原料药技术转移与工艺验证培训课件PPT(共 67张)
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制药系统工艺验证
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
8
为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品 和废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商
自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生 产。
6
GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预定用途和注册要求的产品。
19
工艺验证的设计与策略（1）
验证产品规格选择 首次工艺验证：所有规格 后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的 理解和风险评估，可适当减少验证批次 验证批量设计 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致 验证批数 首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数 应取决于对产品，工艺的理解和风险评估
原料药技术转移与工艺验证培训课件
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
原料药技术转移与工艺验证PPT课件
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。 2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方 法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
且具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
药品批发企业GSP培训PPT(共 67张)
• 2011年共对47家企业进行跟踪检查，其中 撤证7家，整改8家。
• 2012年共对33家企业进行跟踪检查，其中 撤证10家，整改6家。
• 2013年共对15家企业进行跟踪检查，其中 撤证9家，整改3家。
• 2014年共52家企业撤GSP证，注销9家药品 经营许可证
撤销GSP证书公告
信用等级评定公告（企业不能贷款）
•
5、心情就像衣服，脏了就拿去洗洗，晒晒，阳光自然就会蔓延开来。阳光那么好，何必自寻烦恼，过好每一个当下，一万个美丽的未来抵不过一个温暖的现在。
•
6、无论你正遭遇着什么，你都要从落魄中站起来重振旗鼓，要继续保持热忱，要继续保持微笑，就像从未受伤过一样。
•
7、生命的美丽，永远展现在她的进取之中;就像大树的美丽，是展现在它负势向上高耸入云的蓬勃生机中;像雄鹰的美丽，是展现在它搏风击雨如苍天之魂的翱翔中;像江河的美丽，是展现在它波涛汹涌一泻千里的奔流中。
我省实施药品GSP现状及形势分析 2015年七月
一、流通领域经营现状 二、政府监管理念转变及要求 三、经营企业发展要求
一、流通领域经营现状
1、企业经营状况：多、小、散、弱 2、企业经营方式：模式单一，产品同质化 3、企业营利能力：成本增加，利润下降，竞争激烈 4、企业发展趋势：重组兼并，强者恒强 5、企业管理水平守法意识总体提升 6、违法违规行为屡禁不止，形势依然严峻 7、少数从业者仍有赌博心态，铤而走险 8、经营缺少企业文化及战略思维
• **05805企业计算机系统应当有符合《规 范》要求及企业管理实际需要的应用软件 和相关数据库。
• 05901计算机系统各类数据的录入、修改、 保存等操作应当符合授权范围、操作规程 和管理制度的要求。
三、温湿度自动监测
• 2012年共对33家企业进行跟踪检查，其中 撤证10家，整改6家。
• 2013年共对15家企业进行跟踪检查，其中 撤证9家，整改3家。
• 2014年共52家企业撤GSP证，注销9家药品 经营许可证
撤销GSP证书公告
信用等级评定公告（企业不能贷款）
•
5、心情就像衣服，脏了就拿去洗洗，晒晒，阳光自然就会蔓延开来。阳光那么好，何必自寻烦恼，过好每一个当下，一万个美丽的未来抵不过一个温暖的现在。
•
6、无论你正遭遇着什么，你都要从落魄中站起来重振旗鼓，要继续保持热忱，要继续保持微笑，就像从未受伤过一样。
•
7、生命的美丽，永远展现在她的进取之中;就像大树的美丽，是展现在它负势向上高耸入云的蓬勃生机中;像雄鹰的美丽，是展现在它搏风击雨如苍天之魂的翱翔中;像江河的美丽，是展现在它波涛汹涌一泻千里的奔流中。
我省实施药品GSP现状及形势分析 2015年七月
一、流通领域经营现状 二、政府监管理念转变及要求 三、经营企业发展要求
一、流通领域经营现状
1、企业经营状况：多、小、散、弱 2、企业经营方式：模式单一，产品同质化 3、企业营利能力：成本增加，利润下降，竞争激烈 4、企业发展趋势：重组兼并，强者恒强 5、企业管理水平守法意识总体提升 6、违法违规行为屡禁不止，形势依然严峻 7、少数从业者仍有赌博心态，铤而走险 8、经营缺少企业文化及战略思维
• **05805企业计算机系统应当有符合《规 范》要求及企业管理实际需要的应用软件 和相关数据库。
• 05901计算机系统各类数据的录入、修改、 保存等操作应当符合授权范围、操作规程 和管理制度的要求。
三、温湿度自动监测
2024高考试题评析及教学启示第11讲--化学工艺流程题 课件 (共67张PPT)
煅烧、酸浸、碱浸、盐浸等工艺的理解和应用
2、解题方法及设问的套路
①、焙烧、煅烧、酸浸、碱浸、盐浸等工艺的理解和应用
2、解题方法及设问的套路
（1）加工工艺
①、焙烧、煅烧、酸浸、碱浸、盐浸等工艺的理解和应用
2、解题方法及设问的套路
（1）加工工艺
①、焙烧、煅烧、酸浸、碱浸、盐浸等工艺的理解和应用
重温经典，感悟高考
锌、铅、铜、铁、钴、锰的+2价氧化物及锌和铜的单质
回答下列问题：
(1)“酸浸”前，需将废渣磨碎，其目的是____________________。
增大固体与酸反应的接触面积，提高钴元素的浸出效率
(2)“酸浸”步骤中，CoO发生反应的化学方程式是____________________________。
问题方式：
答题角度：
(6)、关于产率的曲线问题
分析和解决产率曲线相关的问题
【例5】（2024北京卷）利用黄铜矿(主要成分为CuFeS2 ，含有SiO2等杂质)生产纯铜
反应条件选择的原因
试剂选择的原因
【例6】（2024湖南卷） 16.铜阳极泥(含有、、、等)是一种含贵金属的可再生资源，回收贵金属的化工流程如下：
√
√
√
浙江6月
Pb、Zn
√
√
√
【例1】（2024·全国·甲卷） 26.钴在新能源、新材料领域具有重要用途。某炼锌废渣含有锌、铅、铜、铁、钴、锰的价氧化物及锌和铜的单质。从该废渣中提取钴的一种流程如下。
注：加沉淀剂使一种金属离子浓度小于等于，其他金属离子不沉淀，即认为完全分离。
已知：①。 ②以氢氧化物形式沉淀时， 和溶液pH的关系如图所示。
第11讲化学工艺流程
2、解题方法及设问的套路
①、焙烧、煅烧、酸浸、碱浸、盐浸等工艺的理解和应用
2、解题方法及设问的套路
（1）加工工艺
①、焙烧、煅烧、酸浸、碱浸、盐浸等工艺的理解和应用
2、解题方法及设问的套路
（1）加工工艺
①、焙烧、煅烧、酸浸、碱浸、盐浸等工艺的理解和应用
重温经典，感悟高考
锌、铅、铜、铁、钴、锰的+2价氧化物及锌和铜的单质
回答下列问题：
(1)“酸浸”前，需将废渣磨碎，其目的是____________________。
增大固体与酸反应的接触面积，提高钴元素的浸出效率
(2)“酸浸”步骤中，CoO发生反应的化学方程式是____________________________。
问题方式：
答题角度：
(6)、关于产率的曲线问题
分析和解决产率曲线相关的问题
【例5】（2024北京卷）利用黄铜矿(主要成分为CuFeS2 ，含有SiO2等杂质)生产纯铜
反应条件选择的原因
试剂选择的原因
【例6】（2024湖南卷） 16.铜阳极泥(含有、、、等)是一种含贵金属的可再生资源，回收贵金属的化工流程如下：
√
√
√
浙江6月
Pb、Zn
√
√
√
【例1】（2024·全国·甲卷） 26.钴在新能源、新材料领域具有重要用途。某炼锌废渣含有锌、铅、铜、铁、钴、锰的价氧化物及锌和铜的单质。从该废渣中提取钴的一种流程如下。
注：加沉淀剂使一种金属离子浓度小于等于，其他金属离子不沉淀，即认为完全分离。
已知：①。 ②以氢氧化物形式沉淀时， 和溶液pH的关系如图所示。
第11讲化学工艺流程
原料药技术转移与工艺验证
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开 展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件 必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可 为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 技术评估报告 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案 与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方 案与报告等等。 工艺验证方案与报告 清洁验证方案与报告 技术转移汇总报告 所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。
9、专利评估报告、是否最优路线 10、是否有全面的QbD，是否最优的反应试剂， 配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工 艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法—清洁验证方案
11、工艺知识转移3
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过
程中的关键环节。
1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验 证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。 1-3、技术转移的目的 ----按时提供各阶段所需API ----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) -- -注册、验证准备(1/10 commercial scale) --- -生产、有效稳定的生产 --- -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 ---工艺知识的转移、法规文件 ---工艺改进的方向
国家药监局评审中心=药品技术转让的相关要求培训资料ppt课件
•匹配性 生产规模
申报资料要求—技术方面
20 2019/9/5
申报资料要求—技术方面 资料按照正文与附件进行整理
•附件：可以提供以下资料作为附件 转让双方的工艺规程 原注册的申报资料 工艺验证资料 生产过程中质量控制方法 转让方的其他资料
21 2019/9/5
申报资料要求—技术方面 资料按照正文与附件进行整理
3 2019/9/5
概述 规范药品技术转让注册行为 保证药品安全、有效和质量可控
4 2019/9/5
概述
---药品技术转让，是指药品技术的所有者按照 《规定》的要求，
将药品生产技术转给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企 业申请药品注册的过程。 ---药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。
不同于其他补充申请
一致性
5 2019/9/5
概述 《药品注册管理办法》第一百一十七条
对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量 等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其 《药品注册条件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检 查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。
• “明晰”-转让双方的资料合理分区、每一小类 有所标记
16 2019/9/5
申报资料要求—技术方面 举例 转让方和受让方公司关系的证明材料
•企业登记所在地工商行政管理管理部门出具的关于双方控股关系 的查询证明文件。 •申请人出具的公司关系说明及企业章程复印件 •《企业法人营业执照》及变更登记复印件
• 正文：按照“一般要求”的内容，对附件 进行归纳与提炼，采用对比研究的方 式， 以图表和文字等形式进行表达。
22 2019/9/5
申报资料要求—技术方面
申报资料要求—技术方面
20 2019/9/5
申报资料要求—技术方面 资料按照正文与附件进行整理
•附件：可以提供以下资料作为附件 转让双方的工艺规程 原注册的申报资料 工艺验证资料 生产过程中质量控制方法 转让方的其他资料
21 2019/9/5
申报资料要求—技术方面 资料按照正文与附件进行整理
3 2019/9/5
概述 规范药品技术转让注册行为 保证药品安全、有效和质量可控
4 2019/9/5
概述
---药品技术转让，是指药品技术的所有者按照 《规定》的要求，
将药品生产技术转给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企 业申请药品注册的过程。 ---药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。
不同于其他补充申请
一致性
5 2019/9/5
概述 《药品注册管理办法》第一百一十七条
对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量 等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其 《药品注册条件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检 查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。
• “明晰”-转让双方的资料合理分区、每一小类 有所标记
16 2019/9/5
申报资料要求—技术方面 举例 转让方和受让方公司关系的证明材料
•企业登记所在地工商行政管理管理部门出具的关于双方控股关系 的查询证明文件。 •申请人出具的公司关系说明及企业章程复印件 •《企业法人营业执照》及变更登记复印件
• 正文：按照“一般要求”的内容，对附件 进行归纳与提炼，采用对比研究的方 式， 以图表和文字等形式进行表达。
22 2019/9/5
申报资料要求—技术方面
还不错-原料药的工艺验证及IPC--叶非老师
y 确定关键质量属性和关键工艺参数 Ø 关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理 解和认识
18
关键质量属性
1.什么产品质量属性是产品有效和客户要求的, 需要进行控制？ 关键点：建立客户需求和产品质量属性之间的关联关系
2.如何测量产品质量属性 (什么测量方法) ？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制 (什么质量标准)？
中间体关键属性的考虑因素
y 中间体关键质量属性的考虑因素同样是基于中间体在合成工艺中的作 用和工艺需要来制订。例如：在工艺中，某个杂质是在某个步骤中去 除的，在后续的步骤中，是无法减低该杂质的量，那么就需要考虑， 在中间体的检测时，控制中间体中该杂质的量；如果在后续工艺中， 可以降低该杂质的量，那么在中间体的控制中，就可以不用设置杂质 检测项。
三.工艺验证第一阶段 ------工艺研发
y 工艺研发是工艺验证的起点，工艺验证时的关键质量 指标和关键控制参数也是在工艺研发阶段决定的。
工艺研发阶段的主要工作
y 在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识 确定商业化生产工艺。
y 工艺设计阶段主要是在实验室或者中试车间内进行（也有 的公司会在工艺验证前，先进行一定规模和批次的工艺放 大或者工艺确认批）。 虽然目前法规对于研发阶段没有明确的要求，不一定需要 按照GMP的要求来进行管理，但是研发阶段的文件和报告， 是后续工艺验证或者工艺变更的依据，至少文件的管理， 应遵循GMP的要求来进行。
3
y FDA的定义: FDA定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计 研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明 该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品
y process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product.
18
关键质量属性
1.什么产品质量属性是产品有效和客户要求的, 需要进行控制？ 关键点：建立客户需求和产品质量属性之间的关联关系
2.如何测量产品质量属性 (什么测量方法) ？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制 (什么质量标准)？
中间体关键属性的考虑因素
y 中间体关键质量属性的考虑因素同样是基于中间体在合成工艺中的作 用和工艺需要来制订。例如：在工艺中，某个杂质是在某个步骤中去 除的，在后续的步骤中，是无法减低该杂质的量，那么就需要考虑， 在中间体的检测时，控制中间体中该杂质的量；如果在后续工艺中， 可以降低该杂质的量，那么在中间体的控制中，就可以不用设置杂质 检测项。
三.工艺验证第一阶段 ------工艺研发
y 工艺研发是工艺验证的起点，工艺验证时的关键质量 指标和关键控制参数也是在工艺研发阶段决定的。
工艺研发阶段的主要工作
y 在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识 确定商业化生产工艺。
y 工艺设计阶段主要是在实验室或者中试车间内进行（也有 的公司会在工艺验证前，先进行一定规模和批次的工艺放 大或者工艺确认批）。 虽然目前法规对于研发阶段没有明确的要求，不一定需要 按照GMP的要求来进行管理，但是研发阶段的文件和报告， 是后续工艺验证或者工艺变更的依据，至少文件的管理， 应遵循GMP的要求来进行。
3
y FDA的定义: FDA定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计 研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明 该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品
y process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product.
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2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限 于：
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大 生产试验方案。总体转移方案应由各子方 案组成，主要包括原辅料、包装材料的选 择、公用系统与设备的确认、处方工艺的 选择、检验方法的转移或验证。所有试验 方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计 划、接收标准。取样计划应明确取样位置
API生产技 术转移可通过项 目管理的方式进 行。项目确立后 首先确定项目负 责人和项目组成 员。项目负责人 负责召集分别来 自转移方和接收 方的项目组成员
立项 确定项目负责人与项目组
文件转移 技术评估、法规符合性评估
确定转移方案 试验
工艺验证 转移报告 项目结束
原辅料 包装材料 检验方法 处方、工艺 设备、设施 中控指标
定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准 的产品，且具有良好的重现性和可靠性 • 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
6、API生产技术转移流程
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发 向常态化商业生产，以及已上市药品产 地转移过程中的关键环节。 1-2、新药生产技术转移的内容包括从实 验室到生产车间的中试放大、工艺优化 和工艺验证、中控项目、原辅料和成品
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
API生产技术转移一般实行项目管理，应 由转移方（研发部门）和接收方（生产系 统）共同组建药品技术转移项目组，项目 负责人应由接收方担任。转移小组的构成 应包括，但不限于下列方面： -----项目负责人：质量副总 -----项目经理：原料厂生产总监 -----合成工艺负责人：研究开发部门（转移 方） -----分析负责人：质量部经理
1、概述 2、技术转移项目双方转移团队人员及 职责 3、技术转移方案 4、转移方案进行中试的条件 5、技术转移要实现的目标 6、API生产技术转移流程 7、API工艺转移前的评估工作 8、技术转移方案 9、文件转移 10、工艺转移 11、工艺知识转移
12、分析方法转移 13、原辅料、包装材料 14、公用系统、设备 15、清洁验证 16、设计空间 17、工艺安全管理 18、工艺转移时间表 19、转移报告 20、文档管理
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方
法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工
艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法
和质量标准
5、技术转移要实现的目标
• 制订产品的生产工艺规程(草案) • 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规
2-4/5、生产部门+工程部工作 职责
生产部门 ------生产部门作为接收方的一员，主要工作
是协助转移方确定商业化生产的的处方和 工艺。其主要职责包括但不限于： ------协助转移方进行生产处方、生产工艺的 转移并复核转移报告； -----负责生产设备的性能确认； -----负责转移过程中的试验批生产； -----负责实施工艺验证。
2-1、项目负责人任职资格工作 职责
项目负责人应具有丰富的生产实 践经验，一般由质量管理部门的资 深人员担任。其职责包括但不限于：
----代表接收方与生产方签订技术转移 合同；
----组项目组，制定项目计划和预算；
----领导项目组，从总体上把握整个项
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为 转移方，应由该药品的研发者作为项目组 成员。必要时，药品研发中负责处方、工 艺、质量研究的人员均应加入项目组，以 确保药品开发过程中信息的完全转移。
7、API工艺转移前的评估工作
1、物料成本 2、生产成本 3、工艺复杂性 4、工艺可靠性 5、放大效应 6、起始物料的可获取性 7、CMA/CQA/QbD/Risk assessment 8、分析方法验证、对照品、标准品 9、厂房设备要求
8、技术转移方案
1、API基本信息 2、项目范围（保密协议、质量协议、
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大 生产试验方案。总体转移方案应由各子方 案组成，主要包括原辅料、包装材料的选 择、公用系统与设备的确认、处方工艺的 选择、检验方法的转移或验证。所有试验 方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计 划、接收标准。取样计划应明确取样位置
API生产技 术转移可通过项 目管理的方式进 行。项目确立后 首先确定项目负 责人和项目组成 员。项目负责人 负责召集分别来 自转移方和接收 方的项目组成员
立项 确定项目负责人与项目组
文件转移 技术评估、法规符合性评估
确定转移方案 试验
工艺验证 转移报告 项目结束
原辅料 包装材料 检验方法 处方、工艺 设备、设施 中控指标
定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准 的产品，且具有良好的重现性和可靠性 • 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
6、API生产技术转移流程
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发 向常态化商业生产，以及已上市药品产 地转移过程中的关键环节。 1-2、新药生产技术转移的内容包括从实 验室到生产车间的中试放大、工艺优化 和工艺验证、中控项目、原辅料和成品
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
API生产技术转移一般实行项目管理，应 由转移方（研发部门）和接收方（生产系 统）共同组建药品技术转移项目组，项目 负责人应由接收方担任。转移小组的构成 应包括，但不限于下列方面： -----项目负责人：质量副总 -----项目经理：原料厂生产总监 -----合成工艺负责人：研究开发部门（转移 方） -----分析负责人：质量部经理
1、概述 2、技术转移项目双方转移团队人员及 职责 3、技术转移方案 4、转移方案进行中试的条件 5、技术转移要实现的目标 6、API生产技术转移流程 7、API工艺转移前的评估工作 8、技术转移方案 9、文件转移 10、工艺转移 11、工艺知识转移
12、分析方法转移 13、原辅料、包装材料 14、公用系统、设备 15、清洁验证 16、设计空间 17、工艺安全管理 18、工艺转移时间表 19、转移报告 20、文档管理
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方
法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工
艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法
和质量标准
5、技术转移要实现的目标
• 制订产品的生产工艺规程(草案) • 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规
2-4/5、生产部门+工程部工作 职责
生产部门 ------生产部门作为接收方的一员，主要工作
是协助转移方确定商业化生产的的处方和 工艺。其主要职责包括但不限于： ------协助转移方进行生产处方、生产工艺的 转移并复核转移报告； -----负责生产设备的性能确认； -----负责转移过程中的试验批生产； -----负责实施工艺验证。
2-1、项目负责人任职资格工作 职责
项目负责人应具有丰富的生产实 践经验，一般由质量管理部门的资 深人员担任。其职责包括但不限于：
----代表接收方与生产方签订技术转移 合同；
----组项目组，制定项目计划和预算；
----领导项目组，从总体上把握整个项
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为 转移方，应由该药品的研发者作为项目组 成员。必要时，药品研发中负责处方、工 艺、质量研究的人员均应加入项目组，以 确保药品开发过程中信息的完全转移。
7、API工艺转移前的评估工作
1、物料成本 2、生产成本 3、工艺复杂性 4、工艺可靠性 5、放大效应 6、起始物料的可获取性 7、CMA/CQA/QbD/Risk assessment 8、分析方法验证、对照品、标准品 9、厂房设备要求
8、技术转移方案
1、API基本信息 2、项目范围（保密协议、质量协议、