毒理学第2章

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第三节 生物转化
环境化学物在体内经过一系列生物化学变化并 形成其衍生物的过程称为生物转化或代谢转化，所 形成的衍生物又称代谢物。 一般情况下外源化学物经生物转化后其极性及
水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，
过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过 程。但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物 的毒性反而增高，还有一些的水溶性降低。
的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地 分布于整个机体之中。其模型图示如下：
一室模型中化学物从机体的清除速率（dC/dt） 与其在体内的浓度（C）成正比，为一级速率 过程，可按式（2-1）公式表达, 积分得： （2-7）
式（2-7）自然对数化得：
（2-8） 以式（2-8）InC与时间t作图成直线，外延到纵 轴的截距为Co，直线斜率即为ke。
•
血脑屏障的发现
• 当时学者们普遍认为，这个现象是大脑周边细密的血 管造成的。因此一位名叫莱万多夫斯基的德国柏林医 生，将这层屏障命名为Blood Brain Barrier，血脑屏障， 因此得名。后来的研究发现，血脑屏障实际上是几种 细胞紧密结合的产物，而它的功能就是保护整个脑组 织，除了氧气，二氧化碳，葡萄糖这类必需品，绝大 多数物质都无法透过这层屏障。血脑屏障给予了人类 无限的保护，维持了中枢神经相对稳定的状态，使得 大脑免受伤害。
为入胞作用，或膜动转
运。
三、吸
收
定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而
进入血液的过程称为吸收。
环境化学物
消化道
呼吸道
皮肤
注射
毒理学试验
1. 消化道对环境化学物的吸收过程，受很多 因素的影响：
①消化道中的多种酶类和菌 丛，可使某些化学物形成新 的化学物而改变其毒性。 ②胃肠道内容物的种类和数 量、排空时间及蠕动状态。 ③环境化学物的溶解度和分 散度。
态变化的规律和过程。
毒 物 动 力 学 模 型 线性动力学模型 非线性动力学模型
生理性毒理动力学模型
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一、基本概念
( 一) 室
室又称房室，其含义是假设机体是由一个
或多个室组成。在室内，外来化学物的浓度随
时间而变化。在线性动力学模型中，室不代表 解剖学的部位，而是理论假设的机体容积。
(二)一级速率过程
其模型图示如下：
k12代表化学物从Ⅰ室向Ⅱ室分布常数，
k21代表化学物从Ⅱ室向Ⅰ室反分布常数，
k10代表化学物自Ⅰ室清除的速率常数。
（一）静注二室模型
化学物静脉注射时不存在吸收过程，其吸收 速率常数ka可不计。 Ⅰ室中化学物随时间变化的方程式可表示如 下：
dC1/dt= s
3.吞噬和胞饮
• 吞噬作用：一些固态颗粒物 质与细胞膜上某种蛋白质有 特殊亲和力，当其与细胞膜 接触后，可改变这部分膜的 表面张力，引起外包或内凹， 将异物包围进入细胞，这种 转运方式称为吞噬作用。
胞饮作用：液滴异物也
可通过此种方式进入细 胞，称为吞饮或胞饮作 用。 吞噬和胞饮作用可合称
（2）脂/水分配系数
（3）化学物质的解离度和体液的pH
2．滤过
滤过是环境化学物透过生物膜上的亲水性孔 道的过程。 生物膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们是 由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中某些亲水
性氨基酸构成。如在膜的两侧存在着流体静压或
渗透压差时，水就能携带小分子溶质经亲水性膜 孔顺压差而透过生物膜。凡分子直径小于膜孔的 化学物，均可随水流透过生物膜。
2．血浓度-时间曲线下面积（AUC）
AUC = Co/ke (2-3)
3．表观分布容积（Vd）
Vd=D/Co； 或 Vd= Do/ Co (2-4)
4．消除速率常数（ ke）
ke =(dD/dt)/D
(2-5)
5．清除率（CL）
CL=D/AUC 或 CL=Vd· ke (2-6)
二、一室模型
一室模型或称单室模型，是将机体视为单一
一级速率过程指化学物在体内随时间变化 的速率与其浓度成正比，线性动力学模型符合 一级速率过程。其公式为： dC/dt = －keC ke 代表速率常数。 (2-1)
式中: dC/dt 代表化学物浓度随时间变化率; C 代表体内化合物浓度。
(三)主要参数 1．生物半衰期
t½ = 0.693/ke (2-2)
四、分布与贮存
（一）分布
定义：环境化学物被吸收进入血液和体液后，随
血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为 分布。 同一种环境化学物在体内各组织器官的分布 是不均匀的，不同的化学物在体内的分布也不一
样。化学物在体内组织器官起始分布取决于血流
量，而最终的分布取决于亲和力。
对外源化学物转运有阻碍作用的 体内屏障主要有：
2. 肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散 的方式，其吸收速度受多种因素的影响： （1）分压差和血/气分配 系数。 （2）溶解度和相对分子 质量。
（3）肺的通气量和血流
量，特别是与两者的比值 有关。
3. 表皮吸收的主要方式是简单扩散，影响因素很多：
（1）透过角质层的速度与化学物 相对分子质量的大小、脂/水分配 系数及角质层的厚度有关。 （2）不同种属的动物表皮通透性 不同，可能与其角质层的厚度不 同有关。 （3）高温促进皮肤血液和间质液 流动，使化学物较易被皮肤吸收。 （4）角质层损伤因子。
（二）化学物的贮存
进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或 体内各组织成分结合，积聚在特定部位。有的 化学物对其积聚的部位可直接发挥毒作用，该 部位称为靶部位，即靶组织或靶器官。有的部
位化学物含量虽高，但未显示毒作用，称为该
化学物的贮存库。
化学物的贮存库主要有以下几种： 1.血浆蛋白
特别是清蛋白发生结合，与蛋白质结合的化学物不 易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用，对化学物的 排泄、转化及再分布也有影响。
三、二室模型
大多数外来化学物进入机体后，从血浆 （包括体液）到组织脏器间有一个逐步分布与 逐步达到平衡的过程，并非迅速和均匀地分布 到全身。对化学物这种动力学过程可应用多室
模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模
型是以“Ⅰ室”表示血浆（或包括体液），而 以“Ⅱ室”表示组织脏器，“Ⅰ室”也可称为 中心室（中央室），“Ⅱ室” 也称为周边室。
（二）特殊转运
对于某些非脂溶性的、相对分子质量较大 的环境化学物，不能通过上述方式转运，需通 过生物膜上的特殊转运系统转运。
特 殊 转 运 系 统
主动转运 易化扩散 吞噬和胞饮
1．主动转运
定义：化学
胞外 胞膜 胞内
物伴随能量的消
耗由低浓度处向 高浓度处转运以
s
s s s s
ST ST
透过生物膜的过
氟化物、铅、锶等能与骨基质结合而贮存其中。
五、化学物的排泄
排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体
外转运的过程。排泄的主要途径是经肾随尿液排
出和经肝随胆汁通过肠道随粪排出。此外，化学 物也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液 及胃肠道的分泌物等排出；挥发性物质还可经呼 吸道排出。
（一）经肾随尿排泄
1. 一些气体和挥发性物质如CO、醇类等可通过简
单扩散的方式经肺排出。
2. 有些化学物可通过简单扩散进入乳汁，而极性
强的化学物较难随乳汁排出。 3. 有些毒物如重金属可通过指甲和毛发排出。 4. 经口摄入而未被胃肠道吸收的环境化学物可随 粪便排泄。
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第二节 毒物动力学
毒物动力学是运用数学方法，定量地研究外 来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动
定义： 胞外 胞膜 不易溶于脂质的化学物， s s 利用载体由高浓度处向低浓 度处移动的过程，称为易化 s s s S T 扩散，又称帮助扩散或载体 s s s 扩散。
s
胞内
ST
T T 特点： 不消耗代谢能量。 具有一定的主动性和选择性，但因只能从高 浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。
s s s s s s
1.血脑屏障 血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对 毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质
在血液中浓度相当高时仍不能进入大脑。
2.胎盘屏障 胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过 胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。
血脑屏障的发现
• 19世纪末，一位名叫保罗的科学家，为了方便观察人体组织结构尝试用 一种叫做苯胺的染色剂，给器官染色。将这种染色剂注入血管以后，保 罗发现：通过血管注射染料的话，身体中的大多数器官都会被染色，但 是唯独脑细胞会维持原样, 无论怎么重复，都是如此。保罗认为，这是因 为脑细胞没法吸收足够多的染料引起的。 多年之后，保罗的学生，埃德温突发奇想，既然血管注射无法让脑部染 色，那直接把染料注射到脑子里，这些脑细胞应该能够吸收足够的染料 了吧？于是他把染料直接注射在了脑脊液里。果然脑细胞被染上了颜色， 但是身体的除脑细胞以外的其他部分还保持着原样并没有被染色。就像 有什么东西，挡在了大脑和身体其他部分之间。
排 泄 机 制
肾小球的被动滤过
肾小管的重吸收
主动转运（排泌）
（二）经肝随胆汁排泄
随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路：
一部分随粪排出。
一部分进入肠肝循环。有些脂溶性的、易被吸 收的环境化学物或其代谢产物，可在小肠中重 新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同 胆汁排泄，即进行肠肝循环。
（三）其他排泄途径
进入血液中的环境化学物可与血液中的蛋白质，
2．肝和肾
肝和肾组织成分可与许多化学物结合，肝和肾 的细胞中含有特殊的结合蛋白，能将与血浆蛋白结
合的环境化学物夺过来。
3．脂肪组织
许多环境有机化学物是脂溶性的，易于吸收 并贮存在体脂内而不呈现生物学活性。
4．骨骼组织
骨骼组织中某些成分与环境化学物有特殊亲