心力衰竭的.发生机制

症及艾滋病
调控心排出量的三个变量：
心室充盈量 心肌舒缩活动的强度和速度 心率
循环衰竭的概念 心力衰竭的概念
由于心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心 排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经 －体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。
原观点： 心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的
血流动力学紊乱 90年代初(1992)
HR 170～180 bpm 心肌耗氧量 ； 冠脉血流 临床应用： －阻滞剂，洋地黄
2、心肌肥大与心室重构
由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在 基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结 构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称 为心室重构（ventricular remodeling）,或心肌改建 （myocardial remodeling）。
性降低 vNE耗竭、合成减少
NE含量
v1 －R下调、2 －R部分脱耦联 vGs－蛋白减少，Gi－蛋白增多，使
Gi/Gs
（二）心肌舒张性能异常的机制
前、后负荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脉血流储备减少 心率加快又进一步使耗氧量增大而舒张期缩短
②窒息性死亡
心肌细胞周围纤维化 舒缩活动的阻力增大； 妨碍与组织液间的物质交换，致心肌 细胞萎缩和死亡
③中毒性死亡
体液因子对心肌细胞的直接毒性作用， 如NE、AngⅡ
（2）心肌细胞凋亡 在一定基因调控下的细胞主动性死亡
白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达 人β2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增 强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。
心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调 节信号）两类因素启动。
心肌细胞
改建刺激 机械性 神经体液性
细胞因子 血管紧张素 儿茶酚胺 内皮素 多肽生长因子 炎症细胞因子 NO
心肌改建 心肌肥大 表型改变 细胞外基质改变 功能改变
2、肾素－血管紧张素系统激活 激活途径： 心输出量
①交感神经兴奋，刺激肾小球旁器的β1 肾上腺素能受体；
②肾血流量减少激活肾血管的压力感受 器；
③滤过率降低及交感神经兴奋所致的近 端小管重吸收率增高使致密斑的钠负荷降低。
意义：
v 缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经 释放NE，因此可使心室的前、后负荷均明显增
②适应本身有两面性：适应和适应不良； ③适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两 面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段 性（代偿→衰竭）。
第二节
心肌收缩和舒张性能降低的 细胞和分子机制
一、心肌收缩能力降低的机制 （一）心肌细胞数量减少及结构改变 1、心肌细胞数量减少 （1）心肌细胞坏死
①缺血性死亡
牵拉和血管紧张素Ⅱ所引起的心肌细胞肥大性反应的比较
肥大性反应 蛋白质合成 蛋白质含量 DNA合成 即刻早期基因表达（c-fos等） 胎儿型基因表达（ANF等） 生长因子基因表达（TGF-β等） AT1受体阻滞剂的阻断作用
牵拉 ↑ ↑ → ↑ ↑ ↑ 有
AngⅡ ↑ ↑ → ↑ ↑ ↑ 有
最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动 如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋
机制)使搏出量增加。
神经－体液调节机制
钠水潴留
容量血管收缩
静脉回心血量
心室舒张末容量(充盈压)
LV充盈压：5～6
12～15mmHg
肌小节：1.7～1.9
2.0～2.2um
心肌细胞收缩强度 ，搏出量
利：
心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节
弊：
左室舒张末容量只能增加10%，代偿有限 ①充盈压的过度增加使静脉淤血加重； ②心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心 肌耗氧量增大； ③舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心 脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌缺血。
冠脉血流储备减少 心肌细胞肥大性生长
（2）心肌细胞能量产生障碍
肌原纤维不成比例的增加使线粒体数目相对 减少；
线粒体利用氧的能力降低
（3）心肌贮能减少
心肌主要贮能形式：CP 心衰时ATP、CP及肌酸含量均减少， CP/ATP降低
（4）收缩蛋白ATP酶活性降低
与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白轻链 -1及肌钙蛋白T亚单位的胎儿型同工型增多，以 及肌钙蛋白I亚单位的磷酸化状态减低等。
fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活； v 6～12小时，胎儿期表达的基因重新激活(如β
－MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失
活(如α-MHC)，导致同工型转换；
v 12～24小时，无同工型转换的固有基因上调
（如肌球蛋白轻链-2、α心肌肌动蛋白）；
v 24小时后，心肌细胞内蛋白质及RNA总量增加， 细胞体积开始增大。
机械负荷
多潜能间质成纤维细胞
心脏成纤维细胞
化学信号
表达生长因子及其受体，促增殖 表达α-SMA和粘附分子使其能迁移、收缩； 表达组织蛋白酶D参与局部RAS激活 分泌大量胶原及ECM其它成分，调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建
利：
早期 Ⅲ型胶原 侧向连接 伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及 肌束组合的重新排列十分有利 后期 I型胶原 与心肌束平行排列 可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过 高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变 薄和心腔扩大。
心力衰竭的发生机制
v一种病理生理过程而不是一种疾病 v心血管疾病最常见的死亡原因
英国：45～65岁 近20年增加了1.5倍 65岁以上 近20年增加了4倍
美国：每年心衰住院病人100万 我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城
镇居民的前三位死因，占总死亡数的60.3% v预后差：5年生存率仅50%，其恶性程度不低于癌
(三) 兴奋－收缩耦联障碍
1、Ca2+内流减慢及SR摄取、释放Ca2+能力降
低
SR钙ATP酶减少

SR摄钙、贮钙减少
SL电压门控钙通道、SR钙释放通道减少
或两者间的耦联障碍
心肌兴奋时钙内流和SR钙释放减少
兴奋时Ca2+ 瞬变峰值降低，从而使活化横桥 数 减少而致心肌收缩能力降低
2、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应
（2） 心肌收缩能力增强，通过等长调节使
搏出量增加
SNS
EP、NE
－R
胞浆cAMP
PKA
钙通道蛋白磷酸化
[Ca2＋]i 升高速率和幅度
急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态 慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的 反应性降低，意义不大
（3） 心率加快
SNS
正性变时，正性变传导 HR
利：维持心输出量 弊： HR 150 bpm
3、心室扩张 机制： v 心肌细胞数减少；
v 细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积 不变而长度增大； v 室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和 活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间 发生侧向滑动与错位。
弊：前负荷增大
功能性二尖瓣返流
（二）能量代谢障碍 1、能量产生及贮存减少 （1）心肌细胞缺血
压力超负荷性心肌肥大（向心性） 容量超负荷性心肌肥大（离心性）
利：
适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正常 化”。
Laplace定律，S = pr/2h
弊：
向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离 心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异 常；
由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心 肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类 心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。
心肌肥大 心肌细胞表型改变 非心肌细胞及细胞外基质改建
（1） 心肌肥大
肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大 心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相
应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。 在细胞水平 心肌细胞体积增大（myocyte hypertrophy） 在组织水平 心肌质量增加（myocardial hypertrophy）
成分
α心肌肌球蛋白重链 β心肌肌球蛋白重链 肌球蛋白轻链－1
胚胎/心房型 心室型 利钠多肽 β肾上腺素受体 Ⅰ型胶原前胶原蛋白 Ⅲ型胶原前胶原蛋白 …………….
变化
↓ ↑
mRNA水平 蛋白质水平
＋
＋
＋
＋
↑
＋
＋
↓
＋
＋
↑
＋
＋
↓
＋
＋
↑
＋
＋
↑
＋
＋
意义：
v 正常功能改变 v 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用， 进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而使
动力学稳态破坏趋势的适应 组织(肾、骨骼肌等)对低灌流状态的适应
代偿
失代偿
一、心脏的代偿和适应
迅速启动的代偿机制(功能性调整) 缓慢持久的适应机制(结构性改建)
心室负荷过 重
心肌肥大
心输出量↑
神经－体液调节 机制激活
静脉回心血 量↑
心肌收缩能 力↑
搏出量↑
心率↑
1、动用心功能贮备
（1） 增加前负荷，通过异长调节(Starling
Packer MP提出解释心力衰竭进展的神经－ 内分泌假说，认为心衰是神经－内分泌系统介导 的，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组 织的慢性全身性适应反应，其代价是心脏重塑和 心功能进行性降低。
第一节 心脏泵血功能损害的适应和代偿机制
心脏对工作负荷增加及神经－体液调节改变的适应 神经－体液调节机制对心泵功能损害所引发的血流
加 v 抑制组织RAS并使激肽系统活性升高 v AngⅡ可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管 紧张素受体(主要是AT1受体)，刺激心肌细胞肥 大和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变
（三）外周组织对低灌注的适应