小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断

Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas. William D Travis. Modern Pathology (2012) 25, S18–S30

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14%，美国每年新诊断的病例超过30 000。基于其特征性的临床特点、对特定化疗的反应，遗传学特征和非常可靠的病理学诊断，SCLC是肿瘤学领域中非常独特的恶性肿瘤之一。

一、SCLC分类的历史教训

自从1962年Kreyberg提出燕麦细胞和多角形细胞类型以来，SCLC的组织学亚型分类发生了重要变化。其中，1981年WHO分类创造的“中间型”这一亚型是个失败。因为（1）临床医生无法明确到底是SCLC或者NSCLC；（2）病理专家之间的诊断重复性很差；（3）不清楚与这一类型相对应的临床应用。一直有少数疑难SCLC病例难以分类，而目前的分类只有两种亚型：纯粹的SCLC和复合性SCLC。病理学家需要尽可能做出SCLC或NSCLC的诊断。如果在一个疑难病例中存在诊断困难，该疑问应该反映在诊断附加的评论中。

二、SCLC组织学特征

光镜下，SCLC细胞体积小，圆至梭形，缺乏胞浆，精细的颗粒状核染色质，核仁缺乏或不明显，常见核型。挤压的人工假象可导致核染色质的拖尾或流水样

改变，常见广泛坏死。核分裂指数高，平均80/2 mm2。在小活检中，由于样品有限可能难以确定核分裂，也可能缺少坏死。肿瘤常呈弥漫片状，或菊形团样、外周栅栏状、器官样巢状、流水状和缎带状排列。在坏死区域常见由于坏死瘤细胞的DNA溢出，呈嗜碱性膜状附着于血管壁上(Azzopardi effect)。松散的生长模式可能提示恶性淋巴瘤，尤其浸润至纵膈脂肪组织时。罕见情况下可出现假乳头状生长模式，这是由于血管旁瘤细胞仍然存活，而其余瘤组织已经坏死所导致的假象。如果出现非常显著的神经内分泌癌形态，并不能排除SCLC的诊断。如果SCLC的形态学很单一，就被简单的分类为小细胞癌。小活检和细胞学标本也可以确诊SCLC。事实上，在某些病例中，细胞学比活检组织能更可靠的做出诊断。在活检组织中，最重要的染色是高质量的HE染色。

三、复合性小细胞癌

在组织学上，定义一个肿瘤为复合性小细胞和大细胞癌，指的是肿瘤含有SCLC和至少10%较大的细胞（形态学上可明确为非小细胞癌）。在复合性SCLC 和大细胞癌（要求大细胞的数量最少不低于10%）之外，可有复合性SCLC和鳞状细胞癌以及腺癌（不要求最低限度的比例）、梭形细胞或巨细胞癌。复合性SCLC 的检出率取决于肿瘤大小、组织切片的数量、标本类型（尸检、外科切除或小活检）和判断的差异。在一系列外科切除的病例中，Nicholson发现有28%为复合性SCLC，其中16%为大细胞癌，9%为腺癌，3%为鳞状细胞癌。在切除的标本里因为得到了更好的固定，SCLC肿瘤细胞比小标本的肿瘤细胞显得要大一些。

四、免疫组化

尽管免疫组化有助于SCLC的诊断，但最重要的染色是高质量的HE染色。事实上，大多数病例仅基于HE切片而不需要免疫染色，就能做出诊断。因此，只有在有疑问的病例中才需要免疫组化染色。PCK（AE1/AE3）染色有助于确认肿瘤是癌而不是淋巴病变。在SCLC的诊断中，CK7和CK20分别只有50%和不到10%的表达率，并不是很有用的CK标记。最有用的NE标记包括CD56、CgA和SyN，最好做为一组标记使用。约2/3的SCLC的CgA和SyN是阴性，而CD56接近

90%~100%病例阳性。SCLC可出现弥漫强阳性的NE标记表达，如果形态学能够确诊，特别是肿瘤有高核分裂率和/或增殖指数，这种免疫组化的表达就不能支持类癌的诊断。SCLC也可出现NE标记局灶或弱的表达，以及可能只有一个或两个标记阳性。在不到10%的病例中，所有的NE标记可能均为阴性，如果形态学支持，就可以诊断SCLC。

TTF-1可表达于70%~90%的SCLC中，也可以表达于44%~80%的肺外小细胞癌。因此，并不有助于确定小细胞癌的原发部位。SCLC的增殖率很高，Ki-67平均70%~90%阳性。

在所有NE标记和TTF-1阴性的病例中，当角蛋白阳性而鳞癌标记如p63阴性时，要排除淋巴瘤、恶黑和基底细胞样癌。

由于HE染色质量不佳而导致形态学信息模糊时，阴性免疫染色或对照片的结果可以重现该信息。尤其是阴性免疫染色有助于评价核细节和计数核分裂。

五、鉴别诊断

SCLC的鉴别诊断包括NSCLC（包括大细胞癌或基底细胞样鳞状细胞癌），恶性淋巴瘤、慢性炎症、其他肺神经内分泌肿瘤（包括类癌和大细胞神经内分泌

癌）、恶性黑色素瘤、乳腺或前列腺转移癌以及其他部位的转移性神经内分泌癌。事实上几乎所有病例，即使只有很少的肿瘤组织或细胞学样品，都可以可靠的做出SCLC的诊断。在不确定的病例中，组织形态提示为SCLC，但又不能明确诊断时，使用“符合小细胞癌”的术语有助于与临床医生的沟通，使他们理解组织有限而不能做出明确的诊断。

由于SCLC和NSCLC患者的治疗进展如此不同，病理学家在诊断肺活检标本时常常被问到的就是肿瘤是SCLC还是NSCLC。由于需要与SCLC进行鉴别的大细胞癌和LCNEC很类似，这两种肿瘤与SCLC的区别之处不能仅仅依赖于单一的组织学特征，如细胞大小或核仁，而应该综合考虑多种其他特征，包括核/浆比例、核染色质，核仁，核型，细胞形态（梭形或多角形）和苏木素血管染色。

在5%~7%的病例中，可能出现不同病理学家之间对SCLC或者NSCLC诊断的不一致性。一些因素可导致这种判断差异，包括小的挤压活检标本、缺血性改变、固定不良和切片过厚或过染导致的组织切片质量不佳。在一些病例中，通过重切蜡块并进行高质量的HE染色可以解决这些问题。如果遇到困难病例，可求助于当地会诊专家，如果条件有限，可进行市外会诊。

SCLC的细胞形态有一个谱系，包括接近大细胞癌大小的较大细胞，这种病例在1981年WHO分类中被视为中间亚型。但是，该术语不再被使用。形态学信息显示了细胞大小从最小的SCLC到大细胞癌的一个连续谱系。因此，当肿瘤细胞的大小处于SCLC和大细胞癌的灰区时，无法通过单纯判断瘤细胞大小来鉴别，而需要使用多种形态学标准。一个实用标准是SCLC的细胞应该不超过2~3个静止淋巴细胞的大小。

活检标本的大小也会对肿瘤细胞大小有影响。一组数据显示在较大的标本