关根博士-过继免疫疗法降低肝癌术后复发率
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A 日本东京大学外科 B 日本东京大学国家癌症中心医院 c 日本东京大学国家癌症中心研究所实验医学部 d 日本东京大学国家癌症中心研究所实验病理学部 e 日本东京大学生命科学与护理学院生物统计系 f 日本东京大学医学系外科
摘要
背景： 肝细胞癌（肝癌）手术后的复发是频繁且致命的。过继性的免疫疗法可以有效地对抗肝
图 1. 临床试验资料
免疫治疗组中所有 76 例患者的自体淋巴细胞均培养成功。经过 2 周的培养，平均细胞 数从 1.0×107增加到了 1.4×1010，共增长了 1400 倍，并且大部分细胞为 T 细胞标志物阳性（CD3 87% [10], CD3 and HLA-DR 78% [16], CD4 25% [13], CD8 72% [8]）。所有患者的最终细胞制 品均有很高的活率（97%[2]）并且未被污染。
我们对任何原因引起的首次复发和死亡均进行了记录。我们将复发定义为出现新的至少 用两种影像学方法观察到的具有典型肝癌影像特征的组织，并且将其分成了六类：全面复发 （肿瘤在任意时间或位置出现）；早期复发（在最初 2 年内的任意复发类型）；局部复发（肿 瘤出现在手术切除边缘 2 厘米内）；大量复发（肿瘤数量超过 5 个或有血管浸润）；远端转移 （复发的最初征兆为肿瘤出现在肝外）；或多中心肿瘤复发（如果最初的肿瘤并无播散，而 在 3 年或更长时间后肿瘤出现在不同的部位）。首例检测到的复发是由两位独立的放射专家 记录的，并且他们对研究分组并不知情；任何在首次复发之后的复发均未作记录。依据我们 的标准 2，复发的患者则进行了第二次肝切除、酒精注射、肝动脉栓塞或全身化疗。进行了 第二次治疗的患者将不再包含在研究分组之内。 统计学分析：(略)
76 例患者共接受了 370 次淋巴细胞回输，占计划回输次数（380 次）的 97％（每位患者 回输的平均淋巴细胞数为 7.1×1010[标准差 2.1]，其中 CD3 和 HLA-DR 阳性的细胞占 78％ [16]），并且未有患者发生 3 到 4 级的不良反应。在经过平均 4.4 年（0.2－6.7 年）的随访后 发现，与对照组相比，过继性免疫治疗可将复发率降低 18％（45% [59] 对 57% [77]），并 且将复发的危险性减少了 41％ (95%可信区间 12–60, p=0·01)。与对照组相比，免疫治疗组 出现首次复发的时间要明显滞后 (3 年为 48% [37–59] 对 33% [22–43], 5 年为 38% [22–54] 对 22% [11–34]; p=0·008)，无复发存活率（p=0.01）和疾病特异的存活率（p=0.04）也显著 延长。但总体的存活率在两组中并无显著性差异（p=0.09）。 结论：对于手术后的肝癌患者而言，过继性免疫疗法是一项安全、可行的治疗方法，它不仅 可以降低复发率，还可以改善无复发的临床后果。
结果：
在 1992 年 5 月到 1995 年 9 月间，我们共对 216 例患者进行了肝切除。其中，61 例患者 由于不符合条件而未包含在本研究范围内，其原因主要包括：姑息性切除（46 例）、非肝癌 肿瘤（6 例）、肿瘤分期为 IVB（4 例）或其它原因（5 例）。因此共有 155 例患者参与了本 研究，但在随机分组后又有 5 例患者被发现不符合条件，其主要原因为手术切口边缘肿瘤阳 性（3 例）、胆管癌（1 例）和腹膜转移（1 例，见图 1）。两组患者的最初特征基本相似。
48 (63%) 28 (37%)
40 (53%) 36 (47%)
62 (82%) 14 (18%)
42百度文库(55%) 34 (45%)
对照组 (n=74)
32 (43%) 42 (57%)
14 (19%) 49 (66%) 11 (15%)
50 (68%) 24 (32%)
69 (93%) 5 (7%)
在临床实验开始之前，我们可以确定的是：经我们培养活化的 T 细胞在体外可以杀伤自 体的肝癌细胞 19，在体内可停留在肿瘤部位 13 并且在重复回输后并无毒副作用 20。免疫治疗 组的患者于手术后 2，3，4，12 和 24 周接受静脉内的自体淋巴细胞输注（最后 2 或 3 次回 输作为门诊患者）。正如在 2 期临床试验中所确认的那样，这种进度的设计是为了能够回输 足够量的细胞（>3×1010）以产生抗肿瘤应答 21。我们对所有的不良反应都进行了记录，并 依据世界卫生组织制定的毒性尺度对严重性进行了分级。在治疗的过程中，如果发现了肝外 的转移、出现了 3 或 4 级的毒性反应或患者提出中途退出，则其治疗过程就会终止。我们将
45 (61%) 29 (39%)
57 (77%) 17 (23%)
32 (43%) 42 (57%)
53 (72%) 21 (28%)
50 (68%) 24 (32%)
41 (55%) 33 (45%)
61 (82%) 13 (18%)
42 (57%) 32 (43%)
异常发育的组织
无
60 (79%)
我们随机的将符合条件的患者分配到过继性免疫治疗组或无佐剂治疗组。随机分配的过 程是通过置换模块在没有分层、接收到病理确认的 T 分类以及不迟于术后一周的情况下完 成的。我们获得了公共伦理委员会的正式批准，并且得到了每位患者的书面同意。
肝切除术是在基于肿瘤扩展和肝功能储备的标准指导下进行的 17。若所有明显的肿瘤组 织均被切除，并且切除边缘经组织学证实并未发现肿瘤细胞，这种手术则被定义为根治性切 除；若有任何明显的肿瘤组织残余或在任意切除边缘残余肿瘤细胞，这种手术则被定义为姑 息切除。显微镜下对手术切除的样品进行检查的项目包括：依据 Edmondson 系统评估肿瘤 细胞的分化程度；分析肿瘤播散的状态（定义为样品内经组织学证实的血管浸润或肝内转移） 和观察是否存在代表肝癌前体的发育异常的组织（腺瘤状增生或发育异常的结节）18。
表 1. 患者基本特征 特征 年龄 (岁) <60 ≥60 肝损伤原因 乙型肝炎 丙型肝炎 未知 Child-Pugh 分级 A B 丙氨酸转氨酶 (IU/L) <100 ≥100 靛氰绿清除 (%) <20 ≥20 甲胎蛋白 (ng/mL) <400 ≥400 肿瘤大小 (mm) <30 ≥30 肿瘤数目 单个 多个 肝切除术 1 小部切除 大部切除 TNM 分期 2 I or II IIIA or IVA Edmondson 分级 1 or 2 3 肿瘤播散 3 阴性 阳性
背景：
肝癌在慢性乙型或丙型肝炎病毒感染的高危患者中日益增长的发病率是发达国家面临 的一项严重问题 1。尽管早期的诊断和治疗可改善生存率 2，肝癌目前仍然很少能被治愈， 并且在局部治疗和移植后频繁复发 3－8。肝切除可最高将 5 年的无复发存活率提高到 25％3－
7，而复发后的平均存活期大约为 7－28 个月 2,5,6。应用分子生物学技术，88％的患者在手术 时可检测到肝癌的微转移 9，这可能就是导致手术后复发的重要原因。
我们于手术前一天从所有适合的患者中抽取 50 毫升外周血，分离单个核细胞并在重组 白细胞介素 2（700 IU/mL；Shionogi 制药，大阪，日本）和固相包被的抗 CD3 单克隆抗体 （5 μg/mL；Janssen-Kyowa，东京，日本）存在的条件下培养两周 16。对于免疫治疗组的患 者，细胞培养继续进行，保存的细胞（约 2x108）可用于第二到第五次细胞回输；而对于无 佐剂治疗组的患者，细胞培养则不再进行。应用适当的单克隆抗体，我们对体外培养前后的 淋巴细胞表型进行了测定。最终的细胞制品的活率则采用染色细胞排除法进行评估，并且对 可能存在的污染，如细菌、真菌和内毒素进行了重复检测。
过继性免疫治疗本已经不再被认为有效，因其在临床治疗上的成功仅限于黑色素瘤、肾 癌和淋巴瘤 10,11。然而，在对肝癌患者的 2 期临床试验中发现，大约 20％的患者可产生明显 的反应 12,13,14。在动物模型中，肝癌的微转移灶是该疗法的最适作用靶点 15。我们因此假设 将免疫疗法作为手术后的辅助治疗可能是最为有益的，因为任何残余的肿瘤可能都是非常微 小的。我们因此开发了一套为期两周的培养系统，它可以保证来自外周血样品的 T 细胞扩 增大约 1000 倍（不需要做白细胞单采）16。我们进而进行了一项随机的拥有对照的临床实 验，去分析在已经经历了根治性肝癌切除的患者中，过继性免疫疗法是否可以降低其复发率、 延长首次复发的出现时间以及无复发的存活率。
56 (76%)
存在
16 (21%)
18 (24%)
背景肝组织
慢性肝炎
41 (54%)
36 (49%)
肝硬化
35 (46%)
38 (51%)
1.小部切除包括局限性切除术或亚区段切除术；大部切除包括大区段切除术或叶切除术；
2.分期建立的方法主要包括手术前的影像学方法（肝部超声、动态 X 线断层摄影术、血管造影术、碘化油
免疫治疗组 (n=76)
26 (34%) 50 (66%)
15 (20%) 50 (66%) 11 (14%)
54 (71%) 22 (29%)
69 (91%) 7 (9%)
49 (64%) 27 (36%)
58 (76%) 18 (24%)
38 (50%) 38 (50%)
51 (67%) 25 (33%)
方法：
患者： 在东京国家癌症中心进行治疗的患者中，适合该临床实验的都需满足下列条件：组织学
上确认的肝癌；UICC TNM 临床分期为 I, II, IIIA 或 IVA 期；肝功能 Child-Pugh 分级为 A 或 B；经历了根治性的肝癌切除；骨髓和肾功能储备充足（白细胞数>3×109/L, 血小板>5×1010/L, 肌氨酸酐>88.4 μmol/L）；年龄介于 18-80 岁之间。而符合以下条件的患者则被排除在外：临 床上确认的肝外转移（分期为 IIIB 或 IVB）；既往或同时发生其他的恶性病变；既往接受过 癌症的相关治疗或手术后出现任何器官的功能紊乱。 研究方案：
癌的进展。我们对手术后的免疫治疗是否可以降低复发率进行了评估。 方法：
在 1992 到 1995 年间，我们进行了一项随机的临床实验，共对 150 例曾经经历根治性肝 癌切除的患者进行了过继性的免疫治疗（76 例）或无佐剂治疗（74 例）。患者于前六个月共 回输了五次自体的经体外白细胞介素 2（IL-2）和抗 CD3 抗体活化的淋巴细胞。主要的疗效 指标为首次复发和无复发的生存时间，分析方法则采用意向分析法。 发现：
X 线断层摄影术和胸部 X 光照相）和应用术中超声波检查的手术探查法。
3. 阳性被定义为在切除的肝脏标本中存在组织学证实的血管浸润和转移，而未发现这两种情况的则被定义
为阴性。
72 例患者接受了全部 5 次淋巴细胞回输，2 例患者由于检测到了肝外转移而接受了 4 次 回输，另外 2 例患者则由于其后拒绝治疗而仅接受了 1 次回输。在计划的 380 次回输中，共 有 370 次（97%）顺利完成。平均每次回输的细胞数为 1.5×1010（标准差 0.4），平均每位患 者回输的细胞数为 7.1×1010（标准差 2.1）。在 45 位患者中共出现了 62 次不良反应，所有均 为 1 或 2 级并且具有自限性（表 2）。未有患者出现肺或肾部的症状、任何迹象的感染、肝 功能衰退或自身免疫失调。
The Lancet, Volume 356, Issue 9232 , 2 September 2000, Pages 802-807 研究论文
过继性免疫疗法降低肝癌手术后的复发率：一项随机的临床实验
Tadatoshi Takayama MDa, Teruaki Sekine PhDc, ProfMasatoshi Makuuchi MDf, Susumu Yamasaki MDa, Tomoo Kosuge MDa, Junji Yamamoto MDa, Kazuaki Shimada MDa, Michiie Sakamoto MDd, Setsuo Hirohashi MDd, ProfYasuo Ohashi PhDe and Tadao Kakizoe MDb
在预定日期一周内进行淋巴细胞回输的情况视为坚持治疗 11。 主要的疗效指标为出现首次复发的时间和无复发的存活率，次要疗效指标为疾病特异的
存活率和整体存活率。手术后，我们对两组内的所有患者进行了筛查，包括每两个月一次的 肝部超声和甲胎蛋白测定，每 4 个月一次的动态 X 光断层摄影和每 6 个月一次的胸部 X 光 照像。如果怀疑复发，则进行碘化油肝血管造影、胸部 X 光断层摄影或骨扫描检查。在出 现复发之前，所有的患者均未接受任何其他的癌症疗法。
摘要
背景： 肝细胞癌（肝癌）手术后的复发是频繁且致命的。过继性的免疫疗法可以有效地对抗肝
图 1. 临床试验资料
免疫治疗组中所有 76 例患者的自体淋巴细胞均培养成功。经过 2 周的培养，平均细胞 数从 1.0×107增加到了 1.4×1010，共增长了 1400 倍，并且大部分细胞为 T 细胞标志物阳性（CD3 87% [10], CD3 and HLA-DR 78% [16], CD4 25% [13], CD8 72% [8]）。所有患者的最终细胞制 品均有很高的活率（97%[2]）并且未被污染。
我们对任何原因引起的首次复发和死亡均进行了记录。我们将复发定义为出现新的至少 用两种影像学方法观察到的具有典型肝癌影像特征的组织，并且将其分成了六类：全面复发 （肿瘤在任意时间或位置出现）；早期复发（在最初 2 年内的任意复发类型）；局部复发（肿 瘤出现在手术切除边缘 2 厘米内）；大量复发（肿瘤数量超过 5 个或有血管浸润）；远端转移 （复发的最初征兆为肿瘤出现在肝外）；或多中心肿瘤复发（如果最初的肿瘤并无播散，而 在 3 年或更长时间后肿瘤出现在不同的部位）。首例检测到的复发是由两位独立的放射专家 记录的，并且他们对研究分组并不知情；任何在首次复发之后的复发均未作记录。依据我们 的标准 2，复发的患者则进行了第二次肝切除、酒精注射、肝动脉栓塞或全身化疗。进行了 第二次治疗的患者将不再包含在研究分组之内。 统计学分析：(略)
76 例患者共接受了 370 次淋巴细胞回输，占计划回输次数（380 次）的 97％（每位患者 回输的平均淋巴细胞数为 7.1×1010[标准差 2.1]，其中 CD3 和 HLA-DR 阳性的细胞占 78％ [16]），并且未有患者发生 3 到 4 级的不良反应。在经过平均 4.4 年（0.2－6.7 年）的随访后 发现，与对照组相比，过继性免疫治疗可将复发率降低 18％（45% [59] 对 57% [77]），并 且将复发的危险性减少了 41％ (95%可信区间 12–60, p=0·01)。与对照组相比，免疫治疗组 出现首次复发的时间要明显滞后 (3 年为 48% [37–59] 对 33% [22–43], 5 年为 38% [22–54] 对 22% [11–34]; p=0·008)，无复发存活率（p=0.01）和疾病特异的存活率（p=0.04）也显著 延长。但总体的存活率在两组中并无显著性差异（p=0.09）。 结论：对于手术后的肝癌患者而言，过继性免疫疗法是一项安全、可行的治疗方法，它不仅 可以降低复发率，还可以改善无复发的临床后果。
结果：
在 1992 年 5 月到 1995 年 9 月间，我们共对 216 例患者进行了肝切除。其中，61 例患者 由于不符合条件而未包含在本研究范围内，其原因主要包括：姑息性切除（46 例）、非肝癌 肿瘤（6 例）、肿瘤分期为 IVB（4 例）或其它原因（5 例）。因此共有 155 例患者参与了本 研究，但在随机分组后又有 5 例患者被发现不符合条件，其主要原因为手术切口边缘肿瘤阳 性（3 例）、胆管癌（1 例）和腹膜转移（1 例，见图 1）。两组患者的最初特征基本相似。
48 (63%) 28 (37%)
40 (53%) 36 (47%)
62 (82%) 14 (18%)
42百度文库(55%) 34 (45%)
对照组 (n=74)
32 (43%) 42 (57%)
14 (19%) 49 (66%) 11 (15%)
50 (68%) 24 (32%)
69 (93%) 5 (7%)
在临床实验开始之前，我们可以确定的是：经我们培养活化的 T 细胞在体外可以杀伤自 体的肝癌细胞 19，在体内可停留在肿瘤部位 13 并且在重复回输后并无毒副作用 20。免疫治疗 组的患者于手术后 2，3，4，12 和 24 周接受静脉内的自体淋巴细胞输注（最后 2 或 3 次回 输作为门诊患者）。正如在 2 期临床试验中所确认的那样，这种进度的设计是为了能够回输 足够量的细胞（>3×1010）以产生抗肿瘤应答 21。我们对所有的不良反应都进行了记录，并 依据世界卫生组织制定的毒性尺度对严重性进行了分级。在治疗的过程中，如果发现了肝外 的转移、出现了 3 或 4 级的毒性反应或患者提出中途退出，则其治疗过程就会终止。我们将
45 (61%) 29 (39%)
57 (77%) 17 (23%)
32 (43%) 42 (57%)
53 (72%) 21 (28%)
50 (68%) 24 (32%)
41 (55%) 33 (45%)
61 (82%) 13 (18%)
42 (57%) 32 (43%)
异常发育的组织
无
60 (79%)
我们随机的将符合条件的患者分配到过继性免疫治疗组或无佐剂治疗组。随机分配的过 程是通过置换模块在没有分层、接收到病理确认的 T 分类以及不迟于术后一周的情况下完 成的。我们获得了公共伦理委员会的正式批准，并且得到了每位患者的书面同意。
肝切除术是在基于肿瘤扩展和肝功能储备的标准指导下进行的 17。若所有明显的肿瘤组 织均被切除，并且切除边缘经组织学证实并未发现肿瘤细胞，这种手术则被定义为根治性切 除；若有任何明显的肿瘤组织残余或在任意切除边缘残余肿瘤细胞，这种手术则被定义为姑 息切除。显微镜下对手术切除的样品进行检查的项目包括：依据 Edmondson 系统评估肿瘤 细胞的分化程度；分析肿瘤播散的状态（定义为样品内经组织学证实的血管浸润或肝内转移） 和观察是否存在代表肝癌前体的发育异常的组织（腺瘤状增生或发育异常的结节）18。
表 1. 患者基本特征 特征 年龄 (岁) <60 ≥60 肝损伤原因 乙型肝炎 丙型肝炎 未知 Child-Pugh 分级 A B 丙氨酸转氨酶 (IU/L) <100 ≥100 靛氰绿清除 (%) <20 ≥20 甲胎蛋白 (ng/mL) <400 ≥400 肿瘤大小 (mm) <30 ≥30 肿瘤数目 单个 多个 肝切除术 1 小部切除 大部切除 TNM 分期 2 I or II IIIA or IVA Edmondson 分级 1 or 2 3 肿瘤播散 3 阴性 阳性
背景：
肝癌在慢性乙型或丙型肝炎病毒感染的高危患者中日益增长的发病率是发达国家面临 的一项严重问题 1。尽管早期的诊断和治疗可改善生存率 2，肝癌目前仍然很少能被治愈， 并且在局部治疗和移植后频繁复发 3－8。肝切除可最高将 5 年的无复发存活率提高到 25％3－
7，而复发后的平均存活期大约为 7－28 个月 2,5,6。应用分子生物学技术，88％的患者在手术 时可检测到肝癌的微转移 9，这可能就是导致手术后复发的重要原因。
我们于手术前一天从所有适合的患者中抽取 50 毫升外周血，分离单个核细胞并在重组 白细胞介素 2（700 IU/mL；Shionogi 制药，大阪，日本）和固相包被的抗 CD3 单克隆抗体 （5 μg/mL；Janssen-Kyowa，东京，日本）存在的条件下培养两周 16。对于免疫治疗组的患 者，细胞培养继续进行，保存的细胞（约 2x108）可用于第二到第五次细胞回输；而对于无 佐剂治疗组的患者，细胞培养则不再进行。应用适当的单克隆抗体，我们对体外培养前后的 淋巴细胞表型进行了测定。最终的细胞制品的活率则采用染色细胞排除法进行评估，并且对 可能存在的污染，如细菌、真菌和内毒素进行了重复检测。
过继性免疫治疗本已经不再被认为有效，因其在临床治疗上的成功仅限于黑色素瘤、肾 癌和淋巴瘤 10,11。然而，在对肝癌患者的 2 期临床试验中发现，大约 20％的患者可产生明显 的反应 12,13,14。在动物模型中，肝癌的微转移灶是该疗法的最适作用靶点 15。我们因此假设 将免疫疗法作为手术后的辅助治疗可能是最为有益的，因为任何残余的肿瘤可能都是非常微 小的。我们因此开发了一套为期两周的培养系统，它可以保证来自外周血样品的 T 细胞扩 增大约 1000 倍（不需要做白细胞单采）16。我们进而进行了一项随机的拥有对照的临床实 验，去分析在已经经历了根治性肝癌切除的患者中，过继性免疫疗法是否可以降低其复发率、 延长首次复发的出现时间以及无复发的存活率。
56 (76%)
存在
16 (21%)
18 (24%)
背景肝组织
慢性肝炎
41 (54%)
36 (49%)
肝硬化
35 (46%)
38 (51%)
1.小部切除包括局限性切除术或亚区段切除术；大部切除包括大区段切除术或叶切除术；
2.分期建立的方法主要包括手术前的影像学方法（肝部超声、动态 X 线断层摄影术、血管造影术、碘化油
免疫治疗组 (n=76)
26 (34%) 50 (66%)
15 (20%) 50 (66%) 11 (14%)
54 (71%) 22 (29%)
69 (91%) 7 (9%)
49 (64%) 27 (36%)
58 (76%) 18 (24%)
38 (50%) 38 (50%)
51 (67%) 25 (33%)
方法：
患者： 在东京国家癌症中心进行治疗的患者中，适合该临床实验的都需满足下列条件：组织学
上确认的肝癌；UICC TNM 临床分期为 I, II, IIIA 或 IVA 期；肝功能 Child-Pugh 分级为 A 或 B；经历了根治性的肝癌切除；骨髓和肾功能储备充足（白细胞数>3×109/L, 血小板>5×1010/L, 肌氨酸酐>88.4 μmol/L）；年龄介于 18-80 岁之间。而符合以下条件的患者则被排除在外：临 床上确认的肝外转移（分期为 IIIB 或 IVB）；既往或同时发生其他的恶性病变；既往接受过 癌症的相关治疗或手术后出现任何器官的功能紊乱。 研究方案：
癌的进展。我们对手术后的免疫治疗是否可以降低复发率进行了评估。 方法：
在 1992 到 1995 年间，我们进行了一项随机的临床实验，共对 150 例曾经经历根治性肝 癌切除的患者进行了过继性的免疫治疗（76 例）或无佐剂治疗（74 例）。患者于前六个月共 回输了五次自体的经体外白细胞介素 2（IL-2）和抗 CD3 抗体活化的淋巴细胞。主要的疗效 指标为首次复发和无复发的生存时间，分析方法则采用意向分析法。 发现：
X 线断层摄影术和胸部 X 光照相）和应用术中超声波检查的手术探查法。
3. 阳性被定义为在切除的肝脏标本中存在组织学证实的血管浸润和转移，而未发现这两种情况的则被定义
为阴性。
72 例患者接受了全部 5 次淋巴细胞回输，2 例患者由于检测到了肝外转移而接受了 4 次 回输，另外 2 例患者则由于其后拒绝治疗而仅接受了 1 次回输。在计划的 380 次回输中，共 有 370 次（97%）顺利完成。平均每次回输的细胞数为 1.5×1010（标准差 0.4），平均每位患 者回输的细胞数为 7.1×1010（标准差 2.1）。在 45 位患者中共出现了 62 次不良反应，所有均 为 1 或 2 级并且具有自限性（表 2）。未有患者出现肺或肾部的症状、任何迹象的感染、肝 功能衰退或自身免疫失调。
The Lancet, Volume 356, Issue 9232 , 2 September 2000, Pages 802-807 研究论文
过继性免疫疗法降低肝癌手术后的复发率：一项随机的临床实验
Tadatoshi Takayama MDa, Teruaki Sekine PhDc, ProfMasatoshi Makuuchi MDf, Susumu Yamasaki MDa, Tomoo Kosuge MDa, Junji Yamamoto MDa, Kazuaki Shimada MDa, Michiie Sakamoto MDd, Setsuo Hirohashi MDd, ProfYasuo Ohashi PhDe and Tadao Kakizoe MDb
在预定日期一周内进行淋巴细胞回输的情况视为坚持治疗 11。 主要的疗效指标为出现首次复发的时间和无复发的存活率，次要疗效指标为疾病特异的
存活率和整体存活率。手术后，我们对两组内的所有患者进行了筛查，包括每两个月一次的 肝部超声和甲胎蛋白测定，每 4 个月一次的动态 X 光断层摄影和每 6 个月一次的胸部 X 光 照像。如果怀疑复发，则进行碘化油肝血管造影、胸部 X 光断层摄影或骨扫描检查。在出 现复发之前，所有的患者均未接受任何其他的癌症疗法。