药物合成反应习题 第一章 卤化反应
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
第一章 卤化反应
-
X R3 R1 C C R2 R4 X
R1 R2
X R3 C C R4 X
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子， 取决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔>仲>伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键 碳原子是卤负离子优先进攻的位置。
R1 R3 C C R2 R4 X (2)
δ X
-
R2 R1
X C C X
R3 R4
立体化学问题
H H CH3 + CH3 Br2 Br H H CH3
(a)
+ Br
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
CH3 H Br H Br CH3
CH3 H Br Br H CH3
四种常用的N-卤代酰胺：
N-溴（氯）代乙酰胺
O H3C C NHBr (NBA)
O H3C C NHCl (NCA)
O
O N Cl O (NCS)
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br O (NBS)
•
定位：遵循马氏规则
H Ph C CH2 NBS / H2O H Br C CH2 Ph OH
R1 H
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C
H Ph Br2 第二步
Br Ph
O
C
O
OH
O
四、烯烃与次卤酸（酯）及N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键 的取代较少的一端，生成β -卤醇。
药物合成反应习题集.
《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业第一章 概论一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。
四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。
五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。
六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？第二章 卤化技术（Halogenation Reaction ）一、简答下列问题1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。
2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r 2和NBS 都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。
4.比较X 2、HX 、HOX 对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。
为什么Lewis 酸能够催化该反应？6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？二、完成下列反应C CH 3CH 3CHCH 3Ca(OCl)2/AcOH/H 2O1.Ph 2CHCH 2CH 2OH32.CH 3SO 2ClCl /AIBN3.OH4CH 3CH 35.2OC O CH 3OHI 2/CaOAcOK Me 2CO?6.三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。
(CH 3)2C CHCH 3CHCH 2Br(CH 3)2C 1.CH 3CH CH COOHCH 3CH CH COCl 2.HOCH 2(CH 2)4CH 2OH(CH 2)4CH 2I CH 2I 3.CH 3OCH 2CH 2CO 2HCH 2CHCOBrBrCH 3O 4.CH 3CH CH CO 2CH 3CH 2CH CH CO 2CH 3Br 5.O2CH 2OH CH 2CH 2OHOCH 2CH 2CH 2CH 2ClCl 6.CH 2OH3CH2Cl37.8.BrCH 2(CH 2)9COOH CH 3CH(CH 2)8COOHBrCH 2CH(CH 2)8COOHCH 32CH 2C(COOC 2H 5)NHCOCH 3CH 2Br2CH 2C(COOC 2H 5)39.CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2OH)2C(COOC 2H 5)3(抗肿瘤药消卡芥)CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2CHCOOH 2CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2C(COOC 2H 5)310.CH 3(CH 2)5OCH 3C 2H 5CH 3(CH 2)5OCH 2BrC 2H 5CH3(CH 2)5OOHC 2H 5CH 3(CH 2)4CH 2OHCH 3(CH 2)4CH 2Cl CH 3(CH 2)4CH 2Cl （构型反转）（构型保持）11.OC 2H 5OC 2H 5Br12.四、分析讨论1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4）的活性顺序。
药物合成习题答案
13完成下列反应，写出其主要生成物
第二章烃化反应
一√烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？
答：烃化剂种类主要有：卤代烷类；硫酸酯、磺酸酯类；醇、醚类；烯烃类；环氧烷类；重氮甲烷；甲基化和乙基化时选用的烃化剂为：卤代烃RX（R为甲基或乙基，）；硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，重氮甲烷。引入较大的烃基时选用芳基磺酸酯。
答：KmnO4的氧化能力在酸性条件下最强；中性和碱性条件下氧化能力相当且相对较弱，两者只是使用场合有些不同。KmnO4主要用于烯键的断裂氧化、将醇氧化成醛或酮和将醛氧化成酸。
16完成下列反应（12345）
（1）
（2）
（3）
（4）
（5）
重排反应
完成下列反应，并注明反应名称
1
2
3
4
5
6
3在Backmann重排中常用的催化剂有那几种？
用LiAlH4反应结束后可加入乙醇、无水乙醚或10%氯化胺水溶液以分解未反应的LiAlH4和还原物；NaBH4反应结束后可加稀酸分解还原物并使剩余的NaBH4生成硼酸，便于分离。
七、√完成下列反应
九、√完成下列反应
第三章酰化反应
2.常见的酰化剂有哪些？他们的酰化能力、应用范围、以及使用条件上有何异同点？
答：常见的酰化剂有：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺等。
羧酸的酰化能力较弱，可用于C-酰化、N-酰化和O-酰化，一般需设法活化羧酸以增强羰基的亲电能力。
羧酸酯的酰化能力比羧酸弱，可用于N-酰化和O-酰化反应，一般应在高温下进行反应，且以质子酸、Lewis酸或醇钠进行催化。
相转移催化氢化：指在相转移催化剂的作用下所进行的催化氢化反应。相转移催化剂是指在非均匀相反应中，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化处理手续的一种有机试剂。
药物合成第一章 卤代反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用 Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活 性较大的卤化试剂。
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 不同的芳核
含多余p电子的芳杂环，卤代反应比苯容易进行。 反之，缺p 电子的芳杂环，卤代反应比苯难。
CH3COOC2H5等惰性溶剂。
d. 温度
反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制 在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。
Organic Reactions for Drug Synthesis
应用：
光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。
Organic Reactions for Drug Synthesis
烃类的卤取代反应
饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自
由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应
氢原子的活泼性顺序：叔氢＞仲氢＞伯氢 不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：F>Cl>Br>I 烷烃卤化时，卤原子的选择性是I＞
Br ＞ Cl ＞F
Organic Reactions for Drug Synthesis
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取 决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔 > 仲 > 伯
Organic Reactions for Drug Synthesis
例
Organic Reactions for Drug Synthesis
对于过渡态(2)：
卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加
药物合成反应习题 第一章 卤化反应
(1).药物合成反应的分类
③按官能团的演变规律分类 : 根据引入的 原子或基团的不同分为: 卤化、 烃化、 酰化、 缩合、 氧化、 还原、 重排等反应类型。
(2)反应试剂的分类
（1）亲电试剂
具有较高的活性能从作用 物得到电子而形成共价键的试剂 。 有三 类：①正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+ 等；②可接收孤对电子的分子如Lewis酸； ③羰基碳原子等。
四、药物合成反应课程的学习方 法
1 掌握重要药物合成反应、反应的影响因素， 如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应 的选择性等及其药物合成的应用，并了解其 反应机理。
NO2
H2/Pd-BaSO4
喹啉-硫/二甲苯
NO2
ClOC
CHO
四、药物合成反应课程的学习方法
2 掌握重要人名反应在药物合成中的应用。 Delepine反应
2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃
Br Br2 ph C C-CH3 LiBr Cl2 ph Br ph C Cl I C H C I C CH3 CH 2OH Cl C C-CH3
C
C-CH2OH
I2
二、不饱和酸卤内酯反应
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C Ph Br2 第二步 O
卤素原子(X)的反应称卤 化反应。 用途： 作为特定活性化合物； 作官能团转化的中间体； 卤原子作为保护剂、阻断剂；
H3C
SO2NHCONH(CH2)3CH3
甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr
Cl
SO2NHCONH(CH2)2CH3
氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
O HN O N H F
药物合成考试题及答案
第一章卤化反应试题一．填空题;每空2分共20分1.2Cl和2Br与烯烃加成属于亲电亲电or亲核加成反应,其过渡态可能有两种形式：①桥型卤正离子②开放式碳正离子2.在醇的氯置换反应中,活性较大的叔醇,苄醇可直接用浓HCl 或 HCl 气体;而伯醇常用LUCas进行氯置换反应;3.双键上有苯基取代时,同向加成产物增多{增多,减少,不变},烯烃与卤素反应以对向加成机理为主;4在卤化氢对烯烃的加成反应中,HI、HBr、HCl活性顺序为HI>HBr>HCl烯烃RCH=CH2、CH2=CH2、CH2=CHCl的活性顺序为RCH=CH2>CH2=CH2>CH2=CHCl5写出此反应的反应条件----------------- NBS/CCl hv,4hPh3CCH2CH CH2Ph3CCH CHCH2Br5 二．选择题;10分1.下列反应正确的是BA.B.C.(CH 3)3HC H 2C HCl (CH 3)3C C H CH 3ClD.Ph 3C CH CH 22CCl 4/r,t.48h3CHC Br CH 2Br2.下列哪些反应属于SN1亲核取代历程 A A ．(CH 3)2CHBr +H 2O(CH 3)2CHOH +HBrB ．CH 2I +CH 2CNNaCN+NaIC. NH 3+CH 3CH 2ICH 3CH 3NH 4+ID.CH 3CH(OH)CHCICH 3+CH 3C H OC H CH 3CH 3ONa3.下列说法正确的是AA 、次卤酸新鲜制备后立即使用.B 、次卤酸酯作为卤化剂和双键反应, 在醇中生成卤醇, 在水溶液中生成卤醚.C 、次卤酸酯为卤化剂的反应符合反马氏规则, 卤素加在双键取代基较多的一端;D 、最常用的次卤酸酯: 次氯酸叔丁酯 CH33COCl 是具有刺激性的浅黄色固体.4.下列方程式书写不正确的是DA.RCOOH RCOCl + H 3PO 3PCl 3B.RCOOH RCOCl + SO 2 + HCl SOCl 2C.N HCOOHN HCOOC 2H 5C 2H 5OH, H 2SO 4D.5、N-溴代乙酰胺的简称是C A 、NSB B 、NBA C 、NBS D 、NCS三．补充下列反应方程式40分1OEtO t -BuOCl / EtOH-55~0℃OEtOCl OEt .2.CH 3(CH 2)2CH 2CH=CHCH 3NBS / (PhCO)2O 24CH 3(CH 2)2CHCH=CHCH 3Br3.4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.四．简答题20分1.试从反应机理出发解释酮羰基的α-卤代在酸催化下一般只能进行一卤代,而在碱催化时则直接得到α-多卤代产物;BrNO 2BrHNO 3 / H 2SO 4BrBrC.H2CH2COCH3参考答案：酸、碱催化羰基α-卤代机理如下：对于酸催化α-卤代反应,在α-位引入吸电子基卤素后,烯醇化受到阻滞,进一步卤化反应相对比较困难;对于碱催化情况下α-位吸电子基有利于α-氢脱去而促进反应五．设计题10分1.设计合理简易路线合成下列药物中间体：参考答案：综合试题一选择题10题,每题3分,共30分1 卤代烃为烃化试剂,当烃基相同时不同卤代烃的活性次序是DA RCl<RF＜RBr＜RIB RF < RBr < RI < RClC RF > RCl > RBr > RID RF <RCl < RBr < RI2烃化反应是用烃基取代有机分子中的氢原子,在下列各有机物中,常用的被烃化物有D1醇 2酚 3胺类 4活性亚甲基 5芳烃A125 B345 C1234 D123453不可以作为醇的氧烃化反应烃化剂的是C4 .以下四种亚甲基化合物活性顺序正确的是B5 下列关于环氧乙烷为烃化剂的羟乙基化反应的说法中,正确的是CA酸催化为双分子亲核取代B碱催化为单分子亲核取代C酸催化,取代反应发生在取代较多的碳原子上D碱催化,取代反应发生在取代较多的碳原子上6 下列关于活性亚甲基化合物引入烃基的次序的说法,正确的是A1如果引入两个伯烃基,应先引入大的基团2如果引入两个伯烃基,应先引入小的基团3如果引入一个伯烃基和一个仲烃基,应先引入伯烃基4如果引入一个伯烃基和一个仲烃基,应先引入仲烃基A 13 B24 C14 D237 卤代烃与环六甲基四胺反应的季铵盐,然后水解得到伯胺,此反应成为BA Williamson反应B Delepine 反应C Gabriel反应D Ullmann反应8 下列各物质都属于相转移催化剂的一项是Ca 二氧六环b三乙基苄基溴化铵c冠醚d甲苯e非环多胺类 f NBSA aceB bdfC bceD adf9 NH3与下列哪种有机物反应最易进行B10 下列有关说法,正确的是 A1乌尔曼反应合成不对称二苯胺2傅科烃基化反应是碳负离子对芳环的亲核进攻3常用路易斯酸作为傅科烃基化反应的催化剂,活性顺序是Acl3>FeCl3>SnCl4>TiCl4>EnCl2 4最常用的烃化剂为卤代烃和硫酸酯类 A 13 B 24 C １２ D ３４二 完成下列反应15题,每空2分,共30分1 2 3 4 5 6 7 8 9 10+NClClOCH 3N ClNHOCH 3Et 2N(CH 2)3CHCH 3CH 3Et 2N(CH 2)3CH 2NH 2PhOH 110℃, 4h11 12 13 14 15三 机理题2题,共12分1 在酸催化下,环氧乙烷为烃化剂的反应的机理属于单分子亲核取代,试写出其过程;2 活性亚甲基Ｃ－烃基化反应属于ＳＮ２机理,以乙酰乙酸乙酯与１－溴丁烷反应为例,写出其过程;四 合成题 2题,共22分1 以2ClF乙酰乙酸乙酯为原料合成非甾体抗炎药舒林酸中间体3—4—氟苯基—2—甲基丙酸;2 以1,4—二溴戊烷为原料,利用Gabriel 反应合成抗疟药伯胺喹还原反应一．选择题;1. 以下哪种物质的还原活性最高 BA.酯B.酰卤C.酸酐D.羧酸2.还原反应HOOC(CH2)4COOEt2BH3/THF ℃,10h—————— ACH24COOEt CH24CH2OH CH2CH2OH CH24CHO3.下列还原剂能将C OOH 还原成—CH 2OH 的是AA LiAlH 4B LiBH 4C NaBH 4D KBH 4 4. 下列反应正确的是BANO 2NH 2HCl/TolNH 2NH 2BCNKBH /PdCl/MeOHr.t.CH 2NH 2CNO 2COOHNH 2CH 2OHDCl CO(CH 3)2ClCH 25. 下列反应完全正确的是A A、CNO 2OCH 3CHCH 3OHNO 2B、CH EtOHNO 2COCHOHCH3NO 2C、COCH 3CH 3CHNH 2D、COORNO 2CH 2OH6、下列不同官能团氢化反应难易顺序正确的是ACORCOHRR-NO 2R-NH 2C CR'CCR R'A 、；B 、；C 、；D 、；7. 以下选项中,化合物CNNO 2在C 2H 6的温和条件下反应的产物是C ,在Fe 粉中的反应产物是 A ;A B C D8.下列物质不适用于Clemmemsen 还原的是CA.OHCO CH 3B.CHCHCOOC 2H 5C. O CHOD. H3CCCOOC2H5O.下列物质不适用于黄鸣龙法的是BA. H3C CCOOC2H5OB.COC. N COCH3D. OCH2CCH3O9.用Brich还原法还原CH2CH3得到的产物是AA. CH2CH3B.CH2CH3C. CH2CH3D.CH2CH310.用还原CH3CH2COOC2H5得到的是C 二．填空题;1、 黄鸣龙还原反应所需的环境是 碱性 酸性,碱性2、将下列酰胺的还原速度由大到小排列为：1a N,N-二取代酰胺b 未取代的酰胺c N-单取代酰胺 a>c>b 2、 a 脂肪族酰胺 b 芳香族酰胺 a>b3、α-取代环己酮还原时,若取代基R 的体积增大,产物中 顺 顺,反式异构体的含量增加;4、下列a BH 3、b BH 3 n-BuCH 2CH 2BH 2、c n-BuCH 2CH 22BH 三种物质的还原性顺序为： a>b>c5、羧酸被BH 3/THF 还原得到的最终产物为 醇 醇,烷 二．完成下列反应; 1.CH 2CH 3H 3CO主要产物2.CON(CH 3)2ClCHO3. 4.CH 3CH=CHCHOCH 3CH=CHCH 2OH5.H 3COH 3COH 3COCOCl硫H 3COH 3COH 3COCHO6.NO 2CCH 3ONO 2CHCH 3OH7.COCH 3HCOONH H 3CNH 28.COCH 2CH 2Ph PhCH 2CH 2CH 2COOH9.NO 2CON(CH 3)2NO 2CH 2N(CH 3)2B 2H 6 / THF10.O 2NC HNOH O 2N CH 2NH 2B 2H 6/(CH 3OCH 2CH 2)2O三.以给定原料合成目标产物.1.COOHCOCOOHCOOH2NC OClO 2NCOO 2NH 2NC HOH2. 由NCH 2CH 2CH 2NH 2OO3.答案：4. 写出由制备CH 2CH 2CH 3NO 2的反应路径酰化反应考试题一． 选择题本题共有六小题,每小题3分,共18分1. 氧原子的酰化反应中常用的酰化试剂不包括 C ;A.羧酸B.酸酐C.醇D.酰胺2．酰化剂的烃基中有芳基取代时, 可以发生分子内的酰化得到环酮, 其反应难易与形成环的大小有关,下列排列顺序正确的是 B ;A ．六元环>七元环>五元环B ．六元环>五元环>七元环C ．五元环>七元环>六元环D ．七元环>六元环>五元环3. 醇的酰化常采用羧酸酯为酰化剂,下列不属于羧酸酯的是A.羧酸硫酸酯B.羧酸吡啶酯C. 羧酸三硝基苯D. 羧酸异丙烯酯4．在和乙酸酐的反应中,以三氟化硼为催化剂,则反应产物是A. B.C. D.三者都有5. 6.下列物质最易发生酰化反应的是＿C ＿;A 、RCOORB 、 RCORC 、 RCOXD 、 RCO 2O二.填空题本题共有六小题,每小题3分,共18分1. 醇的O-酰化一般规律是＿醇易于反应,＿醇次之,＿醇最难酰化;伯,仲,叔2. 氧原子上的酰化反应又称＿＿;酯化反应3. 扑热息痛的合成,乙酰基化反应; 4.5. 6.CH 2OHHONH 2OH CH 3C O O CCH 3O( )C OClNH 2C OClNHCOCH 2Cl三.完成下列方程式本题共六个小题,每小题4分,共24分1. 2. 3. 4.5. 6.四．写出下列反应机理本题共两个小题,每题10分,共20分 1．.完成反应式并简述机理：原理： 答案：2．请写出羧酸与醇反应生成酯的反应机理通式;答：五．完成下列合成反应本题共两个小题,每小题10分,共20分1．以甲苯为起始原料合成 α-氰基-α-苯基乙酸乙酯其他无机原料任选,有机原料不大于5个碳：参考答案：2 O H O C H 2 C 6 H 51:1氨 苄 西 林 中 间 体COCH 3COCH 3ClCl 2Fe or FeCl 3CH 3COCl32.以水杨酸和对氨基酚为原料,合成解热镇痛药贝诺酯的中间体即：第六章 氧化反应试题 一、填空题1、硝酸铈铵是一种很好的氧化试剂,它的化学式是 NH 42CeNO 362、铬酸是一种重要的氧化试剂,浓溶液中铬酸主要以 的形式存在,稀溶液中以 为主,铬酸的酸酐是 ;重铬酸根 铬酸 三氧化铬3、1,2-二醇用 氧化可得顺式邻二醇,1,3-二醇用 氧化可得β-酮醇. 过碘酸 碳酸银4. 补全反应C CH 3CH 3CH CH 2CH 2CH 3SeO 2AcOH,此反应遵循MnO 2选择性氧化的哪一规则HCH 2CH 2CH 3HOH 2CH 3C首先氧化双键取代基较多一边的烯丙位烃基,并且总是以E-烯丙基醇或醛为主; 二、选择题1、下列哪种物质不可使 OH氧化成C OOHA. 铬酸B. 高锰酸钾C. 二氧化锰D.硝酸 2、已知反应产物有RCHO,HCO 2H 反应物与HIO 4 的用量之比为1：2的关系,则反应物的分子式可能为A: B: C: D: 3、下列氧化物只能将醇氧化成醛而不能氧化成羧酸的是py 24、下列物质烯键环氧化速率的先后顺序为OHCOOHHONH 2ONHCOCH 3OCOCH 3CO①Br② CH 3CH 3 ③④CH 3A. ①②③④B. ④③①②C. ②④③①D. ①③④②5、下列能将CH 2CH 3氧化成酯的是A ．KMnO 4/NaOH 100%AcOH C. CAN/HNO 36、环烷氧化反应中烃的碳氢键反应活性的顺序A.叔>仲>伯B.伯>仲>叔C.叔>伯>仲D.仲>伯>叔7、反应CH 2CH 2OHHOH 2CMnO2回流的产物是A ．CH 2CHOHOH 2CB. CH 2CH 2OHOHCC. CH 2CHOOHCD. A 和B8、用过氧酸氧化得到的主要产物是A BCCOOH COOHDCAACB ABB三、完成下列反应方程式 1、1＿＿＿＿ CH 3CH 3CANCAN0高温＿＿＿＿2、3、4、CO NO 25、2Zn/H O+6、PhO OMe7、PhO NO 28、CAN/HNO 3＿＿＿＿三、综合题1.用不超过5个碳的有机物合成OHC OHCOCOOCH 3COOCH 3;提示：OO OO +2、以为原料合成C 2H 5O第五章 重排反应试题组长：侯婷组成员：蔡进,鲍艳丽,段凉星,陈乾乾,龚曾豪,郭莘莘,何龙,黄军涛,金杨巧,李传龙,李雪,李娜 一、填空题每空2分,共30分1、按反应机理重排反应可分为_________、_________、____________; 亲核重排,亲电重排、自由基重排2、若取代基不相同,则一般在重排反应中何种取代基迁移取决于___________和_____________; 取代基迁移能力的大小,碳正离子的稳定性3、.重排可以制备多一个碳的羧酸___________重排可以制备少一个碳的羧酸___________①Wolf 重排,②Arndt-Eistert 重排③Benkman 重排,④Hofmann 重排②,④4、霍夫曼重排反应时,当酰胺的 a 碳有手性,重排后构型_________变,不变5、叶立德指的是一类在________原子上有_______电荷的中性分子; 相邻,相反6、写出Beckmann 重排的催化剂,质子酸_______,非质子酸____________;每空两个以上即可质子酸H+ ,H2SO4 , HCl, H3PO4非质子酸PCl5, SOCl2, TsCl, AlCl37、 醛肟或酮肟在酸性催化下重排生成取代酰胺时,一般处于肟羟基____位的基因易于迁移反 8、电化学诱导Hofmann 重排是近期的新方法,其特点是在___________条件下,在不同____ 组成的新溶剂系统中反应,顺利得到重排产物; 中性温和 醇二、选择题每题2分,共10分 1、(CH 3)3C-CH 2Cl(CH 3)3C-CH 2Ag (AgNO 3)CH=CHCOCH 3CHO+ CH 3COCH 3NaOH以上四个方程式分别属于AA wangner_meerwein, banger_villiger,beckman, FavorskiiB wangner_meerwein, beckman, banger_villiger, FavorskiiC beckman banger_villiger wangner_meerwein, CurtiusD banger_villiger beckman wangner_meerwein ,Curtius.2、在Beckman重排反应中酸催化剂的作用为CA.防止异构化B.活化与氮相连的碳上的迁移集团,利于集团迁移C.使肟羟基转变成活性离去基团,利于氮-氧键断裂D.加速重排3、Curtius 反应中先加热后水解的终产物是C4、Wangner-Meerwein重排是醇或卤代烃等在酸催化下生成碳正离子而发生的重排,则按迁移能力从小到大顺序排列下列迁移基团AA①④⑧②③⑤⑦⑥B①④⑧⑤⑦⑥②③C②③⑤⑥⑦①④⑧D②③⑤⑦⑥①④⑧5、频那醇重排中,下列基团的迁移能力排列正确的是C①含推电子取代基的芳环、②含吸电子取代基的芳环③苯基④含间、对位推电子基的芳环⑤含邻位推电子取代基的芳环A①>②>③, ④>⑤B①>②>③, ⑤>④C①>③>②, ④>⑤D①>③>②, ⑤>④三、写出下列反应产物每题3分,共30分1、CCH3CH2ClH3CAg+H3C C CHCH32、OH OHO0.2mol/L SnCl4 / CH(OMe)33、OHCH2NH2NaNO2/HH3CH3C4、OCH 3OCH 3CONH 2OCH 3OCH 3NH 25、O O HOCOOH KOH/H 2O6、OClNaOH, H 2OCOOH7、8、OCH3NHOCH 39、CH 3CH 2OCH 3RLiCHOHH 3C H 3C10、CCH 3O OCO CH 3653四、解释机理第一题5分,第二题10分1、C OH 3C NH 2NH 2解释：2、解释下面反应机理,为什么产物是上面的,而不是下面的别写出上面反应式的反应机理解释：重排反应主要取决于羟基失去后,所生成碳正离子的稳定性;在该反应中,并非甲基的迁移能力比苯基大,而是与两苯基共轭的碳正离子较于两甲基共轭的碳正离子稳定,致使两烃基的脱去机会不均等,因而只有甲基迁移; 反应机理：五、综合题第一题,每空1分,共5分；第二题5分,第三题10分1、芝麻酚,O O又名3,4-亚甲二氧基苯酚,是芝麻油的重要的香气成分,也是芝麻油重要的品质稳定剂;芝麻酚具有非常将的抗氧化能力,常用于食品、医药的抗氧化剂,同时它更是合成抗高血压药物、心血管药物的重要的起始原料,同时也是农药胡椒基丁基醚的原料;目前芝麻酚在国际上非常紧俏,尤其是药物合成领域的需求量很大;以下为芝麻酚的一种合成方法,完成下列题目;1 请写出1、2 有机物的结构简式2写出反应一、反应二的反应类型重排反应标明是哪种重排 3写出反应条件中A 代表的试剂的化学式12酰化反应 Bayer-Villiger 重排反应 32、用适当方法完成OCH 3扑热息痛Beckmann 重排：3、试用OCH 3 及其他无机原料合成OCH 3()2C OH COOH 利用重排反应第一步OCH 3(CH 3)2NCHO, POCl 3CHO OCH 3或 第二步第三步。
药物合成反应(第三版_闻韧)第一章卤化反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
例1.
C6H5 H
CC
H
COOC2H5
Br2 / CCl4
Br
C6H5
C
H C
H Br COOC2H5
C6H5 H CC
H Br COOC2H5
1. 卤素与烯烃的亲电加成反应
（1）反应历程： 第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
R1 R3
R2
R4
δ +δ XX
Organic Reactions for Drug Synthesis
R1 R3 CC
R2 X R4
(1)
R1 R3
CC
R2
X R4
(2)
第二步：
反应类型
亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
常用的卤化剂 卤素（X2）：Cl2、Br2
次卤酸（HOX）：HOCl、HOBr
N-卤代酰胺：
如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）
Ph H CC
H CH3
NBS / DMSO / H2O
OH
Ph
H
CC
H
Br CH3
NBS / 干燥的DMSO
O H
Ph C C Br CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
五、卤化氢与烯烃的加成
药物合成习题及答案1(20201229183516)
药物合成习题及答案1第一章卤化反应习题参考答案一、简述题1 ．如何解释以下反应结果：CH3X=HX=OCH3（88%）（63%）（12%）（37%）CH322（55%~56%）（28%~29%）参考答案：（1）苯环对位的甲氧基取代基具有供电子效应，可通过共轭效应使苄位碳正离子稳定，所以促使以开放式碳正离子历程进行反应的比例增加。
（2）卤素氯与溴相比较难极化，不易形成桥型卤正离子，所以对位加成比例减少。
2 ．制备氟代芳烃除了经典的Schiemann 反应外，还有哪些方法？分析其各自的特点或适用性。
参考答案：Schiemann 反应是经芳烃重氮盐的氟代来实现芳环上引入氟，其他用于芳环氟化的方法还有：（1）在低温下，用经惰性气体稀释的氟素进行直接氟化，或用酰基次氟酸酐（CH3COOF作为酰化剂，经芳环上的亲电取代反应获得氟代芳烃。
（2）XeF2或XeF4为氟化剂氟化芳也都可得氟代芳烃——一般属于自由基反应。
（3）另外，对于邻、对位有强吸电子基团的卤代芳环，可采用芳环上卤置换（亲核取代反应）进行氟代——Fenkelstein 卤素交换反应。
3 •在卤化物的卤素交换反应中，BBr3可以将氯代烷转化成溴代烷；BiBr3可以将碘代烷转化为溴代烷，并能保留原有构型（经历一个四面体过程）。
使比较这两种试剂的异同之处。
RI + BiBr3 参考答案：前者（BBr3）反应时先将卤代烃转化为碳正离子，然后进行卤素加成；而后者经历一个四面体过程，产物保留了原有的构型4 ．与醇的直接卤取代相比，醇羟基通过磺酸酯化再卤取代有什么好处？参考答案：由于磺酰氯及其酯的活性较大，磺酰化和卤置换反应均在较温和的条件下进行，常比卤素交换更有效（收率更高），另外，还可以避免醇羟基直接卤置换反应中可能产生的副反应（如碳正离子重排等）。
5 •为什么说“烯醇硅烷醚卩-碳原子的亲核性比相应的烯醇酯为强，故其卤化反应常常比烯1醇酯容易”（见教材p26）？参考答案：因为烯醇式的卤化是亲电性的，比较烯醇硅烷醚结构中的硅氧键极性情况与烯醇酯结构中的碳氧键极性。
药物合成反应习题
药物合成反应习题药物合成反应习题第一章 卤化反应1. 写出下列反应的主要产物写出下列反应的主要产物（（或试剂或试剂））①CH 3OC 6H4HH H4②H 3C CH 3OH 3CCH 3OBr Br CCl 4ref 5h③H 3C C CH 33C H CH2④C 8H 17I 2/CF 3COOAg⑤OSiMe 3Me NBS THF 0οC⑥HOH(C 6H 5)3P /I 2C 6H 6ref⑦ICH 2COOMeAgF⑧OAcOEt 2O /HClBr Br OBr Br⑨COCH 3H 3COCOBr 2 / NaOHH 2O/diox,10°CHCl⑩HB2C CH H I 2NaOCH 3,CH 3OH2．写出下列反应的可能产物①H 3C C CH 3CH 3CH 2OH HBr,100°C②H H 3CCH 3COOCH CCl 4refNBS/(C 6H 5CO)2O 2③H 3C C OH 2C CH 2CH 3Br 2KClO 3H 2O40-50°C④H 3C HHC 2H 5Cl 2,CH 3COOH光照3. 写出下列写出下列反应的主要试剂及条件反应的主要试剂及条件①C(CH 2OH)2Br)4②HOOC(CH 2)4COOHClCO(CH 2)4COCl③PhCH 2COCH 3PhCHCH 2OCH 3Cl ④OCOOHIO第二章 烃化反应1. 完成下列反应①COOCH 3OHOHCH 3I NaOH②OHOHCOCH 3Me 2SO 4K 2CO 3③HC OCH 2H 3C④HNC(CH2)5 O 85-95°Me2SO4⑤ClNO2NO22 95°C⑥CH2(COOC2H5)2C2H5ONa C2H5OH ⑦Br(CH2)5Br+CH2(COOC2H5)2C2H5OH⑧NH2Raney-Ni加热⑨OH3C2.完成下列反应过程①NCCOCH(COOC2H5)225C2H5OHHCl.H2OCH3COOHPy②HC O+CH 3NH2③C 6H 5CH 2NH 22H2/(n-C 4H 9)4HSO4④OCH 3C(CH 3)3C 6H 6ref第三章 酰化反应1.完成下列反应①OCH 3OCH 3H 3CO +CH 3COCl②C O 2NH OH C NHCOCHCl 2HCH 2OH +CH 3(CH 2)16COClN/66③SC N OCH 3COOHClCH 2CONH+N SOCH 2S H 2N N N NNCH 3DCC THF④CH 3CH 3(CH 2)5COClClCH 2CH 2Cl 0°C⑤OCH 3H 3CO H 3COH 3CO OCH3H 3COH 3COH 3COCHO⑥+C 6H 5N CH 3CHOPOCl 3⑦CH 3CO H 2C COOC 2H5+HO2.完成下列合成路线①OHOC 2H 5OC 2H COCl② 以苯和丁二酸酐为起始原料合成四氢萘第四章 缩合反应1. 改错改错（（只能改动一处只能改动一处））①Ph 3P +-CHCH3+CHOHCH 3H②CH 3CH 2CH 2COCH 3+CH 3COOC 2H 5C 3H 7H 3C C2H 5③CHO +ClCH 2COOC 2H 5Zn +C 6H 6(C 2H 5)2OH CCHCOOC 2H 52. 完成下列反应式① OCH 3+NO 2CHO -2②OO CHCH 3H 3CHC③ O+CH 2O④C 6H 5CHOC HCCOOH C 2H 5 ⑤O3+⑥+C 6H 5CH 2CNC 6H 5HC CN C OC 2H 5O⑦(C 6H 5)3P C H 2C HCH 2OCH 2CH 2CHOCH 3C 6H 6Br2⑧H 3COOCH 3CO 2CH 3BrCH 2CO 2CH 3Zn+66252H 2O3. 完成下列合成过程 ①CCOOC 2H 5C 2H 5COOC 2H 5②CH 3CH 3H 2C CH 3HC CHOCH 3从甲苯4. 填写下列各部分产物(1)a-甲基丙醛_C 5H 10O23BC 6H 12O4CC 6H 10O3D+EC 9H 17NO 5+PhCH 2OH(2)OCOCH 3(C 2H 5)2CH 2CH 2COCH 3CH 3CH 3ONa CH 3OH C 6H6AKOH CH 3OH/H 2O, ref.H3O +B(3)(4)N HMeCO 2EtMeor DMF/POCl 3第五章 重排反应1．完成下列反应式 (1)OHOHdilute H SO(2)CONH 2H OH HO H H OH HOH 2OH2(3)NC 2H 5CH 3OCH 3C 6H 5Li Et 2O(4)N ClC H Libenzene, heat(5)N CH 2N(CH 3)3CH 3NaNH 2 / NH 3(6)CH 3CH 3OH OH H +- H 2O(7)OCH 3CONH 2OCH 3(8)NC EtOOCo(9)O3CH 3CH 32(10)CH 32+HOCH 2NH 2(11)CH 3C(OEt)3142-147o C, 8days(12)1. HCl-HOAc-Ac O2. H 3O +2HO2．完成下列合成过程 (1)OCHOO COOH OHO(2)OCH 2OH+CH 3OC 2H 5OCH 3CHO(3)CH 3EtOCH 3OCH 3+H 3COOCOHCH 3Claisen RearrangementCOOCH 3EtOHCH 3CH 3EtOCH 3OCH 3Claisen RearrangementCOOCH 3EtCH 3Et2654NaBH 4MeOH第六章氧化反应1.完成下列反应式①CH3NO2CrO3/Ac2O24②CH3③CH3CH3CH3COCl33④HO OH2CHCl3,25°C R⑤OAcOKMnO4BaOH42/K2CO3/35°C⑥CH3NO2 OCH3CrO Cl CS225°C⑦HO CH2OH5523CH2Cl225°C⑨H 3COHOOHRT⑩CCH 3RO⑾H 3C H 3CH HHH25225°C⑿HCOCH3CH COOOHCHCl 3 25°C2. 试以化学式表示实现下列变化的各步反应①1.SOCl 22.NH 3RCO 3H②HO(CH 2)6CH 33CSO 2ClOHC(CH 2)5CH 3OHCHO④OH Bu-tO Bu-tOOBu-t第七章还原反应1、完成下列反应 ① CH 3CH CHCHO②NO 2Pd-C /C 2H 5OH③OOH④CO(CH 2)3BrOCH 3OCH 3Zn-Hg.HCl⑤H 3CCH 3CH 3H B 2H 6⑥OCH 3CH 3OCH 3CH 3CHO⑦ 2PhCH 2C HCH2+⑧O⑨ OO PhH 2 / Pd-C AcOH , HClO 4⑩NH 3COCNHCH 2O2. 改错① COOHCOOEtCH 2OHCOOEt②CH 3CO COOEtZn-Hg HClCH 3CH 2COOEt③C CH 3O C H 3C H C H 3C CH 33C CH 3OHC H 3C H C H 3C CH 3CH 3H3. 完成下列合成题①试由环己醇，氯乙酸，乙醇合成C 10O②试由OOCH 3合成O。
药物合成反应(08级)(卤化)
CH3 CH2 CH2 CH2Br （亲核置换）
三、卤化反应的应用
1、制备具有不同生理活性的含卤素药物。
2、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体。
3、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、
阻断基等。
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理（P1-3）
1、亲电反应
（1）亲电加成 ① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 ② 三分子协同亲电加成 （2）亲电取代
CH3(CH2)4 CH
CH2
NBA/HF/Et 2O
CH3(CH2)4 CHCH2Br F
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1、卤化氢对烯烃的加成反应 （1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢 气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液， 或用无机碘化物/磷酸等方法。
H C R2 C X R4
（3）卤化试剂（P16）
常用卤化剂为卤素、 N－卤代酰胺（NBS和
NCS）、次卤酸酯等，其中N－卤代酰胺最好，
无芳核取代和羰基α位取代（亲电取代）等副反
应，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。 （4）溶剂（P16） 常用惰性溶剂，如CCl4、CHCl3、苯等。 （5）作用物结构（P13－15）
主要取决于中间体自由基的稳定性。
① 芳烃的卤取代反应
② 羰基α位的卤取代反应
③ 炔烃的卤取代反应
2、亲核反应：亲核取代
二、自由基反应机理（P3-4）
1、自由基加成
2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1、卤素对烯烃的加成反应
（1）反应通式
生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，
氟化和碘化的应用受到限制（P5）。
药物合成反应(闻韧_第三版)第一章课后答案Chapter_1_Halogenation_Reaction
第一章 卤化反应习题及答案1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物。
(1)(CH 3)2NCH 2CH 2OHSOCl 2(2)CuCl 24(3)P, Br 2o(4)CH 2CHCOOCH 3干燥 HBr 2 (5)CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2COOHSOCl 24o(6)S CH 32266(7)H 3C CH 3NBS, H 2SO 43o(8)NHCOCH 3CH 3Br 2,CH 3COOH o(9)OHC CH 3CH 2t -BuOCl, CHCl 3o(10)NBS, (C 6H 5)3P(11)KI, H 3PO 4武汉工程大学化工与制药学院(12)C 6H 5H 3Br 2,Cl 4o (13)CH 3CH CH CH 3232(14)(CH 3)3CCH 2OHHBr(15)OOP2(16)NBS, Et 3N ·3HF 22o(17)OHBr 24o(18)O23o2. 在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。
(1)CH 3CH 2CH 2CH 2CH CHCH 3CH 3CH 2CH 2CHCHCHCH 3Br(2)COOHBr(3)(4)OHBr(5)2CH 2BrBr(6)(7)(CH 3)3CCH 2OH(CH 3)3CCH 2Br(8)OOBocHNO OBocHNBr(9)OOBr OO BrBr2. 在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。
（参考答案）题号答案注释(1) NBS/(PhCO)2O, CCl4, △(2) Br2/HgO/tetrachloroethaneNaNO2, HCl, H2O; 2. HPF6; 3. △ (168℃)(3) 1.(4) Ph3P, Br2, CH3CN, △ (200-340℃)(5) NBS/(PhCO)2O, CCl4refluxing (10min. )acetone,(6) NaI,(7) Bu3P, Br2, DMF(8) NBS/hv, CCl4(9) NBS/(PhCO)2O, CCl4, reflux3. 阅读（翻译）以下有关反应操作的原文，请在理解基础上写出：（1）此反应的完整反应式（原料、试剂和主要反应条件）；（2）此反应的反应机理（历程）。
药物合成反应习题
40-50°C
④
H3C H C2H5 H Cl2, CH3COOH
2
3.
①
写出下列反应的主要试剂及条件 写出下列反应的主要试剂及条件
C(CH2OH) 4
C(CH2Br)4
②
HOOC(CH2)4COOH ClCO(CH2)4COCl
③
PhCH 2COCH3 PhCHCH 2OCH 3 Cl
④
O COOH O I
药物合成反应习题
第一章 卤化反应
1. 写出下列反应的主要产物（ 写出下列反应的主要产物（或试剂） 或试剂） ①
CH3OC6H4 H H Br 2 ο H CCl4 2-5 C
Br O O O H3C O CH3 Br O
②
CCl4 ref 5h H3C CH3
③
CH3 H3C C C CH2 H CH3 NBS / DMSO / H2O NBS / DMSO
氧化反应
①
②
CH3 COOH
③
CH3 CH3COCl AlCl3 CH3 CH3
R MnO2 CHCl 3 ,25°C HO OH
CH3 COOH
④
⑤
OAc KMnO 4/ KIO4 / H2O BaOH / K2CO3 / 35°C O
⑥
CH3 NO2 OCH3 CrO2Cl2 CS2 25° C
⑦
HO CH2OH (C5H5N)2CrO3 CH2Cl 2 25° C
13
⑧
0.5 M SeO 2 C2H5OH, ref.
⑨
HO OH DMSO-DCC H3PO4 RT H3CO
⑩
CH3 C O CH3 C O O
《药物合成反应》第1章卤化反应
1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 反应机理：
R1
R1
R2
H+ C OH
R2
C
+
OH2
R3
R3
R1
-H2O 慢
R2
C+
R3
R1 R2 C X
R3
（SN1机理）
X慢
R1
R1
XR2
C
+ -H2O
OH2 R3
XC R2
R3
（SN2机理）
主要影响因素： ①水
加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物 方向移动 ②醇的结构
CH3 – CH = CH2 + Br2 CH2Br
Hλ 或（PhCOO）2
CH3 – CH2 –
例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄 达明合成原料的制备：
（过氧苯甲酸酐）
HBr,2 (,N Ph aC BrOO)
C2 = HC2 C Hl-- C 5 oH C
Br2 C C 2 C H H 2 C Hl (8% 5 )
σ键 ：原子轨道重叠部分对键轴（两原子 的核间连线）具有圆柱形对称时所 形成的键；
π键 ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。
p原子轨道的角度分布剖面图：
z（或y）
+
x
-
y（或z）
注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系
若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ 键，则成键图形为：
③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减
少溶剂引起的副反应。如：
④具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在 重排反应。例如：
药物合成复习材料 考试汇总
药物合成复习材料第一章卤化反应1．定义：卤化反应是指在有机分子中引入卤原子（氟、氯、溴、碘）的反应。
2．类型：①书上：卤素、次卤酸、卤化氢、卤化磷、卤化亚砜、氯化硫酰②课件：饱和烷烃；不饱和烃；芳香环上的卤取代；烯丙位、苄位上的卤置换；醛酮羰基α-位的卤置换；羧酸、羧基的卤置换第二章烃化反应1．定义：烃化反应是指有机分子中的氢原子被烃基取代的反应。
2．类型：烃化剂种类很多，最常用的烃化剂是卤代烃和硫酸酯类。
第三章酰化反应1．定义：在有机化合物分子中的氧、氮、碳等原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反应。
2．类型：①根据接收酰基的原子不同分为氧酰化、氮酰化、碳酰化②根据所引入酰基的不同可分为磺酰化、碳酰化，碳酰化又可分为甲酰化、乙酰化、苯甲酰化③根据酰基引入方式的不同可分为直接酰化和间接酰化第四章综合反应1．定义：凡是两个或两个以上的分子（或在同一个分子内）通过反应生成一个新的分子，同时失去一个小分子（如：水、醇、氨、盐）的反应，都可称为缩合反应。
第五章氧化反应1．定义：广义的氧化概念：有机化合物分子中，凡失去电子或电子偏移，使碳原子上电子云密度降低的反应称氧化反应。
狭义：是指分子中增加氧或失去氢的反应、或者两者兼而有之。
第六章还原反应1．定义：在有机分子中引入氢原子的反应叫还原反应。
2．类型：①还原反应通常可分为加氢反应和氢解反应两大类。
⑴加氢反应指氢对不饱和键等的加成。
⑵氢解反应是指在氢或还原剂的作用下，碳原子与碳原子或碳原子与杂原子键的断裂，生成分子更小的化合物的反应。
②按照还原剂和操作方法的不同，反应还可分为化学还原反应、催化氢化反应及生物还原反应三大类。
⑴化学还原反应：用化学物质作为还原剂进行的还原反应。
⑵催化氢化反应：指在催化剂存在下，反应底物与分子氢进行的加氢反应。
⑶生物还原反应：指使用微生物或者酶对底物进行还原的反应。
主要有微生物发酵还原法和酶催化还原法。
第七章药物合成1．乙酰水杨酸(阿司匹林)①结构：邻乙酰氧基苯甲酸②作用：⑴解热镇痛药，用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病⑵还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、脑血栓形成等⑶制剂：ASP片，栓剂，肠溶片，肠溶胶囊，泡腾片③合成路线：2．止血芳酸①结构：名称：对氨甲基苯甲酸(PAMBA)或对羧基苄胺②作用：止血药。
药物合成考试题及答案
第一章卤化反应试题一．填空题。
(每空2分共20分)1.Cl和2Br与烯烃加成属于（亲电）（亲电or亲核）加成反应，其过2渡态可能有两种形式：①( 桥型卤正离子 )②（开放式碳正离子）2.在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇，苄醇可直接用（浓HCl ）或（ HCl ）气体。
而伯醇常用（LUCas）进行氯置换反应。
3.双键上有苯基取代时，同向加成产物（增多）{增多，减少，不变}，烯烃与卤素反应以（对向加成）机理为主。
4在卤化氢对烯烃的加成反应中，HI、HBr、HCl活性顺序为（HI>HBr>HCl ）烯烃RCH=CH2、CH2=CH2、CH2=CHCl的活性顺序为( RCH=CH2>CH2=CH2>CH2=CHCl ）5写出此反应的反应条件-----------------( NBS/CCl hv,4h)Ph3CCH2CH CH2Ph3CCH CHCH2Br5 二．选择题。
（10分）1.下列反应正确的是（B）A.C CH CBr C CH3Br2+= B.C.(CH3)3HCH2CHCl(CH3)3C CHCH3ClD.Ph3C CH CH22CCl/r,t.48h3CHCBrCH2Br2.下列哪些反应属于SN1亲核取代历程（A）A．(CH3)2CHBr+H2O(CH3)2CHOH+HBrB ．CH 2I +CH 2CNNaCN+NaIC. NH 3+CH 3CH 2ICH 3CH 3NH 4+ID. CH 3CH(OH)CHCICH 3+CH 3C H OC H CH 3CH 3ONa3.下列说法正确的是（A ） A 、次卤酸新鲜制备后立即使用.B 、次卤酸酯作为卤化剂和双键反应, 在醇中生成卤醇, 在水溶液中生成卤醚.C 、次卤酸(酯)为卤化剂的反应符合反马氏规则, 卤素加在双键取代基较多的一端;D 、最常用的次卤酸酯: 次氯酸叔丁酯 (CH3)3COCl 是具有刺激性的浅黄色固体.4.下列方程式书写不正确的是（D ）A.RCOOH RCOCl + H 3PO 3PCl 3B.RCOOH RCOCl + SO 2 + HCl SOCl 2C.N HCOOHN HCOOC 2H 5C 2H 5OH, H 2SO 4D.5、N-溴代乙酰胺的简称是（C ）A 、NSB B 、NBAC 、NBSD 、NCS三．补充下列反应方程式（40分）1BrNO 2BrHNO 3 / H 2SO 4BrBrOEtO t -BuOCl / EtOH-55~0℃OEtOCl OEt .2.CH 3(CH 2)2CH 2CH=CHCH 3NBS / (PhCO)2O 24CH 3(CH 2)2CHCH=CHCH 3Br3.CH 2=CHCH 2C CHBr 2BrCH 2CHBrCH 2C CH4.R -CH=CH -CH 2-CH -OHOX 2OO RX5.PhCCCH 3CCPhBrBrCH 36.PhCHCH 2PhH C OHCH 2BrNBS/H 2O 25o C,35min7.COClClOHCClCl 28.COOAgNO 2BrO 2NBr 2/CCl 4加热3h9.10.O HB rO HO HBrBr1molBr /CS t-BWNH2-70c四．简答题(20分)1.试从反应机理出发解释酮羰基的α-卤代在酸催化下一般只能进行一卤代，而在碱催化时则直接得到α-多卤代产物。
第一章 卤化反应(上)
离子对过渡态
三分子协同
反马氏规则机理
R R C C H H + Br
HBr
光
R R C
H
C Br
+ Br
H H HBr R H C H C Br H
29
H Br
例如
雌激素己烯雌酚中间体的合成：马式加成
MeO CH CH CH3 MeO CH Cl CH2 CH3
HCl/PhH
消炎镇痛药苄达明中间体的合成：反马式加成
H
H O O
17
H C C
H Ph COOH
Br
H H Ph O O
Br2/CHCl3
69%
①
H C
Br H C Ph COO -
②
18
三、不饱和烃和次卤酸(酯), N-卤代 酰胺的反应
1.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应 (1)反应通式
P8下
20
(2). 反应机理：
21
2. N-卤代酰胺对烯烃的加成反应
X O
①
C C C
+ HX 或
NH O
O N X O
③
C C C + X2 或
O NX O O
N +X O
C C C X
+ X
或
36
N O
(3). 影响因素
①取代基的影响： 若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。 反之呢？
N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶剂中反应， 生成-卤醇类，羟基和卤素的定位符合马氏规则。
(1)反应通式
药物合成习题答案
C2H5ONa
(COOC2H5)2CH(CH2)6CH(COOC2H5)2 Na, NH3 PhCH3 (CH2)2 HO O O (CH2)2
C2H5OOC(CH2)8COOC2H5
O
O
②试由
O
OCH3 合成
。
OH 0.25 NaBH4 OCH3 H2O H+ OCH3
OH H+ O O
H COOEt CH2CH 2COOH
HO
2．完成下列合成过程 (1)
O CHO CN PCC NaOAc O O O NaOH H3O O O COOH OH
O
(2)
CH3 O CH2OH + CH3 CHO O OC2H5 O O CH3 Claisen
Cope O
CH3 CHO
H2, Pd-C O
CHO CH3
(3)
C2H5 CH3 OCH3 OCH3 C2H5 O CO2CH3 + H3CO2C CH3 CH3 Claisen Rearrangement OH 2,4-O2NC6H5OH Tol C2H5 CH3 CO2CH3 O
药物合成反应习题
参考答案
第一章 卤化反应
1. 写出下列反应的主要产物（ 写出下列反应的主要产物（或试剂） 或试剂） ①
②
③
④
⑤
⑥
1
⑦
⑧
⑨
⑩
2．写出下列反应的可能产物
①
②
2
③
④
3.
①
写出下列反应的主要试剂及条件
②
③ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
④
第二章 1.
① 完成下列反应
烃化反应
第一章卤化反应作业和答案
第一章卤化反应作业和答案第一章卤化反应1、归纳本章所用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？2、下列反应是以1-丙烯为原料分别合成化合物（1）和（2），指出这两条合成路线的反应条件，并对比这两条路线有何不同？结合反应机理加以解释：3、下列反应是以甲基苯为原料分别合成化合物（1）和（2），指出这两条合成路线的反应条件，并对比这两条路线有何不同？结合反应机理加以解释：4、完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件：5、完成下列反应，写出其主要生成物：6、比较下列不同结构的烯烃进行卤化反应的难易，并陈述原因。
CH3CH=CH2、HOOCCH=CHCOOH、(CH3)2CH=CH2、CH2=CH2、(CH3)2CH=CH(CH3)27、写出△5-甾体烯与溴加成的主要产物，并简述原因。
8、为了得到α-卤代醛，最经典的方法是将醛转化成烯醇，然后再和卤素反应。
写出下列制备α-溴代醛的反应机理。
答案:1、略。
2、答：两者都是HBr对不饱和烃的加成反应，但两者的反应条件不同。
反应（1）是在过氧化物存在或者光照的条件下的加成。
按照自由基加成的机理进行：反应（2）是HBr在酸性条件下对烯烃的加成。
按照亲电加成的机理进行：3、答：两者都是Cl2对芳香烃的取代反应，但两者的反应条件不同。
反应（1）是Cl2在催化剂（如路易斯酸）作用下对芳香烃的亲电取代。
按照亲电取代的机理进行：反应（2）是在过氧化物存在或者光照的条件下的加成。
按照自由基取代的机理进行：4、答：（1）（2）（3）（4）5、答：（1）（2）（3）6、答：烯烃的反应难易程度主要取决于中间体碳正离子的稳定性。
烯键碳原子上连有供电子基团，有利于烯烃卤加成反应的进行。
若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。
诱导效应或超共轭效应的存在使碳正离子稳定性不一样：HOOCCH=CHCOOH < CH2=CH2 < CH3CH=CH2 < (CH3)2CH=CH2 < (CH3)2CH=CH(CH3)27、答：△5-甾体烯与溴反应时，由于10β-甲基位阻的缘故，过渡态溴正离子三元环处于α，然后环系的刚性性质（所谓反式加成，是试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，使试剂的两部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。
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(1).药物合成反应的分类
③按官能团的演变规律分类 : 根据引入的 原子或基团的不同分为: 卤化、 烃化、 酰化、 缩合、 氧化、 还原、 重排等反应类型。
(2)反应试剂的分类
（1）亲电试剂
具有较高的活性能从作用 物得到电子而形成共价键的试剂 。 有三 类：①正离子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+ 等；②可接收孤对电子的分子如Lewis酸； ③羰基碳原子等。
X Br2/CCl4 H 2~5 H CH3 Br H X C C CH3 + X H Br Br CH3 C C H H Br
• 1
立体化学问题
H H CH3 + CH3 Br2 Br H H CH3
(a)
+ Br
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
O
H
Br Ph
C
O
OH
三、不饱和烃和次卤酸（酯）， N-卤代酰胺的反应
机理
R1 R3 R1 OH R3 R4 R1 OH R3
C
R2
C
R4 R2 Cl--OH Br--OH
C
X
C
R2
C
C
X R4
X-OH
HClO HBrO
实例
R HOCl Cl R OH R Cl
+
OH
Ar-CH CH2
HClO水 中
1 X2对烯烃的加成
CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + CI2 → CICH2CH2CI + I2 → ICH2CH2I (I2太贵，需用I2时,，用NaI发生置换反应) 机理：亲电加成,自由基机理 溶媒：CH2CI2 CHCI3 CCI4 CS2
亲电加成机理：
1.极化的卤素带正电的部分先与烯 烃加成，生成正离子中间体。 2.根据卤素的种类和烯烃的结构， 中间体可以是经典的正碳离子， 也可以是卤桥正离子。 反应机理可表示如下：
• NBS 英文名称：N-Bromosuccinimide • 别名：N-溴代琥珀酰亚胺。 • NBA N-溴代乙酰胺 • NCA N-氯代乙酰胺 • NCS N-氯代琥拨酰亚胺
机理
OH R C NH X Nu C C X C C Nu C C X
Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF
Dalton反应
CH3O H
H Br CH3
H H
H Br CH3
立体化学问题（位阻）
H Cl Cl2 H Cl Cl
+
H
H Cl
与 Cl2加 成 产 物 同 向 加 成 ,因 为 Cl不 易 形 成 桥 环 H Br H Br H H Br Br Br2
+
立体化学问题（位阻）
Me
Me
Br2
HO
Br Br
Me
HO Cl2 HO
三、药物合成反应课程教授内容和特点
第一章 卤化反应、 第二章 烃化反应、 第三章 酰化反应、 第四章 缩合反应、 第五章 重排反应、 第六章 氧化反应 第七章 还原反应 第八章 药物合成设计原理。
（一）各单元反应的特点
1．具有较高的选择性 2．导向基（定位基）的应用广泛 3．所用原料、试剂种类多
CH 3COOK D反应机理
• • • • • • 一、电子反应机理 1、亲电反应 2、亲核反应 二、自由基反应机理 1、自由基加成 2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
• 一、不饱和烃加卤素 • 1 X2对烯烃的加成
C C X2 C X C X
• F＞ CI＞ Br＞ I • F与不饱和烃反应太剧烈
N N N N + RX N N N N RX
环六亚甲基四胺（乌洛托品）
四、药物合成反应课程的学习方法
3. 了解一些新试剂，新反应的特点、应用 范围，并与类似反应进行比较. 4.课后要做练习; 5.重视《药物合成实验》提高自己的动手 能力。
五.药物合成反应授课的要求和安排
• 课堂讲授为主、自学为辅。课堂上的重 点突出，讲解主要内容及难点，因课时 有限，有部分内容要求同学自学。 • 课前要预习.
Me
Me
Br2
HO
Br Br
Me
HO Cl2 HO
Cl
Cl
2.导向基(定位基）的广泛应用
（1）活化导向基 （2）钝化导向基 （3）阻断基 （4）保护基
（1）活化导向基
• 导向基的引入使分子的某一部位变得比其他 部位更容易发生反应，即此时导向基所起的 作用是活化和定位导向双重作用。
NO2
H2SO4 / HNO2 55 Fe/HCl
2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃
Br Br2 ph C C-CH3 LiBr Cl2 ph Br ph C Cl I C H C I C CH3 CH 2OH Cl C C-CH3
C
C-CH2OH
I2
二、不饱和酸卤内酯反应
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C Ph Br2 第二步 O
(2)反应试剂的分类
亲核试剂 在反应过程中，提供电子与作 用物形成共价键的试剂。有三类： • ①负离子如Cl—，OH—，RO—，NH2—等； • ②具有孤对电子的分子如H2O， ROH， RNH2等； • ③具有π 电子的烯键、芳烃等
(2)反应试剂的分类
• 自由基试剂 由共价键均裂所产生的带有 独电子的中性基团
讨论与练习
1.学好本课程对从事药物及其中间体合 成工作有何意义？ 2.药物合成反应有哪些特点？应如何学 习和掌握？ 3.什么是导向基？具体包括哪些类型？ 举例说明。 4.查阅报道药物合成领域的新技术及发 展动态资料？
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
定义：有机化合物分子中引入
Cl
Cl
Me
C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O 20-25
Br
HO
Me HO H Br
Me C16H30 Br HO H Br
(84~85%)
在亲核性的溶剂中进行
H3C C2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C2H5 。 25 H H Cl 添加 LiCl OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3 Cl
Dalton反应
R1 H C C R2 H Br R1 H R2 H NBS/DMSO
Br R1 R2 C C H H Me O S Me
C
C O SMe2
H2O
Br C H R1 C OH H R2
R2
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
Br C R1 C O H
四.卤化氢对不饱和烃的加成反应
1. HX对烯烃的加成
R1 C R2 C R3 R4 HX R1 R2 H C X C R3 R4 + X R1 C R2 C R3 H R4
收率较低 OH -
C OCl
(有 机 溶 剂 中 )
AcOH
Ar-CH-CH2 70%
OH Cl
Ar-CH - CH2 Cl
+
实例
Cl
t-BuOCl/ROH
Cl EtO
O
ROH EtO
HO
O OR
EtO
O
Br ROH O O O Br
Ph-CH=CH2
NBA
Ph-CH - CH2 OH Br
N-卤代酰胺的反应
1.具有较高的选择性
• （1）化学选择性 • （2）区域选择性 • （3）立体选择性
（1）化学选择性
• 定义：是一种区别基团的反应选择性，指反 应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的 相同官能团的选择性反应。
OH O ClCH2CH2 (1)
OH
CrO3/Py/CH2Cl2
LiAlH4/Et2O
Et HN N F O N
诺氟沙星
COOH
Br CHCH2CH2NMe2 N
CO I O C4H9
溴苯那敏
I C2H5 OCH2CH2N C2H5
胺碘酮
如：制备药物中间体 糖皮质激素 醋酸可的松
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl2
CH2 I C O OH
CH2 OCCH3 C O OH
机理
解释以下几种烯烃溴化相对速率与取代 基数目和位置的关系
烯烃 水合 CH3CH=CH2 1 相对速率 溴化 1
Z-CH3CH=CHCH3
E- CH3CH=CHCH3 (CH3)2C=CHCH3 (CH3)2C=C(CH3)2
1.68
0.71 4343 6909
43
28 2131 29508
反应活性
四、药物合成反应课程的学习方 法
1 掌握重要药物合成反应、反应的影响因素， 如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应 的选择性等及其药物合成的应用，并了解其 反应机理。
NO2
H2/Pd-BaSO4
喹啉-硫/二甲苯
NO2
ClOC
CHO
四、药物合成反应课程的学习方法
2 掌握重要人名反应在药物合成中的应用。 Delepine反应
药物合成反应 Organic Reaction for Drug Synthesis
• 《药物合成反应》是药学专业、制药工 程专业的专业基础必修课.
绪论
一、药物合成课程的目的 二、药物合成的发展趋势与新技术 三、药物合成反应课程教授内容 四、药物合成反应课程的学习方法 五、药物合成反应授课的要求和安排