从循证医学的角度审视胃癌的新辅助化疗和放化疗

外科理论与实践２００８年第１３卷第ｌ期从循证医学的角度审视胃癌的新辅助化疗和放化疗曹晖。

卞育海（上海交通大学医学院附属仁济医院普外科。

上海２００１２７）关键词：胃肿瘤；外科手术；化学疗法，辅助；放射疗法中图分类号：Ｒ７３０．５３；７３０．５５文献识别码：Ａ文章编号：１００７—９６１０（２００８）０１．００６９－０４迄今为止。

手术切除仍然是治疗胃癌的最重要手段．且唯有根治性（凰）切除方可能治愈。

然而，超过七成的胃癌病人就诊时已属进展期，即使在医疗条件优越的发达国家．也仅３０％的初诊病人能获得凡切除【ｌＩ。

多数病人即使扩大手术范围．也因亚临床病灶或术后局部残留而易于复发和转移，５年生存率不超过４０％。

总体预后较差。

因此，进展期胃癌应视为全身性疾病，单独手术疗效有限．必须综合化疗、放疗、分子生物等多种模式进行治疗。

单纯辅助化疗在胃癌中的收效甚微，结果不令人满意。

多数三期随机研究使用５．ＦＵ、顺铂、阿霉素等为基础的联合方案（如ＦＡＭＴＸ、ＦＰ等）进行术后辅助治疗。

结果并未显示生存获益，无论是总生存率或无病生存率均与单纯手术治疗无差异㈣。

最近的荟萃分析结果显示，与对照组相比．辅助化疗能提高总生存率（ＯＲ：０．８４），但该生存获益仅限于亚洲人群（ＯＲ＿０．５８），而在西方国家则未显示获益（ＯＲ：０．９６）ｔｓ。

总体来看，传统的术后辅助化疗方案能否改善进展期胃癌的远期预后尚无统一明确的结论，因此多数西方文献不推荐其作为凡切除术后的常规治疗模式。

而新的化疗药物组合和新的化疗时机成为目前研究的主要领域之一。

新辅助化疗的理论基础和临床应用１９８２年Ｆｅｒｉ提出“新辅助化疗”的观念．即术前化疗．其作为化疗时机的提出促进了整个肿瘤领域观念的变革。

１９８９年Ｗｉｌｋｅ等ｌ埘手术探查证实无法切除的３５例胃癌病人给予２～４疗程的ＥＡＰ（依托泊甙、阿霉素、顺铂）方案化疗，结果６９％显效。

其中２０例获得Ⅱ期手术切除。

ｌＯ例达碥切除。

此后，多种化疗方案被运用于术前，至１９９５年Ｗｉｌｋｅ等用总结了西欧１０组共１９６例无法切除胃癌病人的术前化疗．认为能使近５０％的晚期胃癌降期。

从而获得手术切除甚至是Ｒ０切除，对延长生存期有积极作用。

目前研究结果显示，新辅助化疗主要有以下优点：①通过降期提高手术切除率（尤其是凡）；②早期用药可能消除隐匿性微转移灶，减少术后转移复发．这两点对改善预后至关重要；③肿瘤血管未被手术破坏，可增强化疗效果；④可迅速缓解梗阻、疼痛等肿瘤相关症状；⑤根据Ｉ临床和病理疗效可了解肿瘤是否对化疗敏感，指导术后合理的治疗方式，以避免无效化疗；⑥术前化疗不会因手术恢复缓慢或并发症而延迟。

当然，新辅助化疗也有潜在不足。

首先延缓了手・６９・・讲座・术这一确定性治疗。

可能导致疾病进展；其次化疗的毒性反应可能增加手术相关并发症和死亡。

然而如化疗期间肿瘤仍进展迅速，则说明其生物学行为更具侵袭性，这类病人即使切除原发灶也会很快复发转移。

因此．目前认为术前化疗在延缓手术的同时能有助于剔除不宜手术治疗者．从而避免不必要的探查和切除ＩＳ］。

２０世纪９０年代以来，进展期胃癌的新辅助化疗逐渐开展，许多二期临床研究显示其便捷性和安全性。

近年，通过ＣＴ、内镜超声和腹腔镜探查等多种手段进行较准确的术前分期，与术后病理对比以评价新辅助化疗对可切除胃癌降期的效果；多数结果显示临床有效率达３１％～７０％．有２９％．６０％的病理分期较临床分期降低，其中３％一９％病理达到完全缓解（显微镜下无肿瘤细胞残留），凡切除率提高至６５％一８６％．而手术并发症和死亡率并未增加阴。

１９９７年Ｃｒｏｏｋｅｓ等［１０ｌ报道，５６例以Ｆ凹（５．ＦＵ、ＣＦ、顺铂）方案化疗２个周期后手术，结果４０例（７１．４％）获得‰切除，其中５例（８．９％）病理检查未发现肿瘤（ＴｏＮｏＭｏ），提示完全缓解，１２例（２１．４％）为Ｉ期．１３例（２３．２％）为Ⅱ期；而单纯手术者仅２０％属于Ｉ、Ⅱ期，说明新辅助化疗降期和缓解效果显著。

２００１年Ｓｃｈｕｈｍａｃｈｅｒ等ＩｌｌＪ报道，４２例全部经腹腔镜检查确诊为ｌｌＩａ期（Ｔ＝ＩＮ。

Ｍ。

）以上的病人，以经典ＥＡＰ方案术前化疗３个周期，结果８６％获得氐切除，这些病理标本中Ｔｌ期ｌ例，Ｔ２期１５例。

仅１５例病理分期超过ｍａ期，降期率＞５０％。

２００５年Ｐｅｒｓｉａｎｉ等【１２１报道，３４例同样经腹腔镜确定为Ｔ胡＋的可切除胃癌病人行ＥＥＰ或ＥＣＦ方案术前化疗．除１例因毒性反应死亡外，２７例（８１．８％）获得凰切除，１５例肿瘤浸润深度（Ｔ）较化疗前有所降低，其中Ｔ０、Ｔ。

期各ｌ例，Ｔ２期１７例，Ｔ３期以上１４例（４２．４％），Ⅲａ期以上者仅１５例（４５．４％）。

２００６年Ｓａｔｏｈ等旧报道．４５例病人术前口服５．ＦＵ衍生物Ｓｌ加静注顺铂（ＣＤＤＰ）ｌ一２个疗程，３６例进行手术，如切除者２８例（７７．７％），病理结果共有２０例（５５．５％）降期，其中Ｉ和Ⅱ期各８例（２２．２％），提示Ｓ１／ＣＤＤＰ方案疗程短且顺应性好，可获得较好的疗效。

近１５年来有２０余篇类似研究显示。

新辅助化疗能起到降期和提高民切除率的效果。

尤其近年许多新的化疗药如奥沙利铂、紫杉醇、伊立替康、Ｓ１及生物靶向治疗药物等应用于临床，使疗效进一步提高。

但这些研究属二期临床。

多数未随机化，且缺乏对照，样本数量少，因此结果差异较大。

同时．也有来自荷兰的随机对照研究认为，以往公认有　万方数据・７０・效的ＦＡＭＴＸ方案运用于术前不能降低分期或提高Ｒ０切除率，其随访结果术前化疗组和单纯手术组的中位生存期分别为１８和３０个月（Ｐ＝－０．１７），未显示生存获益１ｗ。

因此，关于新辅助化疗的争议始终存在，直至２００６年ＭＡＧＩＣ试验（ＭＲＣａｄｊｕｖａｎｔｇａｓｔｒｉｃｉｎｆｕｓｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）结果发表，证实了其确切疗效。

胃癌新辅助化疗的ＲＣＴ研究ＭＡＧＩＣ试验是由伦敦ＲｏｙａｌＭａｒｓｄｅｎ医院的Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等㈣领衔９个中心包括英国、荷兰、德国、巴西、新西兰和新加坡等共１２９位医师参与的大样本随机对照研究。

将１９９４—２００２年间５０３例胃癌（占７粥０）和食管下端癌病人随机分为围手术期化疗组（ＥＣＦ方案组．２５０例）和单纯手术组（ＳＯ组，２５３例），首要观察终点为总生存率．次要观察终点为无进展生存期、降期评估、治愈性切除率和生活质量等。

ＥＣＦ组的化疗方案是，第ｌ天表阿霉素５０ｍｓ／ｍｚ静脉推注和顺铂６０ｍｇ／ｍ２静脉滴注．第１—２ｌ天以５．ＦＵ２００ｍｇ／（ｍ２・ｄ）经中心静脉持续滴注；３周为一个疗程，术前作３个疗程化疗后手术，术后６周起再行３个疗程相同化疗。

两组病人的一般情况和肿瘤的位置、大小等因素均无差异。

ＥＣＦ组有８６％完成术前３次化疗，４２％完成全部６次化疗，Ｒ０切除率为７９．３％，显著高于Ｓ０组的７０．３％（Ｐ＝０．０３），而两组的术后并发症、手术死亡率和平均住院时间均无差异。

术后病理检查结果为ＥＣＦ组和Ｓ０组的肿瘤平均最大直径分别为３ｃｎｌ和５ｃｍ（Ｐ＜Ｏ．００１），肿瘤浸润深度ＴＩ、Ｔ２者分别为５１．７％、３６．８％（辟＝０．００２），淋巴结Ｎｏ、Ｎｌ者分别为８４．４％、７０．５％（ｆ毫Ｏ．０１）。

通过对照研究证实术前化疗能缩减肿瘤体积、降低分期、提高％切除率。

全组的中位随访期达４年，与ＳＯ组相比。

ＥＣＦ组的无进展生存期（艘＝０．６６；９５％ＣＩ为０．５３。

０．８１．Ｐ＜０．００１）和总生存期（，，尺＝Ｏ．７５；９５％ＣＩ为０．６０～Ｏ．９３。

Ｐ＝Ｏ．００９）均显著提高；５年生存率在ＥＣＦ组为３６．３％。

而ＳＯ组为２３．０％。

ＭＡＧＩＣ是目前例数最多的可切除胃癌的前瞻性随机对照研究（ＲＣＴ），该试验设计严谨、执行良好。

多中心大样本设对照，终点指标明确，因此证据充分可信。

从其结果看，围手术期化疗相对单纯手术更能使生存获益。

将５年生存率提高１３％，并相应使死亡风险降低２５％．为临床医师提供了减少复发、改善远期预后的有效方法。

与其他大多数术后辅助化疗的随机研究和荟萃分析所显示的无或微弱的生存获益相比，该试验结果令人鼓舞。

因此。

巴塞罗那第七届国际胃肠道癌症研讨会达成共识，根据ＭＡＧＩＣ和ＩＮＴ－Ｏ“６（后述）结果，对Ｔ３、Ｔ４或Ｎ＋的胃癌推荐采用围手术期化疗和术后放化疗两种治疗模式【ｍ。

除ＭＡＧＩＣ之外，近年又相继开展多个三期临床的ＲＣＴ，以不同的方案评价新辅助化疗的效果。

在２００７年的ＡＳＣＯ会议上Ｂｏｉｇｅ等［１７ｌ报道了法国ＦＮＬＣＣＡＣＣＯＲＤ０７．ＦＦＣＤ９７０３试验的初步结果，其目的是评价以５．ＦＵ加ＣＤＤＰ为方案的新辅助化疗对总生存率和无病生存率的影响。

作ＪＳｕｒｇＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｅｔ２００８，Ｖ０１．１３，Ｎｏ．１者将１９９５—２００３年于２８个中心入选的２２４例可切除胃癌和食管下端癌病人随机分为术前ＦＰ化疗组和单纯手术（ｓｏ）组。

前者先予ＦＰ方案化疗２—３个周期后手术．如对化疗有反应则术后继续该方案化疗。

两组病人的年龄、性别、肿瘤部位和ＰＳ评分均无差异，平均随访５．７年。

结果显示，ＦＰ化疗组和ＳＯ组的凡切除率分别为８４％和７３％（ｐ＝０．０４），５年无病生存率分别为３４％和２ｌ％（ＨＲ＝０．６５；Ｐ＝０．００３），５年总生存率分别为３８％和２４％．ＦＰ化疗组的死亡风险降低３１％（Ｐ＝０．０２）。

ＦＮＬＣＣ是继ＭＡＧＩＣ之后第二个新辅助化疗的大型多中心ＲＣＴ。

提示术前ＦＰ化疗能提高总生存率和无病生存率，ＦＮＬＣＣ中的两组５年总生存率与ＭＡＧＩＣ试验中ＥＣＦ方案的结果十分接近：而与后者相比．ＦＰ方案减少了表阿霉素的使用．从而减轻了毒性反应．病人的顺应性也有所提高。

自从ＭＡＧＩＣ和ＦＮＬＣＣ试验结果发表后．进展期胃癌的新辅助化疗已逐渐成为大家认可的治疗模式。

目前研究聚焦于新药参与的方案以及新技术的应用能否带来更好的临床效果，以进一步改善预后不佳的现状。

针对ＭＡＧＩＣ中３４％接受术前３个疗程化疗的病人未能进一步作术后辅助化疗，新的化疗药物已运用于临床以减少毒副反应。

英国ＮＣＲＩ的ＲＥＡＬ－２三期临床以２ｘ２不同组合试验设计评估ＥＣＦ方案的几个变体，已证实用卡培他滨（Ｘ）代替５．ＦＵ，奥沙利铂（Ｏ）代替顺铂的ＥＯＸ方案有效率有所提高，预后更佳（ＨＲ＝Ｏ．８０；Ｐ＝Ｏ．０２），且病人的顺应性更好、用药途径便捷，可减少中心静脉置管的并发症【１８１。

此外．瑞士的ＳＡＫＫ组织设计使用ＴＣＦ方案（多西他赛加ＣＤＤＰ和５－ＦＵ）．分别于术前和术后进行化疗随机对照研究，有望在近期取得结果。

欧洲ＥＯＲＣＴ４０９５４的ＦＬＰ方案、日本ＮＣＴ００１８２６１ｌ的伊立替康巧ｌ方案及中国北京肿瘤医院领衔多中心合作研究的ＦＯＬＦＯＸ．７方案等也正在进行中，结果均令人期待。