药物合成反应习题 第一章 卤化反应

机理
解释以下几种烯烃溴化相对速率与取代 基数目和位置的关系
烯烃 水合 CH3CH=CH2 1 相对速率 溴化 1
Z-CH3CH=CHCH3
E- CH3CH=CHCH3 (CH3)2C=CHCH3 (CH3)2C=C(CH3)2
1.68
0.71 4343 6909
43
28 2131 29508
反应活性
在经典的正碳离子中，正电荷更加集 中于与苯环相联的碳上，OCH3基 团的稳定化作用更强，而在溴桥离 子中，正电荷分散于三个原子上， 不利于OCH3基团稳定化作用的最大 发挥。因此，当X由H变为OCH3基 团时，反应经由经典正碳离子中间 体的可能性增加。 用共振理论可表示为：
CH3O H
H Br CH3
Me
Me
Br2
HO
Br Br
Me
HO Cl2 HO
Cl
Cl
2.导向基(定位基）的广泛应用
（1）活化导向基 （2）钝化导向基 （3）阻断基 （4）保护基
（1）活化导向基
• 导向基的引入使分子的某一部位变得比其他 部位更容易发生反应，即此时导向基所起的 作用是活化和定位导向双重作用。
NO2
H2SO4 / HNO2 55 Fe/HCl
1.具有较高的选择性
• （1）化学选择性 • （2）区域选择性 • （3）立体选择性
（1）化学选择性
• 定义：是一种区别基团的反应选择性，指反 应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的 相同官能团的选择性反应。
OH O ClCH2CH2 (1)
OH
CrO3/Py/CH2Cl2
LiAlH4/Et2O
(2)反应试剂的分类
亲核试剂 在反应过程中，提供电子与作 用物形成共价键的试剂。有三类： • ①负离子如Cl—，OH—，RO—，NH2—等； • ②具有孤对电子的分子如H2O， ROH， RNH2等； • ③具有π 电子的烯键、芳烃等
(2)反应试剂的分类
• 自由基试剂 由共价键均裂所产生的带有 独电子的中性基团
讨论与练习
1.学好本课程对从事药物及其中间体合 成工作有何意义？ 2.药物合成反应有哪些特点？应如何学 习和掌握？ 3.什么是导向基？具体包括哪些类型？ 举例说明。 4.查阅报道药物合成领域的新技术及发 展动态资料？
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
定义：有机化合物分子中引入
CH3O H
H Br CH3
H H
H Br CH3
立体化学问题（位阻）
H Cl Cl2 H Cl Cl
+
H
H Cl
与 Cl2加 成 产 物 同 向 加 成 ,因 为 Cl不 易 形 成 桥 环 H Br H Br H H Br Br Br2
+
立体化学问题（位阻）
Me
Me
Br2
HO
Br Br
Me
HO Cl2 HO
2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃
Br Br2 ph C C-CH3 LiBr Cl2 ph Br ph C Cl I C H C I C CH3 CH 2OH Cl C C-CH3
C
C-CH2OH
I2
二、不饱和酸卤内酯反应
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C Ph Br2 第二步 O
CH3 H Br H Br CH3
CH3 H Br Br H CH3
X
Br2/CCl4 H 2~5 H CH3
Br H X C C CH3 + X H Br
Br CH3 C C H H Br
X=H
X=OCH3 思考题：
88%
63%
12%
37%
为什么X为OCH3时同向加成的比例增加?
• 同向加成的比例增加意味着 中间体的结构由溴桥离子转 化为经典的正碳离子。这是 因为OCH3基团是一个强供电 基，有利于通过诱导和共轭 效应稳定正碳离子。
卤素原子(X)的反应称卤 化反应。 用途： 作为特定活性化合物； 作官能团转化的中间体； 卤原子作为保护剂、阻断剂；
H3C
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
Cl
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
O HN O N H F
5-氟尿嘧啶
NH2
(CH3CO)2O
NHCOCH3
98% H2SO4
NHCOCH3
HNO3/H2SO4
NHCOCH3 NO2
NH2 NO2
H2O/H
SO3H
SO3H
（4）保护基
• 在多官能团化合物的合成中，为了保护某些 官能团而引入的基团叫保护基 。 • 保护基是药物合成过程中应用最为广泛的导 向基。
3.药物合成反应的分类与试剂的分类
1 X2对烯烃的加成
CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + CI2 → CICH2CH2CI + I2 → ICH2CH2I (I2太贵，需用I2时,，用NaI发生置换反应) 机理：亲电加成,自由基机理 溶媒：CH2CI2 CHCI3 CCI4 CS2
亲电加成机理：
1.极化的卤素带正电的部分先与烯 烃加成，生成正离子中间体。 2.根据卤素的种类和烯烃的结构， 中间体可以是经典的正碳离子， 也可以是卤桥正离子。 反应机理可表示如下：
(1).药物合成反应的分类
③按官能团的演变规律分类 : 根据引入的 原子或基团的不同分为: 卤化、 烃化、 酰化、 缩合、 氧化、 还原、 重排等反应类型。
(2)反应试剂的分类
（1）亲电试剂
具有较高的活性能从作用 物得到电子而形成共价键的试剂 。 有三 类：①正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+ 等；②可接收孤对电子的分子如Lewis酸； ③羰基碳原子等。
收率较低 OH -
C OCl
(有 机 溶 剂 中 )
AcOH
Ar-CH-CH2 70%
OH Cl
Ar-CH - CH2 Cl
+
实例
Cl
t-BuOCl/ROH
Cl EtO
O
ROH EtO
HO
O OR
EtO
O
Br ROH O O O Br
Ph-CH=CH2
NBA
Ph-CH - CH2 OH Br
N-卤代酰胺的反应
1. HX对烯烃的加成
R1 C R2 C R3 R4 HX R1 R2 H C X C R3 R4 + X R1 C R2 C R3 H R4
四、药物合成反应课程的学习方 法
1 掌握重要药物合成反应、反应的影响因素， 如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应 的选择性等及其药物合成的应用，并了解其 反应机理。
NO2
H2/Pd-BaSO4
喹啉-硫/二甲苯
NO2
ClOC
CHO
四、药物合成反应课程的学习方法
2 掌握重要人名反应在药物合成中的应用。 Delepine反应
N N N N + RX N N N N RX
环六亚甲基四胺（乌洛托品）
四、药物合成反应课程的学习方法
3. 了解一些新试剂，新反应的特点、应用 范围，并与类似反应进行比较. 4.课后要做练习; 5.重视《药物合成实验》提高自己的动手 能力。
五.药物合成反应授课的要求和安排
• 课堂讲授为主、自学为辅。课堂上的重 点突出，讲解主要内容及难点，因课时 有限，有部分内容要求同学自学。 • 课前要预习.
Et HN N F O N
诺氟沙星
COOH
Br CHCH2CH2NMe2 N
CO I O C4H9
溴苯那敏
I C2H5 OCH2CH2N C2H5
胺碘酮
如：制备药物中间体 糖皮质激素 醋酸可的松
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl2
CH2 I C O OH
CH2 OCCH3 C O OH
O
H
Br Ph
C
O
OH
三、不饱和烃和次卤酸（酯）， N-卤代酰胺的反应
机理
R1 R3 R1 OH R3 R4 R1 OH R3
C
R2
C
R4 R2 Cl--OH Br--OH
C
X
C
R2
C
C
X R4
X-OH
HClO HBrO
实例
R HOCl Cl R OH R Cl
+
OH
Ar-CH CH2
HClO水 中
三、药物合成反应课程教授内容和特点
第一章 卤化反应、 第二章 烃化反应、 第三章 酰化反应、 第四章 缩合反应、 第五章 重排反应、 第六章 氧化反应 第七章 还原反应 第八章 药物合成设计原理。
（一）各单元反应的特点
1．具有较高的选择性 2．导向基（定位基）的应用广泛 3．所用原料、试剂种类多
药物合成反应 Organic Reaction for Drug Synthesis
• 《药物合成反应》是药学专业、制药工 程专业的专业基础必修课.
绪论
一、药物合成课程的目的 二、药物合成的发展趋势与新技术 三、药物合成反应课程教授内容 四、药物合成反应课程的学习方法 五、药物合成反应授课的要求和安排
NH2
NH2 Br
Br2/H2O
Br
1. NaNO2/HCl, 0~5 2. H3PO4
Br
Br
Br
Br
（2）钝化导向基
• 与活化导向基相反，钝化导向基起钝化官能 团的作用，使反应停留在某一阶段。
NH2
(CH3CO)2O
NHCOCH3
Br2
NHCOCຫໍສະໝຸດ Baidu3
H2O
NH2
Br
Br
（3）阻断基
• 阻断基的引入使反应物分子中某一活性部位被 封闭，让分子中其他活性低的部位发生反应并 顺利引入所需的基团，等目的达到后再除去阻 断基。
X Br2/CCl4 H 2~5 H CH3 Br H X C C CH3 + X H Br Br CH3 C C H H Br
• 1
立体化学问题
H H CH3 + CH3 Br2 Br H H CH3
(a)
+ Br
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
• NBS 英文名称：N-Bromosuccinimide • 别名：N-溴代琥珀酰亚胺。 • NBA N-溴代乙酰胺 • NCA N-氯代乙酰胺 • NCS N-氯代琥拨酰亚胺
机理
OH R C NH X Nu C C X C C Nu C C X
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
Dalton反应
Dalton反应
R1 H C C R2 H Br R1 H R2 H NBS/DMSO
Br R1 R2 C C H H Me O S Me
C
C O SMe2
H2O
Br C H R1 C OH H R2
R2
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
Br C R1 C O H
四.卤化氢对不饱和烃的加成反应
Cl
Cl
Me
C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O 20-25
Br
HO
Me HO H Br
Me C16H30 Br HO H Br
(84~85%)
在亲核性的溶剂中进行
H3C C2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C2H5 。 25 H H Cl 添加 LiCl OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3 Cl
CH 3COOK DMF O
O
O
第一节 卤化反应机理
• • • • • • 一、电子反应机理 1、亲电反应 2、亲核反应 二、自由基反应机理 1、自由基加成 2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
• 一、不饱和烃加卤素 • 1 X2对烯烃的加成
C C X2 C X C X
• F＞ CI＞ Br＞ I • F与不饱和烃反应太剧烈
ClCH2CH2CH(CH2)4CH2OH OH ClCH2CH2CH(CH2)4COOC2H5
OH
C
(CH2)4COOC2H5
NaBH4/EtOH
OH (2)
r.t. CHO
（2）区域选择性
定义：是指试剂对底物分子中两种不同位 的进攻，从而生成不同产物的情况。
（3）立体选择性
立体选择性是指在给定的条件下，产物 为唯一的立体异构体或某种占优势的立 体异构体为主。
一、药物合成反应课程的目的
• 使学生在学习有关基础课程后能系统地 掌握药物制备中重要的有机合成反应和 合成设计原理，培养学生在实际药物合 成工作中设计、分析问题和解决问题的 能力。
二、药物合成的发展趋势与新技术
• 1.药物合成实现绿色化生产。 • 2.微生物转化应用于药物合成，许多难以 用化学方法实现的反应得以顺利进行。 • 3.半合成药物技术得到广泛的应用。 • 4.利用不对称合成、区域控制和立体选择 性控制等技术制备手性药物。 • 5.药物合成技术与生物技术相结合实现仿 生合成。
(1).药物合成反应的分类 (2).反应试剂的分类
(1).药物合成反应的分类
①按新键的形成分类 分为:
碳 —碳键形成; 碳—卤键形成; 碳—氮键形成; 碳—杂键形成等反应类型。
(1).药物合成反应的分类
②按反应机理分类分为: • 亲电取代、 • 亲电加成、 • 亲核取代、 • 亲核加成、 • 自由基等反应类型。