Prader_Willi_Angelman综合征的分子遗传学研究进展及其基因诊断

#综述# Prader2Willi/Angelman综合征的分子遗传学

研究进展及其基因诊断

傅俊江李麓芸

Prader2Willi综合征(P rader2Willi syn2 drome,P WS)和Angelman综合征(Angel2 man syndr ome,AS)是两种临床上明显不同的神经遗传性疾病。PWS (MIM176270)的特点为:胎动减少,肥胖,婴儿期肌张力减退,智力障碍,身材短小,促性腺激素分泌不足的性腺机能减退和手足异常。AS(MIM105830)的特点是严重运动、智力障碍,共济失调,肌张力低下,癫痫,语言障碍和以巨大下颌及张口吐舌为特征的特殊面容。Bower和Jeav2 ons于1967年创造了名为愉快木偶综合征(AS)的疾病,称/安琪儿0(Angelman)。PWS和AS均为染色体15q11213缺陷,其发病率约为1/15000。现对PWS、AS的分子缺陷类别与分子遗传学研究进展及其基因诊断综述如下。

1PWS和AS的分子缺陷类别

1.1缺失约70%的PWS及AS患者均发现有染色体15q11213的缺失。P WS为父源染色体15q11213的缺失、母源基因不表达,而AS为其母源染色体15q11213的缺失、父源基因不表达。

1.2单亲二体(uniparental disomy,UPD) P WS和AS患者的两条15号染色体均正常,但PWS患者的两条15号染色体均来自母亲,即母亲单亲二体(UPD);而AS 患者的两条15号染色体均来自父亲,即父亲单亲二体(UPD)。PWS的UP D发生率较普遍(25%),而AS的较低(2%)。1.3印迹突变印迹,也叫基因组印迹或遗传印迹,指源自双亲的子代等位基因的差异表达。印迹突变是在世代传递过程中,由于控制印迹的基因发生突变导致在配子形成中发生重新设定和转换失败。约5%的PW S和AS患者虽然从双亲各遗传

作者单位:410078长沙,湖南医科大学生殖工程研究室了1条15号染色体,但是它们在印迹的

染色体15q11213区域呈现异常DNA的甲

基化和基因表达,提示这类患者在自身的

印迹过程中发生了突变。其中的一半(包

括家族性的)为微缺失,P WS缺失的共同

最小区域在SNRPN基因的第1外显子

(4kb),而AS在SNRPN基因的第1外显

子的上游(2kb),从而确定这类患者为印

迹中心(impr inting center,IC)发生突变

)))印迹突变引起。PWS的共同缺失区

与AS的并不重叠,因此认为IC具有双重

结构[1,2]。为何印迹突变导致沿15q11213

区域呈现异常DNA的甲基化和基因表

达,目前并不清楚。但有人提出顺式作用

的父母一方基因组的/遗传外标记0(epi2

genetic mark)被甲基化,从而调节增强子

与哪一个启动子结合的/增强子2竞争0

(enhancer competition)模型[123]。也可能

在配子形成中,IC和SNRP N基因的启动

子元件对于在控制双亲印迹在15q11213

的重新设定和启动印迹转换中起了重要

的作用。

遗传印迹与DNA的甲基化有关。探

讨PWS和AS在印迹转换过程中突变,不

仅对于了解15q11213区域印迹的分子机

理,而且对于了解染色体其它区域,如各

种肿瘤及Beckwith2Wiedeman syndrome

(BWS)的印迹突变的分子机理都是有帮

助的。

在生命世代的循环过程中,印迹在每

一代都必须进行转换和在发育的生殖细

胞中进行重新设定,只有这样才能保证不

同性别的个体特异地发生父系或母系印

迹。当母源印迹突变通过男性传递,母源

表基因型(epigenotype)如果不能在男性精

子中重新设定为正常父源表基因型,则阻

碍了从母源到父源(mat y pat)的印迹转

换,因而将母源印迹传递给他的半数配

子,所生的后代基因型除了遗传正常的母

源表基因型外还从父亲那儿遗传了异常

配子的表基因型。这样所生的后代是母

源表基因型的纯合子,因而产生了PWS;

同样,当父源印迹突变通过其女儿传递时

发生印迹转换失败,从而患者从母亲那儿

遗传了异常的父源表基因型,导致其后代

是父源印迹的纯合子,因而产生了AS。

对于这些PWS和AS,突变并不会直接影

响其本人,而是突变阻碍了双亲配子发生

祖辈印迹转换,其后果是半数后代致病。

这是家族性PWS和AS的印迹突变为何

能在同性后代中默默传递不致病、而在异

性后代中传递就发病的根本原因。这是

一种全新的遗传疾病发病机理[124]。

1.4基因突变过去认为P WS和AS均

是由于染色体微缺失而引起的邻近基因

综合征,而不是单个基因异常引起的。但

发现有20%的AS患者既无15号染色体

的缺失,也无UP D和印迹突变,而是基因

突变。Ki shno和Matsuura等在4例AS患

者中检测到UBE3A基因突变,其中包括

一个新生的5bp的重复,一个2bp的缺失,

导致框架移动;一个由母亲遗传的剪切突

变,导致转译提前终止和一个错义突

变[5,6]。

UBE3A基因定位在P WS及AS所在

的15q11213区域,它至少含有16个外显

子,覆盖的基因组约120kb,转录方向是从

端粒至着丝粒,其mRNA大小为528kb,由

于选择剪切作用而至少有5个以上的转

录本,编码区约2.6kb[7]。人和小鼠的研

究表明,UBE3A基因仅在脑中发生特异

性印迹[8],至于为何在脑中缺乏UBE3A

蛋白就出现AS的临床症状目前还不清

楚。UBE3A编码一种遍在蛋白2蛋白质连

接酶,它的功能是识别遍在蛋白转移的底

物的特异性并且直接催化遍在蛋白转移

到底物上[9,10]。

目前,人们仍未在PWS患者中检测

到某个基因的突变,不过在15q11213区域

鉴定了仅父源染色体表达的基因至少7

个(SNR PN,ZNF127,NDN,IC,PAR5,

PAR1,I PW)和多个EST[4]。印迹中心