男性不育症及治疗药物概况

１４ＦｏｇａｒｔｙＣ，ＧｒｅｅｎｂｅｒｇＲ，ＤｕｎｂａｒＬ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｌｅｖ－ｏｆｌｏｘａｃｉｎｆｏｒａｄｕｌｔｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａｃａｕｓｅｄｂｙｍａｃｒｏｌｉｄｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｉａｅ：ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｆｏｕｒｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｈａｓｅⅢｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ＣｌｉｎＴｈｅｒ，２００１，２３：４２５－４３９．

１５ＬｕＴ，ＺｈａｏＸ，ＬｉＸ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ，ｅｒｙ－ｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ，ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，ａｎｄｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｕｔａｎｔｓｏｆＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｍｅｇｍａｔｉｓａｎｄＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，５２：６１－６４．

（收稿日期：２００６－０３－１４）

男性不育症及治疗药物概况

张建国王蓓玲薛宗勇

国外研究报告表明，男性精液质量随年代递增明显降低，我国近年男性精液质量也呈明显下降趋势，与２０世纪８０年代前期数据比较，数据低一个级别，精液质量下降，精子计数、精子活力明显降低，以亚临床表现为主［１，２］。适龄生育人群中约有１０％的夫妇需要寻求医药学帮助来实现生育要求，男性生育障碍约占３０％￣４０％。

１男性不育疾病概述

世界卫生组织（ＷＨＯ）规定关于男性不育精液常规检验分为少精子症、弱精子症、畸形精子症、无精液症、无精子症、精液液化不良等。男性不育症病因十分复杂，相当一部分患者找不出原因，临床称为特发性少、弱精子症。近年临床男性生殖疾病研究认为，干扰男性生殖系统各环节的多种诱发因素均直接或间接影响精液质量，导致生育障碍。

１．１疾病因素：精索静脉曲张、隐睾症、输精管梗阻、尿道下裂、睾丸肿瘤、结核、腮腺炎性病毒感染、泌尿道感染引起的附睾炎、前列腺炎、输精管炎等疾病，均能干扰男性生殖，引起生精障碍、精子活动力低下、少精或无精子症等。其中精索静脉曲张是引起男性生育能力低下的常见原因，发生率左侧高于右侧。其病理生理学机制未完全清楚，可能与局部血流阻滞，温度升高和有毒物质积聚影响精子生成及活力有关。

多数学者认为前列腺感染可使精浆中一氧化氮含量明显增高，影响精子活力［３］，也有学者认为只有前列腺感染累及附睾才影响生育。附属性腺支原体、衣原体感染导致弱精子症，解脲支原体吸附于精子头、尾部，引起精子严重卷尾，使精子尾部摆动推动力削弱，干扰精子正常代谢，影响精子活率和活力，同时可寄生于睾丸，致睾丸间质水肿，曲精管病变，干扰精子发生［４］。

１．２内分泌因素：生殖功能有赖于下丘脑－垂体－睾丸性腺轴功能生理调节，各种原因引起性腺轴功能紊乱可致男性不育。精子生成受激素调控，下丘脑以脉冲式分泌促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ），刺激垂体产生促性腺激素（Ｇｎ）即黄体生成素（ＬＨ）和卵泡刺激素（ＦＳＨ），ＬＨ作用于睾丸间质细胞，促使类固醇类激素生成，ＦＳＨ则主要作用于睾丸支持细胞；睾酮（Ｔ）对Ｇｎ生成有负反馈作用，在精子生成过程中作用重要。严重低促性腺激素症可引起性幼稚症、垂体功能不足症、高催乳素血症等，使男性生育能力低下并可伴发继发性阳萎。肾上腺疾病、甲状腺疾病、糖尿病等均可影响性腺轴系统，导致生精功能异常。

１．３免疫因素：抗精子抗体（ＡｓＡｂ）抑制精子获能和顶体反应，导致抗生殖作用。男性输精管病变，精子外溢或局部损伤及生殖道感染等病变产生ＡｓＡｂ。ＡｓＡｂ使精子凝聚不能进入宫腔，并被补体或细胞介导的杀伤作用损害失去活力；干扰精子获能抑制顶体反应；阻止精子穿过卵透明带作用；干扰精－卵黏附与融合；早期胚胎上ＡｓＡｂ可以通过介导补体、巨噬细胞和杀伤细胞直接杀伤受精卵和早期胚胎。血清ＡｓＡｂ、抗心磷脂抗体（ＡｃＡｎ）、抗弓形虫抗体阳性不育男性精子活率、活力明显下降，但对精子密度及液化无明显影响［５］。１．４环境、职业因素：环境对生育力影响男性比女性更敏感。男性配子中无ＤＮＡ损伤修复系统，各种因素所致损伤很容易在细胞分化终端产物精子中蓄积，导致精子质量降低。环境中具有雌激素样活性物质广泛存在并与人们密切接触，是导致男性精液质量下降的直接原因［２］。环境中电离和非电离辐射、铅、镉、汞、锰等重金属及其金属化合物、苯及同系有机物、甲醛、氟及高分子含氟单体等影响精子发生和精液质量，无线电、影像、化工类相关专业人群发病率高。司机职业与精液质量异常具有显著相关性，且随着开车年限延长，对精液质量影响呈上升趋势，主要表现在精子活力、精子畸形率、精子密度等指标［６］。不良生活习惯影响精液质量，如每天吸烟２０支以上可使精液量、精子密度以及精子活动力减少或下降［７］。１．５遗传因素：染色体异常在无精子症、严重少精子症男性中可占１５％￣２０％。大部属性染色体三体型，其Ｙ染色体长臂缺失，以Ｋｌｉｎｅｆｅｌｔｅｒ综合征（先天性小睾丸综合征）多见，由亲代性细胞减数分裂或受精卵有丝分裂时性染色体不分离造成，导致生精细胞丧失及曲细精管透明样变［８］。

１．６其他因素：临床常用的一些药物抑制精子发生，影响生育功能，如降压药，抗肿瘤药环磷酰胺、长春新碱、秋水仙碱、

作者单位：２６１５００山东省高密市人民医院临床药学室（张建国），泌尿外科（王蓓玲、薛宗勇）

水杨酸偶氮磺胺嘧啶、安体舒通等药物影响精子生成和成熟。多种手术及手术损伤等医源性因素也引发男性不育。另外男子性功能障碍，如勃起功能障碍、射精障碍（早泄、逆行射精、不射精），也引起男性不育。

２治疗药物

根据男性不育不同发病因素，临床对病因、发病机制以及病理过程明确的男性不育症行特异、半特异性治疗，对病因无法明确特发性不育行非特异性治疗（经验治疗）。目前尽管已发现一些男性不育病因，但缺乏对生精缺陷和提高精子质量有效的治疗药物，可供的选择治疗男性不育药物有限。２．１激素类药：属治疗男性不育经典药物。主要药物有ＧｎＲＨ和Ｇｎ。ＧｎＲＨ脉冲疗法用于治疗下丘脑性低促性腺激素血症性腺功能低下如Ｋａｌｌｍａｎｎ综合征，性腺功能低下所致少精子症。ＧｎＲＨ脉冲疗法可以刺激雄激素生成，也可以刺激生精功能［９］。ＧｎＲＨ使用方法包括皮下注射、喷鼻、静脉注射给药。

促性腺激素常用ＦＳＨ、人绒毛膜促性腺激素（ｈＣＧ）、人绝经期促性腺激素（ＨＭＧ），治疗首选ｈＣＧ，持续６个月，治疗过程监测血Ｔ水平，或可联用ＦＳＨ。主要用于低促性腺激素血症性腺功能低下、慢性肾功能不全引起的少精子症及选择性ＦＳＨ缺陷治疗，是特异且理想有效的方法。

雄激素常用Ｔ。体内高浓度雌激素、雄激素可抑制精子产生。临床用法一为Ｔ反跳疗法，大剂量Ｔ抑制促性腺激素分泌，停药垂体又释放大量促性腺激素，使曲细精管生精功能再生，精子数及活力均增加超过原来水平，但数月后又恢复原治疗前水平，此法有导致永久性无精风险。一为小剂量Ｔ疗法，认为小剂量雄激素有直接刺激效应和组织特异性效应，可选择性促进精子在附睾中成熟。但有不支持此项理论研究［１０］，随机１０项研究作为分析对象，７００例男性患者治疗３￣９个月，结果表明雄激素治疗仅轻度提高精子密度和活力，对精子产生数量无影响，不能提高受孕率。另有研究总结１１组雄激素治疗实验后认为，无论是使用反跳或是补充疗法，对男性不育的治疗作用均不能肯定。

肾皮质激素常用药物有地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙等。主要用于免疫性不育，于血清ＡｓＡｂ滴度≥１∶６４，或精液中ＡｓＡｂ滴度≥１∶３２时行免疫抑制疗法，用药方法包括小剂量持续疗法、大剂量间断疗法、周期疗法、隔周递减疗法等，认为可取得一定疗效，汪李虎等［１１］报道比较泼尼松龙大剂量递减疗法与低剂量长疗程法，大剂量递减法妊娠率为３６．７％，而低剂量长疗程法为１６．７％，大剂量递减法不良事件和严重程度均低于低剂量疗程法。曹文锋等［１２］认为周期性中等剂量泼尼松龙治疗可明显改善精子参数，与促排卵及宫腔人工授精联合可使妊娠率提高。亦有学者认为肾皮质激素治疗免疫性不育价值不大［１３］。

甲状腺激素用于甲状腺功能减退致少精。以２０ｍｇ／ｄ，连用３￣６个月可提高精子活力。

２．２抗雌激素类药：抗雌激素药常用药为非甾体类雄激素拮抗剂克罗米芬、他莫昔芬，用以治疗不明原因男性不育症如特发性少精子症、放射性少精子症和精索静脉曲张术后少精子症，尤适用精子活力较好的单纯性少精子症。他莫昔芬雌激素效应比克罗米芬弱，故认为更适合男性性腺功能减退的治疗。王亚轩等［１４］报道他莫昔芬治疗少精子症４１例，明显改善３１例，妊娠４例，认为生精功能差者他莫昔芬疗效不佳，同时他莫昔芬对精子畸形率和活力改善不明显。另外他莫昔芬用药剂量目前国内外意见尚不一致，差异较大。文献［１５］报道使用克罗米酚５０ｍｇ／ｄ，连用１２￣１８个月，多数患者在服药６个月后ＦＳＨ、ＬＨ、Ｔ升高和精子参数改善，妊娠多在服药后６￣９个月，认为克罗米酚适用于治疗各种少、弱精子症不育患者。

芳香化酶抑制剂常用药睾酮酯，有抑制雄激素转化为雌激素作用，使血浆Ｔ水平上升。Ｃｌａｒｋ等［１６］应用Ｔ酯使血清Ｔ激素水平低下男性不育症患者精子数目和活力加倍，认为睾酮酯治疗所有类型Ｔ／雌二醇比例异常男性不育（克氏综合征除外）有效。然而一项随机安慰剂对照研究报道芳香化酶抑制剂不能改变精子数目，也不能使受孕率提高。

２．３多巴胺激动剂：短效及长效多巴胺激动剂用于高催乳素血症不育，常用药溴隐停。多巴胺激动剂被认为能有效治疗男性高促泌乳激素释放激素血症，降低催乳素水平恢复正常。然而有安慰剂对照研究报道应用溴隐停治疗不明原因男性不育症，但未显示溴隐停能影响受孕率，受孕率溴隐停组与安慰剂组差异无统计学意义，溴隐停对精子参数也没有影响。

２．４维生素及微量元素：抗氧化剂及营养药常用维生素Ｃ、维生素Ｅ，一般认为是畸形精子增多症和精液液化不良治疗的重要药物。过多活性氧影响精子顶体反应和精卵融合功能，维生素Ｃ、维生素Ｅ对抗过氧化物优化受孕环境起治疗作用［１７］。然而一项随机安慰剂对照研究报道联合应用维生素Ｃ及维生素Ｅ，对精子参数及怀孕率无任何效应。

锌参与人体ＤＮＡ、ＲＮＡ聚合酶等含锌酶合成，参与垂体－性腺功能。增强吞噬细胞吞噬能力、趋向能力和杀菌能力，提高生物膜稳定性，抑制和消除自由基对生物膜破坏。精液锌主要来源于前列腺，在性腺和生殖器官聚集，对生殖系统影响较大，与男性不育关系极为密切［１８］。锌参与精子的生成、成熟和获能过程，缺锌后可引起一系列的生化功能紊乱，导致器官和组织生理功能异常，补充锌、硒可以改善少、弱精子症患者精子质量，对精液液化不良有效。但严重少、弱精子症患者单纯补充锌、硒无明显作用。另外体内锌浓度过高抑制含锌酶活性，可能影响垂体－性腺功能，引起生精细胞凋亡，影响生殖功能。

２．５碱性成纤维细胞因子（ｂＦＧＦ）：ｂＦＧＦ为活性促细胞分裂原，能促进来源于中胚层及神经外胚层细胞增强，调节细胞功能。男性生殖器官来源于中胚层，ｂＦＧＦ可能与睾丸生精细胞增殖密切相关。有文献报道以ｂＦＧＦ治疗５７例特发性不育症，结果精液质量明显改善，随访半年精液质量无明显下降，受孕率３５．３％，认为是治疗特发性少精子症的有效药物。２．６肉毒碱：一些研究将精浆内肉毒碱提高作为检测药物疗