临床常见真菌、真菌感染及抗真菌药物

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应用大剂量皮质激素易导致肺部真菌感染
一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌
感染的研究结果显示
其他 (24/33)
真菌感染 (8/33)
曲霉感染 (7/8)
念珠菌感染 (1/8)
*8例患者最后确诊真菌性肺炎，其中7例为曲霉感染.
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一项关于真菌感染的全国监测研究：
①口服易吸收，进食与胃酸对药物吸收基本无影响；
②血浆消除半衰期长，约为20-30h，每日只需给药1次； ③易穿透血脑屏障，在脑脊液中的浓度约为其血药浓度的60％
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氟康唑
临床应用及用量用法
常用剂量
念珠菌血症、播散 性念珠菌病和其他 侵袭性念珠菌感染 重症患者 侵袭性隐球菌病 第1天400 mg，随后每天 200 mg 每日剂量可增至400 mg 每日400 mg 不少于6～8周
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深部感染的主要条件致病菌有： 念珠菌 新生隐球菌 曲霉菌
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念 珠 菌
以白色念珠菌最为常见，致病力也最强。 通常存在于人的口腔、上呼吸道、肠道及阴道粘 膜。 机体抵抗力下降或菌群失调是其侵入机体的主要 原因。
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新生隐球菌
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酵母菌的形态结构
酵母菌是一些单细胞真菌 ， 一般呈圆形、卵圆形、圆柱形，不产生菌丝。
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烟曲霉的形态结构
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黄曲霉的形态结构
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真 菌 概 述
按致病性分
致病性真菌
条件致病性真菌
巴 西 副 球 孢 子 菌
申 克 孢 子 丝 菌
念珠菌属是最常见的分离菌株
克柔念珠菌 其他念珠菌 热带念珠菌 2%
8%
5%
近平滑念珠菌
15%
白念珠菌
54%
光滑念珠菌
16%
摘自 Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.
卡泊芬净 Caspofungin Voriconazole 两性霉素B脂质 伏立康唑 体 Terbinafine 酮康唑 Ketoconazole 5-FC Itraconazole 伊曲康唑 Fluconazole氟康唑
咪康唑 Miconazole
1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year
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临床常见真菌、 真菌感染及抗真菌药物
卫生部第四期临床药师培训学员 李智
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1
临床常见真菌 临床常见真菌感染
2
3
临床常用抗真菌药物
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真 菌 概 述
真菌及其分布
真菌为真核细胞生物，在自然界中无处不在。绝 大多数不致病，只有少数有致病性。 真菌有其独特的细胞结构，且较完整，有细胞壁， 有完整的细胞核，真菌的繁殖靠形成孢子。 真菌为人体正常菌群的一部分，在人体口腔、上 呼吸道、肠道、泌尿道及皮肤表面均有少量存在， 与细菌起着重要的生态平衡作用。当机体免疫功 能下降或正常菌群相互制约作用失调时，真菌便 会大量繁殖，引起疾病。
按细胞分
单细胞真菌
多细胞真菌
在环境适合的情况下长出菌丝
酵母型真菌 不产生菌丝
类酵母型真菌 有假菌丝
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双向真 菌 孢子丝菌
组织胞浆菌
按形态分
酵母菌型
念珠菌
隐球菌 毛孢子菌
霉菌型
曲霉菌属
烟曲霉 黄曲霉
近 白 热平 克 平 色 带滑 柔 滑 念 念念 念 念
非曲霉菌属
镰 毛 根 刀 霉 霉 霉
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常用抗真菌药物的分类
药物
多 烯 类 唑 类
棘白 菌素类 两性霉素B
商品名
作用机制
直接作用于真菌细胞膜，与麦角固醇结合， 使之结构与功能发生改变，形成膜孔道， 细胞内物质外漏而至真菌死亡。
制霉菌素
氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净
大扶康 斯皮仁诺 威凡 科赛斯
影响真菌细胞膜麦角固醇的合成，是麦角 固醇合成减少，导致麦角固醇耗竭，使膜 完整性、通透性和膜上的许多酶活性改变 而起作用。 抑制和干扰真菌细胞壁的主要成分β-葡聚 糖的合成，有效抑制和杀灭真菌。
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真 菌 感 染
深部真菌感染
是指真菌侵犯内脏、骨骼、肌肉、皮下组织、黏 膜等部位引起的感染。 在一定条件下可播散引起全身感染（SFI）。 深部真菌感染常表现为肺炎，中枢神经系统感染， 黏膜及皮下组织、骨、关节、泌尿生殖系统感染 和败血症。
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荚 膜 主 旨 胞 浆 菌
粗 球 孢 子 菌
念 珠 菌
曲 菌
隐 球 菌
毛 霉 菌
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1
临床常见真菌 临床常见真菌感染
2
3
临床常用抗真菌药物
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真菌感染
浅部真菌感染 深部真菌感染
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真 菌 感 染
浅部真菌感染
寄生或腐生于角蛋白组织（表皮角质层、毛发、 甲板）的真菌统称浅部真菌。 浅部真菌感染是指有浅部真菌侵犯表皮的角质层、 毛发、指（趾）甲等，引起的炎症反应。 一般不侵犯皮下等深部组织和内脏，故不引起全 身性感染。
正常人体处于新生隐球菌污染的环境中，发病极 少。当机体抵抗力降低时，才侵入人体而致病。 通过呼吸道吸入孢子是主要的感染方式，最初感 染灶都在肺部，一般预后良好。也可从肺部经血 播散至其他部位，最易侵犯中枢神经系统，引起 脑膜炎，往往预后不良。
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曲 霉 菌
最常见的引起人类疾病的是烟曲霉，主要由呼吸 道侵入，引起呼吸道哮喘和肺部感染，也可侵入 血流播散至各器官引起全身性感染。 黄曲霉产生的黄曲霉毒素（AF）具有极强的毒性 和致癌性，可引起真菌毒素中毒症和癌，主要诱 发肝癌。 黄曲霉毒素（AF）主要污染粮油及其制品，其中 以玉米、花生、棉子及混合饲料的污染最为严重。
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伊曲康唑
药 代 动 力 学
①为脂溶性药物，餐时或餐后服用生物利用度最高。胃酸降 低会影响吸收。 ②与血浆蛋白结合率高（99.8%），因此在体液（如脑脊液） 的浓度低，在组织的浓度高，在易发生真菌感染的组织易积 蓄。 ③在皮肤内的药代动力学比较独特，只要通过皮脂输送，导 致皮肤内浓度高于血浆5-10倍。故适用于对皮肤真菌感染的 治疗，尤其是指（趾）甲的感染。 ④主要经CYP3A4代谢，代谢产物主要为具有抗真菌活性的羟 基化伊曲康唑，抗菌活性与原型药物相似。半衰期为1-1.5天， 多次给药后半衰期还可延长。 ⑤肾功能不全者对药物代谢无明显影响。
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氟康唑
有口服和静脉剂型。 能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染。 主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。 不良反应相对较少，如恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹等， 偶出现肝肾毒性。
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伊曲康唑
抗菌谱 念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌 等。 对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。
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肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位
侵袭性曲霉菌感染部位调查结果
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
3. Patterson TF et al. Medicine. 2000；79：250-260.
56%
单纯肺部 多器官受累 中枢神经系统 局部皮肤 19% 6% 6% 5% 8% 鼻窦 其它
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抗真菌作用靶点
甘露糖蛋白 -(1,6)-葡聚糖 -(1,3)-葡聚糖 GS 麦角固 醇 -(1,3)-葡聚糖合成
棘白菌素类–抑制酶类:卡泊芬净,米卡芬净 唑类–抑制负责合成的 CYP-450 酶 : 氟康唑,伏立康唑,伊曲康唑,泊沙康唑 多烯类 – 与麦角固醇结合: 两性霉素 B, 两性霉素B脂质体, 制霉菌素
③血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障。
④血浆半衰期为24 h。
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两性霉素B
临床应用
临床用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。 静脉给药每天0.5-1mg／kg，开始以1-5mg／d小剂量给药。 视耐受情况每日或隔日增加5mg，滴注时间≧6h，注意避光； 含脂质剂的推荐剂量为两性霉素B脂质分散体3-4mg／kg。 两性霉素B脂质复合物5mg／kg。 两性霉素B脂质体3-5mg／kg，亦主张从低剂量开始逐渐增加。
两性霉素B的剂型
1. 两性霉素B脱氧胆酸盐（DOC）
2. 脂质体两性霉素B（L-AMB）
3. 两性霉素B脂质复合体（ABLC)
4. 两性霉素B胶体悬液（ABCD）
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氟康唑
抗菌谱 对念珠菌属的白念与隐球菌属效果较好，但 对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无效，对曲霉菌感染 无效。
药 代 动 力 学
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两性霉素B
优点：①抗真菌谱广，疗效确切。 ② 耐药菌少，半衰期长（24h），可一日一次用药。 缺点：①蛋白结合率高＞90%，血药浓度相对较低，不进
入脑脊液。
② 毒性大，不良反应多（即刻反应、肝肾毒性、血
液毒性、心脏毒性、低钾）。
③给药需从小剂量递增，静滴时间长。
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条件致病真菌感染危险因素 血液系统肿瘤 粒细胞减少 骨髓移植 器官移植 ICU HIV感染
广谱抗生素应用
ICU 皮质激素
糖尿病
静脉插管 骨髓移植
器官移植
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当前真菌感染的特点
白色念珠菌感染为主（50-60%） 曲霉菌感染上升 非白念感染上升 某些真菌生前不易出现阳性
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真菌概述
真菌的形态与结构
真菌与细菌在大小、结构和化学组成方面有很大 差别。真菌比细菌大几倍甚至几十倍。 真菌在菌体外有一层坚硬的细胞壁： · 最外层是糖苷类， · 第二层是糖蛋白， · 第三层是蛋白质， · 第四层是几丁质的微原纤维。
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真 菌 分 类
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作用于真菌细胞膜的抗真菌药
多烯类和唑类
真菌细胞膜最主要固醇是麦角固醇，人类细胞含有胆固醇。
多烯类：与真菌细胞膜麦角固醇形成复合体如两性霉素B，
与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞 膜，产生毒性。如肝肾毒性及输液反应。
唑类：抑制在细胞膜中负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破
临床应用及用量用法
推荐剂量为第1、2天200mg／次，2次／d，静脉滴注； 第3天起200mg静脉滴注，1次／d，滴注时间不少于1h， 用药超过14天的安全性尚不明确。 口服溶液200mg ／次，2次／d。 甲真菌病：①冲击疗法：一次0.2，一日两次，连服一周。 指甲感染需2个冲击疗程，趾甲感染需3个冲击疗程。每疗 程间应间隔3周。②连续治疗：一日0.2，共服用3个月。
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临床常见真菌 临床常见真菌感染
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3wenku.baidu.com
临床常用抗真菌药物
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抗真菌药物
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抗真菌药物研制历程
MoAbs?
# of drugs 阿尼芬净
Posaconazole 泊沙康唑
Anidulafungin 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互作用 多，肝功能影响明显。
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两性霉素B
抗菌谱广，作用强。几乎对所有真菌均有 抗菌谱 抗菌活性，对念珠菌、新生隐球菌、组 织胞浆菌、曲霉属等多数菌种有抗菌活性。
药 代 动 力 学
①口服几乎不被胃肠道吸收，需静脉给药。 ②药物分布最高的为肾，脑脊液中浓度较低。
疗程
根据临床治疗 反应而确定
预防用药的剂量范围为每日50～400 mg，具体剂 量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定
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氟康唑 药物相互作用
①为肝药酶抑制剂，可抑制华法令、环孢素A、苯妥 英钠、茶碱、咪达唑仑等药物的代谢，从而增加其副 作用。故合用时应及时调整给药剂量，谨慎使用。 ②利福平、异烟肼与氟康唑同时使用时，可降低后者 疗效。 ③与氢氯噻嗪合用，可使本药的血药浓度升高40%。 ④与肝毒性药物合用时，可使肝毒性的发生率增加。
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侵袭性曲霉病死亡率逐年上升
1980-1997年美国侵袭性真菌感染的死亡率8
念珠菌 其它真菌 曲霉菌
每100,000人群的死亡率
0.6
0.4
0.2
0.0 1981 1986 1991 1996
8. McNeil MM et al. Clin Infect Dis. 2001；33：641-647.