第三章-药物的杂质检查-复习大纲
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下列残留溶剂分别属于哪类
1. 乙腈（B） 2. 四氯化碳（ A） 3. 二甲基亚砜（ C） 4. 三氯乙酸（ D ）
44
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1. TLC法特点 本法灵敏、简便、快速； 不需特殊的设备、费用低； 分离和鉴定在线(同步)进行。
21
(一) 薄层色谱法(TLC) P106 2.薄层色谱法应用 1）杂质对照品法
2)供试液自身稀释对照法 ——高低浓度对比法
3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照 并用法
4)对照药物法
22
分析。
29
三、热分析法 P113
在程序控制温度的情况下，测定物质的物 理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法。
常用： 1. 热重分析 (thermogravimetric analysis,TGA) 2. 差热分析(differential thermal analysis,DTA) 3. 差示扫描热分析
第三章 药物的杂质检查
1
本章主要学习目的：
1、掌握药物的纯度概念和一般杂质的概念； 2、掌握药物中杂质限量计算方法； 3、熟悉氯化物、重金属、砷盐等杂质检查
的原理与注意点； 4、理解杂质检查方法的选择基础与应用。
2
第一节 药物的杂质与限量P97
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
机药物； 第三法：硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物，巴比妥类、
磺胺类。
12
四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法 1、原理
13
四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法 3、讨论 ① 标准铅溶液浓度 ② 溶液的pH ③ 供试品溶液有颜色时的处理
④ 干扰物的排除方法
14
五、砷盐检查法
绝对校正因子fi的大小主要由操作条件和仪器的灵敏 度所决定，既不容易准确测量，也无统一标准；当 操作条件波动时，fi也发生变化。故fi无法直接应用， 定量分析时，一般采用相对校正因子。
（4）相对校正因子
定义：规定某一个组分为标准物，计算其他组分的绝 对校正因子与此标准物绝对校正因子的比值。
质量校正 fm i因 ,ffm m 子 s i,,A A ： s i m m s i
(一) 古蔡氏法（Gutzeit） 反应式如下：
15
五、砷盐检查法
(二) 二乙基二硫代氨基甲酸银法 (Ag-DDC法) silver diethyldithiocarbamate
砷盐的限量检查 微量砷盐的含量测定.
16
五、砷盐检查法
（三）白田道夫法P124 （四）次磷酸法P125
17
A. 干燥失重测定法 B. 比色法 C. 高效液相色谱法 D. 薄层色谱法 E. 气相色谱法
39
9. 炽灼残渣检查法一般加热恒重的温 度为（ ）
A. 500～600℃ B. 600～700℃ C. 700～800℃ D. 800～1000℃ E. 1000～1200℃
40
10.杂质检查中所用的酸是 A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液
三、铁盐检查法
四、重金属检查法
五、砷盐检查法
六、干燥失重测定法
七、水分测定法
八、炽灼残渣检查法
九、易炭化物检查法
十、残留溶剂测定法
十一、溶液颜色检查法
十二、溶液澄清度检查法
9
一、 氯化物检查法（信号杂质）P118
1、 原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，
1. 氯化物检查法（A ） 2. 硫酸盐检查法（ B ） 3. 铁盐检查法（ B） 4. 重金属检查法第一法（E ） 5. 砷盐检查法（D ）
41
11 A. DTA B. DSC C. TGA D. ODS E. RSD
1.热重分析法的缩写是（ C） 2. 差示热分析法的缩写是（ A） 3. 差示扫描量热法的缩写是（B ）
A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
33
3. 中国药典（2010年版）规定铁盐 的检查方法为（ ）
A. 硫氰酸盐法 B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法 D 邻二氮菲法 E. 水杨酸显色法
34
4. 中国药典收载的铁盐检查，主要是 检查（ ）
19
第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104 一、色谱分析法
(一)薄层色谱法(TLC) (二) 高效液相色谱法(HPLC) (三)气相色谱法(GC)
20
第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(一) 薄层色谱法(TLC)P105
根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的 解 析能力不同(Rf值的差异), 加以分离和检查.
3
二、 药物杂质的来源
药物生产过程引入
二 杂 质 来 源
药物贮存期间引入
4
三、药物杂质的分类
1、按来源可分为2类
2、按毒性可分为2类
3、按理化性质可分为3类
5
四、杂质的限量
1、杂质限量定义
——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的 前提下，药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示方法:
百分表示( %) 百万分表示( ppm)
(differential scanning calorimetry, DSC)
30
第三章 本章作业
1、现依法检查葡萄糖中的重金属，含重金属不得过5ppm， 若取标准铅溶液1ml（每1ml相当于10ug的Pb），则应取供 试品多少克？
2、古蔡氏法检查砷盐的原理是什么?醋酸铅棉花的作用是 什么？
生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶 液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，浊 度不得更大。
Cl-+Ag+ H+ AgCl
10
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 （二）巯基醋酸法
但试剂较贵。）
CH.P与USP BP（灵敏度较高，
11
四、重金属检查法
（二）重金属盐检查方法 以铅为代表
第一法：硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物（最常用方法）； 第二法：炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有
一定数值来限量（不须对照品）
23
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
（3）绝对校正因子
绝对校正因子
在一定的操作条件下，组分i的进样量m与峰的面积
Ai成正比：m fi Ai
fi m/ Ai
★★★物理意义是每单位峰面积所代表物质的多少.
24
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对
35
5．重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液 控制最佳的pH值是（ ）
A. 1.5 B. 3.5 C. 7.5 D. 9.5 E. 11.5
36
6. 在 用 古 蔡 法 检 查 砷 盐 时 ， 导 气 管 中 塞 入 醋酸铅棉花的目的是（ ）
27
(三)气相色谱法(GC) P110
用于药物中挥发性杂质的检查，如药物中残留溶剂、 农药残留量等。
杂质检查方法：与高效液相色谱法相同的有内标法、 外标法和面积归一化法，不同的有标准溶液加入法。
28
二、光谱分析法 P111
(一) 紫外分光光度法（UV） 利用药物与杂质紫外特征吸收的差异进行检查； (二) 红外分光光度法（IR） 主要用于药物中无效或低效晶型的检查； （三）原子吸收分光光度法（AAS) 灵敏度很高的测定方法，广泛用于超微量元素的
A. 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH3
37
7. Ag—DDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与
Ag—DDC吡啶作用，生成的物质是（ ）
A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银
38
8. 中国药典检查药物中的残留有机溶剂采
用的方法是（ ）
6
四、杂质的限量
2、杂质检查方法(限量检查法)
三种检查方法
标准对照法
灵敏度法
比较法
7
四、杂质的限量
3、 限量计算公式
杂质限量允许杂 供质 试存 品在 量的最 10大 0%量
注意: ①单位是否统一；
②供试品是否有稀释；
③表示方法%或ppm。
8
硫酸盐检查法
42
12 A. 不溶性杂质 B. 遇硫酸易炭化的杂质 C. 水分及其他挥发性物质 D. 有色杂质 E. 硫酸盐杂质
1. 易炭化物检查法是检查（B ） 2. 干燥失重测定法是测定（C ） 3. 澄清度检查法是检查（ A ） 4. 溶液颜色检查法是检查（ D ）
43
13 A. 第一类溶剂 B. 第二类溶剂 C. 第三类溶剂 D. 第四类溶剂 E. 第五类溶剂
26
(二) 高效液相色谱法(HPLC) （2）内标法
当只需测定试样中某几个组分，或试样中所有组 分不可能全部出峰时，可采用内标法。
内标法是将一定质量的纯物质(非被测组分的纯 物质)作为内标物，加入到准确称取的试样中，根据 被测物质和内标物的质量及其在色谱图上相应峰面 积之比，求出被测组分的质量分数。
十一、溶液颜色检查法
控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP(2005)采用三种方法检查。
第一法 目视比色法
第二法 分光光度法 单一波长定量 第三法 色差计法 全波长范围定量
18
第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
一、色谱分析法 二、光谱法 三、热分析法 四、化学分析法 五、物理分析法
3、药物重金属检查中，重金属以什么为代表？检查方法共 有哪几种？
4、HPLC的定义和其含量分析方法有哪些？
31
练习1 药物中氯化物杂质检查，是使该 杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化 物浑浊，所用的稀酸是（ ）
A. 硫酸 C. 盐酸 E. 磷酸
B. 硝酸 D. 醋酸
32
2：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对 照液是（ ）
25
(二) 高效液相色谱法(HPLC) 2、HPLC定量计算方法
面积归一化法、内标法、外标法和加校正因子的 主成分自身对照法。
优点：归一化法很直观，容易接受，计算简便、准确， 当操作条件如进样量、流速等发生变化时，对计算结果 的影响很小，是一种常用的计算方法。 缺点是：必需所有组分都出峰，不适于微量杂质的测定。
第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
1. 内标法加校正因子测定杂质的含量（有杂质对照品+内标 物）
2. 外标法测定（有杂质对照品） 3. 加校正因子的主成分自身对照法（有杂质对照品） 4. 不加校正因子的主成分自身对照法(无对照品)
——对照TLC高低浓度对比法，作限量检查。 5. 峰面积归一化法——以杂质峰面积占总面积的比例不超过
1. 乙腈（B） 2. 四氯化碳（ A） 3. 二甲基亚砜（ C） 4. 三氯乙酸（ D ）
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1. TLC法特点 本法灵敏、简便、快速； 不需特殊的设备、费用低； 分离和鉴定在线(同步)进行。
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(一) 薄层色谱法(TLC) P106 2.薄层色谱法应用 1）杂质对照品法
2)供试液自身稀释对照法 ——高低浓度对比法
3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照 并用法
4)对照药物法
22
分析。
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三、热分析法 P113
在程序控制温度的情况下，测定物质的物 理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法。
常用： 1. 热重分析 (thermogravimetric analysis,TGA) 2. 差热分析(differential thermal analysis,DTA) 3. 差示扫描热分析
第三章 药物的杂质检查
1
本章主要学习目的：
1、掌握药物的纯度概念和一般杂质的概念； 2、掌握药物中杂质限量计算方法； 3、熟悉氯化物、重金属、砷盐等杂质检查
的原理与注意点； 4、理解杂质检查方法的选择基础与应用。
2
第一节 药物的杂质与限量P97
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
机药物； 第三法：硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物，巴比妥类、
磺胺类。
12
四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法 1、原理
13
四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法 3、讨论 ① 标准铅溶液浓度 ② 溶液的pH ③ 供试品溶液有颜色时的处理
④ 干扰物的排除方法
14
五、砷盐检查法
绝对校正因子fi的大小主要由操作条件和仪器的灵敏 度所决定，既不容易准确测量，也无统一标准；当 操作条件波动时，fi也发生变化。故fi无法直接应用， 定量分析时，一般采用相对校正因子。
（4）相对校正因子
定义：规定某一个组分为标准物，计算其他组分的绝 对校正因子与此标准物绝对校正因子的比值。
质量校正 fm i因 ,ffm m 子 s i,,A A ： s i m m s i
(一) 古蔡氏法（Gutzeit） 反应式如下：
15
五、砷盐检查法
(二) 二乙基二硫代氨基甲酸银法 (Ag-DDC法) silver diethyldithiocarbamate
砷盐的限量检查 微量砷盐的含量测定.
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五、砷盐检查法
（三）白田道夫法P124 （四）次磷酸法P125
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A. 干燥失重测定法 B. 比色法 C. 高效液相色谱法 D. 薄层色谱法 E. 气相色谱法
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9. 炽灼残渣检查法一般加热恒重的温 度为（ ）
A. 500～600℃ B. 600～700℃ C. 700～800℃ D. 800～1000℃ E. 1000～1200℃
40
10.杂质检查中所用的酸是 A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液
三、铁盐检查法
四、重金属检查法
五、砷盐检查法
六、干燥失重测定法
七、水分测定法
八、炽灼残渣检查法
九、易炭化物检查法
十、残留溶剂测定法
十一、溶液颜色检查法
十二、溶液澄清度检查法
9
一、 氯化物检查法（信号杂质）P118
1、 原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，
1. 氯化物检查法（A ） 2. 硫酸盐检查法（ B ） 3. 铁盐检查法（ B） 4. 重金属检查法第一法（E ） 5. 砷盐检查法（D ）
41
11 A. DTA B. DSC C. TGA D. ODS E. RSD
1.热重分析法的缩写是（ C） 2. 差示热分析法的缩写是（ A） 3. 差示扫描量热法的缩写是（B ）
A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
33
3. 中国药典（2010年版）规定铁盐 的检查方法为（ ）
A. 硫氰酸盐法 B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法 D 邻二氮菲法 E. 水杨酸显色法
34
4. 中国药典收载的铁盐检查，主要是 检查（ ）
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104 一、色谱分析法
(一)薄层色谱法(TLC) (二) 高效液相色谱法(HPLC) (三)气相色谱法(GC)
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(一) 薄层色谱法(TLC)P105
根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的 解 析能力不同(Rf值的差异), 加以分离和检查.
3
二、 药物杂质的来源
药物生产过程引入
二 杂 质 来 源
药物贮存期间引入
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三、药物杂质的分类
1、按来源可分为2类
2、按毒性可分为2类
3、按理化性质可分为3类
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四、杂质的限量
1、杂质限量定义
——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的 前提下，药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示方法:
百分表示( %) 百万分表示( ppm)
(differential scanning calorimetry, DSC)
30
第三章 本章作业
1、现依法检查葡萄糖中的重金属，含重金属不得过5ppm， 若取标准铅溶液1ml（每1ml相当于10ug的Pb），则应取供 试品多少克？
2、古蔡氏法检查砷盐的原理是什么?醋酸铅棉花的作用是 什么？
生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶 液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，浊 度不得更大。
Cl-+Ag+ H+ AgCl
10
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 （二）巯基醋酸法
但试剂较贵。）
CH.P与USP BP（灵敏度较高，
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四、重金属检查法
（二）重金属盐检查方法 以铅为代表
第一法：硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物（最常用方法）； 第二法：炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有
一定数值来限量（不须对照品）
23
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
（3）绝对校正因子
绝对校正因子
在一定的操作条件下，组分i的进样量m与峰的面积
Ai成正比：m fi Ai
fi m/ Ai
★★★物理意义是每单位峰面积所代表物质的多少.
24
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对
35
5．重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液 控制最佳的pH值是（ ）
A. 1.5 B. 3.5 C. 7.5 D. 9.5 E. 11.5
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6. 在 用 古 蔡 法 检 查 砷 盐 时 ， 导 气 管 中 塞 入 醋酸铅棉花的目的是（ ）
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(三)气相色谱法(GC) P110
用于药物中挥发性杂质的检查，如药物中残留溶剂、 农药残留量等。
杂质检查方法：与高效液相色谱法相同的有内标法、 外标法和面积归一化法，不同的有标准溶液加入法。
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二、光谱分析法 P111
(一) 紫外分光光度法（UV） 利用药物与杂质紫外特征吸收的差异进行检查； (二) 红外分光光度法（IR） 主要用于药物中无效或低效晶型的检查； （三）原子吸收分光光度法（AAS) 灵敏度很高的测定方法，广泛用于超微量元素的
A. 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH3
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7. Ag—DDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与
Ag—DDC吡啶作用，生成的物质是（ ）
A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银
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8. 中国药典检查药物中的残留有机溶剂采
用的方法是（ ）
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四、杂质的限量
2、杂质检查方法(限量检查法)
三种检查方法
标准对照法
灵敏度法
比较法
7
四、杂质的限量
3、 限量计算公式
杂质限量允许杂 供质 试存 品在 量的最 10大 0%量
注意: ①单位是否统一；
②供试品是否有稀释；
③表示方法%或ppm。
8
硫酸盐检查法
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12 A. 不溶性杂质 B. 遇硫酸易炭化的杂质 C. 水分及其他挥发性物质 D. 有色杂质 E. 硫酸盐杂质
1. 易炭化物检查法是检查（B ） 2. 干燥失重测定法是测定（C ） 3. 澄清度检查法是检查（ A ） 4. 溶液颜色检查法是检查（ D ）
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13 A. 第一类溶剂 B. 第二类溶剂 C. 第三类溶剂 D. 第四类溶剂 E. 第五类溶剂
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) （2）内标法
当只需测定试样中某几个组分，或试样中所有组 分不可能全部出峰时，可采用内标法。
内标法是将一定质量的纯物质(非被测组分的纯 物质)作为内标物，加入到准确称取的试样中，根据 被测物质和内标物的质量及其在色谱图上相应峰面 积之比，求出被测组分的质量分数。
十一、溶液颜色检查法
控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP(2005)采用三种方法检查。
第一法 目视比色法
第二法 分光光度法 单一波长定量 第三法 色差计法 全波长范围定量
18
第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
一、色谱分析法 二、光谱法 三、热分析法 四、化学分析法 五、物理分析法
3、药物重金属检查中，重金属以什么为代表？检查方法共 有哪几种？
4、HPLC的定义和其含量分析方法有哪些？
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练习1 药物中氯化物杂质检查，是使该 杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化 物浑浊，所用的稀酸是（ ）
A. 硫酸 C. 盐酸 E. 磷酸
B. 硝酸 D. 醋酸
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2：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对 照液是（ ）
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) 2、HPLC定量计算方法
面积归一化法、内标法、外标法和加校正因子的 主成分自身对照法。
优点：归一化法很直观，容易接受，计算简便、准确， 当操作条件如进样量、流速等发生变化时，对计算结果 的影响很小，是一种常用的计算方法。 缺点是：必需所有组分都出峰，不适于微量杂质的测定。
第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
1. 内标法加校正因子测定杂质的含量（有杂质对照品+内标 物）
2. 外标法测定（有杂质对照品） 3. 加校正因子的主成分自身对照法（有杂质对照品） 4. 不加校正因子的主成分自身对照法(无对照品)
——对照TLC高低浓度对比法，作限量检查。 5. 峰面积归一化法——以杂质峰面积占总面积的比例不超过