平较皮下脂肪低，血浆脂联素水平与腹部脂肪体积呈负相关可能是胰岛素抵抗与内脏脂肪相关的机制之一。在脂肪细胞，高血糖可增加活性氧簇（ROS)的产生，激活核因子kappa B（NFkappa B），诱导炎症级联反应，促进细胞因子分泌，导致胰岛素抵抗，而TNF-alpha和其他细胞因子可反馈抑制脂联素的表达。脂联素可抑制巨噬细胞分泌TNF-alpha，从而抑制TNF-alpha诱导的NFkappa B抑制蛋白Ikappa B的降解，阻止NFkappa B的激活，降低炎症反应。脂联素通过内分泌、旁分泌及自分泌方式作用于肝脏、脑、骨骼肌、血管及自身，调节能量代谢、抗炎及抗动脉粥样硬化。

总之，脂联素在肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发病机制中起重要作用，另外脂联素也可能与伤口愈合、癌症等有关。脂联素的发现为胰岛素抵抗发病机制的研究开辟了另一条途径，了解脂联素的表达调控和作用机制至关重要，由于脂联素水平与胰岛素敏感性呈正比，将来脂联素有可能成为如口服葡萄糖耐量试验一样的诊断工具，成为糖尿病的临床诊断标志物，并且有可能应