切断法合成芳香族化合物前篇
第二章：单官能团的切断
H2/P d/BaSO 4
CH3CH2
4 Disconnection of Aromatic Ketone
将醇切断成羰基化合物和Grignard试剂----第一种主要切割 将烯键切断成羰基化合物和Wittig试剂----第二种主要切断 将芳香环上脂肪侧链切断---第三种主要切断
O
O
MeO
MeO
Cl
Useless
FGI
OH
FGI
OH
×
1. Mg,Et2O
Br 2. Me2CO
OH
H3PO3
（ 2）
Wittig Reaction O PPh3
PPh3 OHC
CHO Ph3P
CHO
CHO
Br
PPh3
Base
PPh3
切断：1）合理。2）简单。3）原料易得
Exercise
Ph Ph
[切断]
Ph Ph
[合成]
CO2Et CO2Et
(1) 4 P hMgBr (2) H3O+ TM16
another way ？
(5) 烯烃逆推到醇
H3 C H3 C
CH 2 Ph
[分析]
a
H3C H3C
H3C H3C H3C H3C OH
CH2Ph OH
CH2Ph
b
CH2Ph
H3C
O H3C
+
PhCH2CH2Br
Base CH2
CO2Et CH CO2Et
Example:
FGI
CH2CH2CH2CH3
O CCH2CH2CH3
O CCH2CH2CH3
O Cl CCH2CH2CH3
芳香族化合物的合成法演示文稿
T M (3 ) N O 2
3
目前三页\总数三十二页\编于八点
准则2 如有选择余地时，可以最先切断吸电子性最 强的基团（也就是说这个基团将最后引入）。这种 基团有致钝性，它的存在将影响其它基团的引入。
如合成麝香（4）的合成 ：
O2N
NO2 OMe
(4)
OMe
OMe
4
目前四页\总数三十二页\编于八点
芳香族化合物的合成 法演示文稿
目前一页\总数三十二页\编于八点
优选芳香族化合物的合成法
目前二页\总数三十二页\编于八点
再一个例子是由标记的苯甲酸合成标记的对硝基苯 甲酸（TM3）。
1 4 C O O H 1 4 C O O H
1 4 C O O H
1 4 C O O H
H N O 3 H 2 S O 4
P 2 O 5
O O 重 要 的 1 ， 4 -二 酮
O H H O -H 2 O
O
31
目前三十一页\总数三十二页\编于八点
不对称的五元芳杂环就要经过乙酰乙酸乙酯与α-
卤代羰基化合物取代后再进行上面的反应。例如2-
甲基-4-苯基吡咯的合成：
P h C O C H 3 H B A r2 c P h C O C H 2 B r(A )
OEt NO2
NO2
NO2
可见中间体是带负电荷的，所以需要吸电子基来 使它稳定。
26
目前二十六页\总数三十二页\编于八点
2．苯炔过程的取代
这类反应是针对简单卤（卤素为氯或溴）代苯的，
它需要强碱如氨基钠作催化剂，过程类似于卤代烃的 消除产生苯炔：
* C l -3 3 ° C
* N H 3
* N H 2 +
有机化学中的芳香化合物的合成和反应
有机化学中的芳香化合物的合成和反应有机化学是研究碳与碳之间的化学反应和有机化合物的合成的学科。
在有机化学中，芳香化合物是一类具有特殊结构的有机分子，其分子中含有苯环或苯环的衍生物。
芳香化合物的合成和反应是有机化学领域的重要研究内容之一。
芳香化合物的合成主要有两种方法：一种是通过苯环的构建，另一种是通过苯环的功能化反应。
苯环的构建可以通过多种途径实现，例如通过环加成反应、氧化反应、还原反应等。
其中，环加成反应是一种常用的方法，它通过将两个碳原子连接起来形成环状结构。
环加成反应可以分为电环加成反应和亲核环加成反应两种类型。
电环加成反应是指通过电子不足的亲电体与亲核试剂的反应形成环状结构，而亲核环加成反应是指通过亲核试剂与电子富集的亲电体的反应形成环状结构。
这些反应可以通过选择不同的试剂和条件来实现特定的化学转化。
除了苯环的构建，芳香化合物的合成还可以通过苯环的功能化反应实现。
苯环的功能化反应是指在苯环上引入新的官能团，从而改变其化学性质和反应性。
常见的苯环功能化反应包括取代反应、氧化反应、还原反应等。
取代反应是指将苯环上的一个或多个氢原子替换成其他基团，从而形成取代芳香化合物。
氧化反应是指将苯环上的氢原子氧化成羟基、酮基等官能团，从而形成氧化芳香化合物。
还原反应是指将苯环上的氧原子还原成氢原子，从而形成还原芳香化合物。
这些反应可以通过选择不同的试剂和条件来实现特定的化学转化。
芳香化合物的反应性也是有机化学研究的重要内容之一。
芳香化合物的反应性主要受到苯环上的电子密度分布和官能团的影响。
苯环上的电子密度分布可以通过取代基的电子效应来调控，而官能团的影响则取决于其对苯环上电子的吸引或排斥作用。
根据苯环上电子密度的分布和官能团的影响，芳香化合物可以发生不同类型的反应，包括亲电取代反应、亲核取代反应、加成反应等。
亲电取代反应是指亲电试剂攻击苯环上的电子富集位点，从而发生取代反应。
亲核取代反应是指亲核试剂攻击苯环上的电子不足位点，从而发生取代反应。
第四章有机合成中的切断法和反向合成
第四章
Diels-Alder 反应常被采用
Ph Ph C OH
Ph C OH Ph
Ph Ph C OH
Ph C OH Ph Ph
Ph C O
+
Ph C O Ph
第四章:有机合成中的切断法和反向合成
1,2-二官能团化合物
第四章
羰基化合物
亲核加成：
1,2-二官能团的羰基化合物： 是由一亲核试剂与α-羰基正离子作用
Nu
O
NuO +
O
+ O
OCH3
b
CH3
OCH3 + COCl
NO 2
显然：b路线不行，硝基苯很难付-克酰化反应。a为合理路线，按a往下推导。
CH3 OCH3 CH3 OH + ICH3 (or Me2SO4)
O2N
COCl
O2N
COOH
O2N
CH3
第四章:有机合成中的切断法和反向合成
切断法与反向合成法
第四章
切断法实例3
PhCOCH 2COOH + C 2H5OH CH2=CHCOOH + C 2H5OH
显然：逆推过来就是合成
第四章:有机合成中的切断法和反向合成
CH3
第四章
切断法与反向合成法 切断法实例2： 对化合物逆推分析
a O b C NO 2
CH3 O C OCH3 NO2
a
CH3 OCH3 + ClCO NO 2
X
O
R
R
R
α-羰基正离子实际上是一反常和成子，对应的合适试剂是 α-卤代羰基化合物
第四章:有机合成中的切断法和反向合成
2.1 切断法解析
室中均感不便，而
采用（2 ）为中间 体的路线虽然长些
但却较为简单。这
条路线还算较短， 便用的是廉价起始
原料，而且每步给
出高产率。
设计一个合成的例行程序
1. 分析
认出目标分子中的官能团 用相当于已知和可靠的反应进行切断 进行切断以到达易于取得的起始原料
2. 合成
根据分析写出合成计划，加进试剂和条件 根据实验室中遇到的失败和成功，修改计划
第二章 切断法
• 本书旨在帮助你自行设计合成而不着重于讲述他人所设计 的合成。但书中包括许多他人工作的实例，因为在任何书 里借助例题学习知识始终是重要的。本章先展示一下以后 要发生的情景，以便让你不必过多关心合成的细节而要着 重关心合成之通法。
• 酮（1 ）是个从廉价起始原料成吨地生产的重要工业化学 献，并被用于合成维生素A 和某些食用香精和香料。 高压、高温在实验
• 这些碎片（3 ）和（4）都是合成子― 它们是想象中的碎片，可能被 牵涉到反应之中，也可能不被卷入，但它们都有助于使我们明白该用 哪些试剂。此处碰巧（4）是合成中的一个中间体，而不是（3 ）。 分析完成后，必须以实际所用的试剂来代替合成子。一个负离子型合 成子的试剂往往是相应的烃；一个正离子型合成子的试剂往往是相应 的卤代物。
• 芳香腈（15）可
以极容易地按重 氮法加以切断。 由重氮盐的亲核 取代反应而制得 的芳族化合物
• 卤代物的亲核取代反应
• 只有当邻位和对位存在硝基或类似的吸电子基团时卤原子 才可能从芳环上被取代出来。幸运的是这种化合物易于通 过硝化反应制得：
• 如三氟拉灵B (17)之类的芽前除草剂可作为这条路线的优 秀代表。氨基可按此法引入，而两个硝基则可通过直接硝 化加以引进。起始原料（ 18 ）的合成将在第三章中加以 讨论。
(参考资料)有机合成切断法简述
O Cl O Ph
R1NH2
O HNR1 O
O
反应
Ph
HNR2 O
H2
Ph
催化剂
O
O
HNR2 OH
HNR2 O
O
O
RCOCl
RNH2
F
AlCl3 F
RHN
准则六：尽量选择生成单一产物的反应作为一系列反应的起始反应。对 于芳香族化合物，如果邻对位取代基都要引入的话，先引入对位取代基 比较好。
第四章：单个基团C-X切断法
1、羰基衍生物：从羰基与杂原子处切断（注意羰基衍生物的反应活性）。 2、醚及硫醚的合成。
第五章：化学选择性
第二章：芳香族化合物的合成
1、切断和官能团转换。 2、亲电反应。 3、亲核反应。
第三章：次序先后问题(芳香族)
准则一：考虑每个官能团彼此的相互影响。 准则二：官能团的变化能显著改变反应活性。
CH3
CH3 Cl2
CCl3 SbF5
CF3
Cl
PCl5 Cl
Cl
准则三：有些取代基很难引入，所以最好直接选择带这些基团的原料。 比如沙丁胺醇的合成以水杨酸乙酰氯为原料。 准则四：一些双取代化合物是可以买到的，比如一些不容易通过亲电取 代得到的 双取代化合物（特别是邻位双取代）。 准则五：一些取代基可以通过亲核取代引入到苯环上。
HO OH
HO NHtBu
沙丁胺醇
第八章：胺的合成
1、酰胺还原。
O
N
N
NH + RCOCl
2、还原胺化：先与醛或酮形成亚胺盐，再用NaB(CN)H3或NaB(OAc)3H或 氢化催化还原。 3、腈的还原（缺点：毒性大）。 4、硝基化合物还原。 5、Riter反应：腈与叔碳正离子反应先成酰胺再还原或水解。 6、卤烷与NaN3反应成叠氮烷再还原（缺点：易爆炸）。
有机原理 逆合成分析和分子的切断
CHO
+
HBr
b法较好，原料易得
HBr CHO OH HO
Br O
O
① Mg O ②
OH ③ 水解 O O H 2O TM
2、合适的切断方法 (1) 在接近分子中央处切断； (2) 利用分支点进行切断； (3) 利用对称性； (4) 尽可能在接近环上侧链处切断； 3、要在回推到适当阶段将分子切断 4、注意反应机理
C-C键的切断
（一）1,3一二官能团
1. 一般制备
O O X ( X = H , OH , R , -OR )
O + O +
O X O
O ( X = OR , Cl )
O Cl
(C
N)
a-卤代酮，a-卤代酯与腈反应
O Cl + CN
O CN
O EtOH H 2SO 4
O C OEt
O Cl +
OEt
9、涉及邻对位取代时（封闭一个位置） (1) 考虑另一异物体的使用
O CO 2H NH S O2 SO 2OH FGI Me SO 2OH Me
(2)
n-Hex OH O 2N NO 2 OH F-C NO 2 NO 2 OH
Problem：
CH 3 Br
1.
NH 2
2.
F
Br
五、双官能团化合物
COOH
Me
-NO2
CCl3 / CF3
NH2
4、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代导入； 5、可以先引入，再除去；
R R R R 1. HONO 2. H 3PO 2 X NO 2 NH 2 OH CO 2H FGI NH 2 NO 2 NH 2 OH COOH EtOH, H + 加氨基 O 2N H 2N X OH COOH C-N 酯化
有机第16讲反合成
CO2Et
LiAlH4
CH2OH
NaBH4 只能还原醛，酮。不能还原酯
LiAlH4 能还原所有羰基化合物
涉及H-还原时，实际是FGI
10/27/2023 8:40 AM
33
2 Derivatives of alcohol
ROR
RX
H+
PX3 HX
(O) R OH
(O)
- H2O
R'COCl (R'CO)2O
合成下列化合物，写出切断步骤和具体合成反应步骤： OH 验证重排产物结构
10/27/2023 8:40 AM
36
3 Disconnection of simple alkene
Addition of H2O
FGI
HO
O MgBr
FGI
HO
Useless
10/27/2023 8:40 AM
37
FGI
逆合成分析 ----- 切断法探讨
有机合成的核心问题
效率
原子经济性 步骤经济性 氧化还原经济性 无保护基全合成
08:40:15
选择性
立体选择性 化学选择性 区域选择性
The efficiency of Synthesis
Atom Economy
B. M. Trost Science, 1991, 254, 1471.
OH
FGI
OH
1. Mg,Et2O
Br 2. Me2CO
Wittig Reaction O
PPh3
10/27/2023 8:40 AM
H3PO3
OH
38
CHO
PPh3 OHC
CHO Ph3P
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一．切断法
1.概念：通过一系列逆向思维把目标分子恰当地切断，找到合理的路线，不通过胡乱猜测如何合成目标分子。
这种逆向思维的方法就是切断法。
2.步骤：a.分析目标化合物的化学结构，包括官能团，C链长度，C链的排列方式等特
殊性结构；
b．思考在哪里切断，用哪些已知可靠的反应切断；
c．对片断进行分析看是否需要重复切断，从而找到易于取得的起始原料；
d．根据设计所需的反应来寻找反应试剂与反应条件。
3.必要的化学知识：
a．懂的常用的反应类型，理解这些反应的机；
b．知道常用的起始合成原料，尽量做到低价格，低污染，低毒性；
c．了解常用反应中的立体化学变化，如常用的马氏规则，反马氏规则反应，常见的SN1，SN2亲电取代反应过程中是否出现构型的翻转等。
二.切断法在芳香族化合物合成中的简单应用
苯环是一个非常稳定的结构单元，合成芳香族化合物通常意味着在苯环上引入侧链，因此，切断几乎总是在侧链与苯环之间，而我们需要做到的就是决定何时进行切断；在哪里切断。
影响我们决断的主要因素有两个：1.苯环上的取代基定位效应；2.苯环上取代基的稳定性。
定位效应分为邻对位定位与间位定位，常见的邻对位定位基团有：酚羟基（-OH）；甲氧基（-OCH3）；氨基（-NH3）等，常见的间位定位集团有：硝基（-NO2）;醛基（-CHO）；羧基（-COOH）；磺酸基（-SO3H）等。
实例:
局部麻醉药苯佐卡因的合成
根据分析苯佐卡因的结构，我们发现有酯基和氨基两个官能团，且处于对位，那么我们就首先从两个官能团分析，氨基现阶段我们暂时没有可靠的反应可以直接引入至苯环，所以，氨基我们需要转化成其他更容易引入的官能团，我们将这个过程称为官能团的转化，由此我们可以想到由硝基经过还原来制备氨基，其次是酯基，我们都知道酯基可通过酸与醇反应制得，这是一个可靠反应，故而原化合物经过转化官能团以后变为对氨基苯甲酸
然后我们根据定位效应知道羧基是间位定位基，故而不能在引入羧基后引入硝基，于是我们需要一个是邻对位定位又可转化为羧基的基团，我们知道，苯环上的羧基可通过酸性
高锰酸钾的作用下的烷基转化，甲基便成为了最为合适的基团，它符合邻对位定位，又可通过强氧化剂转化为羧基，且甲苯是我们常用的合成原料，最终我们的合成路线就如下所示
该反应路线中最主要的是先硝化后氧化再氨基化，不然无法得到目标产物。
上述例子是较为简单的实例，在我们的研发过程中会有更多更加复杂的芳香族化合物，需要用到更多次的官能团转化，或者使用某种易掉落的官能团做定位基在要求位置上上特定基团后再脱去，如磺酸基等，这需要我们有足够的远见与合成的经验来具体分析如何切断及在何时切断。
芳香族化合物中还有个十分重要的反应类型——Friedel-Crafts酰基化与烷基化反应，简称傅-克反应，该反应作为常用的实验室和工业生产反应，它的收率一般来说较高，几乎都在60%以上，某些较好的反应收率可达到95%以上，但其运用有这较大的限制，在芳香族化合物的合成中常属于需要先进行的反应，具体的原因及其机理我们且留至下回分解。