绿色布洛芬合成方法
布洛芬的化学合成路线
布洛芬的化学合成路线
布洛芬是一种常用的非甾体抗炎药，具有镇痛、抗炎和退热的作用。
布洛芬的化学名为2-苯基丙酸，其化学式为C13H18O2，分子量为206.28。
布洛芬的化学合成路线主要分为以下几个步骤：
1. 以苯乙烯为原料，通过氧化反应制备苯乙酸。
2. 将苯乙酸与乙酰氯反应，得到苯乙酸乙酯。
3. 将苯乙酸乙酯与丙酮进行酯化反应，得到布洛芬前体2-（4-异丙基苯基）丙酸乙酯。
4. 将布洛芬前体与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等碱催化剂反应，水解得到布洛芬。
布洛芬的化学合成路线简单明了，但在实际生产中需要考虑到反应条件、反应物质的纯度和催化剂的选择等因素，以确保合成的产品质量和产量。
同时，在使用布洛芬时也需注意其药理作用和副作用，遵照医嘱使用。
- 1 -。
布洛芬合成工艺
HF (CH 3CO)2O
H2
OH
COOH
PbCl2(PPh 3)2 CO
参考文献
[1] 郑土才.布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合 成进展[J].精细化工中间体,2010,40(3):1-7. [2] 于凤丽,赵玉亮,金子林. 布洛芬合成绿色化进 展[J].有机化学,2003,23(11):1198-1204. [3] 汪家华、郑土才、王平.布洛芬、右旋布洛芬 及其衍生物的合成进展[J].化工生产与技术 ,2010,17(2):22-28. [4] 陈芬儿,尤彩芬,顾小曼,等.布洛芬的重排法合 成工艺研究[J].中国医药工业志,1992,23(1):12.
缺点：① 合成步骤较多，分6步进行。② 反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠， 存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长， 需要16h。③ 用原子的经济性原则来衡量， 原子利用率为40.03％ 。存在着原料消耗 大、成本高、收率低、三废多等
确定合成工艺路线（BHC）
BHC 工艺是一个典型的原子经济性反应, 不但 合成简单, 原料利用率高, 而且无需使用大量溶 剂和避免产生大量废物, 对环境造成的污染小. 如果考虑副产物乙酸的回收, BHC 合成布洛芬 工艺的原子有效利用率则高达99%.
COOH
以异丁基苯为原料切断（一）
COOH
C O
O O
O
Cl
rearr
FGA
O O
FGA
Cl
Cl
酰化
以异丁基苯为原料合成（一）
1.转位重排法
O
O Cl
Cl OH
OH
AlCl3
Cl
O
Cl O
O
O
Cl
(1)NaOH (2)H+
布洛芬制备方法
【布洛芬（Ibuprofen）结构式】CO2H【化学名为】2-(4-异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。
分子式为C13H1802，分子量为206.28。
【物理性质】本品为白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2C03溶液中易溶，熔点74.5℃～77.5℃。
【药理作用】本品属于消炎镇痛药，其消炎镇痛作用强，副作用小，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎，其特点是消化不良反应少，对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。
和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。
【合成路线】经典的布洛芬合成路线（Boots法）早期的布洛芬合成路线是以异丁基苯为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮，再经达村缩合（Darzens condensation）生成1-(4-异丁基苯基)丙醛，最后或经氧化得布洛芬，或是通过肟化反应，再经水解制得。
这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大。
另外，有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重。
2图1 Boots法合成布洛芬Figure 1 Boots process for ibuprofen1-（4-异丁基苯基）乙醇羰化法（BHC法）合成布洛芬近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨。
期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。
由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺，被誉为这一进程中的成功典范，并因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。
1992年，美国Hoechst-Celanese公司联合开发实现了通过1-（4-异丁基苯基）乙醇（IBPE）的羰化反应合成布洛芬的工业化生产（称作BHC法），并建成一套年产布洛芬3500吨的装置。
绿色布洛芬合成方法
绿色布洛芬合成方法分析1. 布洛芬介绍布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。
传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。
布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。
2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法）早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。
合成反应式如图l所示。
我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。
图1 Boots法合成布洛芬达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction）醛或酮与α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。
它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。
图2 达村斯缩合反应该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿色化学的宗旨。
3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。
1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。
不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。
作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
【关键词】布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。
在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。
直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。
目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。
他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。
近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。
印度的Sumitra 公司和Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。
印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。
【研究现状】对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。
目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。
国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。
布洛芬的绿色合成课件
目 录
• 引言 • 布洛芬的结构和性质 • 布洛芬的传统合成方法 • 布洛芬的绿色合成方法 • 绿色合成方法的优势与前景 • 研究展望与挑战 • 参考文献
01
引言
背景介绍
布洛芬是一种非甾体抗炎药，具有解热、镇痛和抗炎作用，广泛应用于治疗疼痛、 发热和炎症。
传统的布洛芬合成方法使用了大量的有机溶剂和高温反应条件，对环境造成了负面 影响。
市场需求
随着人们对环保和健康的关注度不断提高，对绿色合成产品的需求也不断增加。 同时，国家政策也鼓励企业采用绿色合成方法，进一步推动了市场需求的发展。
06
研究展望与挑战
深入研究生物酶的筛选和优化
总结词
通过研究生物酶的来源、性质和结构，可以进一步优化生物 酶的筛选和改造，提高生物酶的催化效率和稳定性，降低生 产成本和环境影响。
详细描述
在现有有机合成方法的基础上，进一步改进合成路线和条件，提高合成效率和纯度，减少合成过程中 的副反应和废弃物产生，实现更环保、更高效的布洛芬合成，是未来布洛芬绿色合成的重要研究方向 。
物理催化的优化与拓展
总结词
通过物理催化的优化与拓展，实现更 高效、更环保的布洛芬合成。
详细描述
物理催化是一种新型的催化技术，具 有环保、高效等优点。通过物理催化 的优化与拓展，可以实现更高效、更 环保的布洛芬合成，是未来布洛芬绿 色合成的重要研究方向。
节能
绿色合成方法采用低能耗的工艺 和设备，减少了能源的消耗，降
低了碳排放。
环保
绿色合成方法采用无毒或低毒的原 料和溶剂，减少了废水和废渣的产 生，降低了对环境的污染。
资源循环利用
绿色合成方法强调资源的循环利用 ，将废弃物资源化利用，提高了资 源的利用率。
布洛芬的合成路线及设计
布洛芬的合成路线及设计布洛芬（Ibuprofen）是一种常见的非处方药，主要用于缓解疼痛、减轻发热和消炎。
下面我将为您介绍布洛芬的合成路线及设计。
布洛芬制备的合成路线一般可以分为以下几个步骤：1. 合成苯甲酸（Benzoic Acid）：2. 合成异丙苯妥因（2-Isobutylphenylpropionic Acid）：将苯甲酸与异丙基磺酸酯化反应生成异丙苯妥因。
3.合成布洛芬：将异丙苯妥因与氢氧化钾溶液进行水解，生成布洛芬。
布洛芬制备的合成设计主要考虑以下几个因素：1.原料选择：原料的选择应考虑价格、可获得性以及环境影响等因素。
苯基氯甲烷和氨水是制备苯甲酸的常用原料，而异丙基磺酸则是制备异丙苯妥因的关键原料。
2.反应条件：反应条件的控制对合成产率和纯度的影响较大。
对于合成苯甲酸和异丙苯妥因的反应，温度、压力、反应时间和催化剂等条件都需要严格控制。
例如，合成苯甲酸的反应通常需要在低温下进行，并加入酸性催化剂。
3.反应纯度：合成过程中的各个步骤对产品的纯度有较大的影响。
对于苯甲酸的合成，需要进行酯化反应后进行氧化反应，确保苯甲酸的纯度可以达到要求。
在合成布洛芬的过程中，水解反应的条件和酸碱平衡的控制也需要注意，以避免副产物的生成。
4.反应安全性：合成过程中需要注意反应条件的安全性，如控制反应温度和压力、防止火灾和爆炸等事故发生。
此外，对反应液的处理和废液的处理也需要符合环保要求，确保合成过程的安全性。
布洛芬的合成路线和设计需要综合考虑以上因素，并选择合适的化学反应和控制条件。
合成过程的优化可以提高产品的纯度和产率，降低成本，同时也需要注重反应安全和环保的要求。
通过不断的研究和改进，可以进一步提升合成路线和设计的效率和可持续性。
布洛芬合成路线
布洛芬合成路线
今天，让我们走进布洛芬合成路线，让我们深入了解它的合成历史，以及它如何发挥药用效果，改善人们的生活。
：
用于合成布洛芬的原料是吡咯烷酮，它是一种含有碳链的烃类物质，
具有明显的构象亲电性，它是一种双取代烃，两侧都具有取代基可能
是氟、氯等。
吡咯烷酮以甲磺酸铵为催化剂，采用蒽乙酸二甲酯的末
端项点的双减法取代法发生键，使得烃发生连锁机制，合成出一种含
有参与取代的布洛芬。
第二步是再取代反应，使用锂烯烃、氟乙酸或钠氢催化剂等，在布洛
芬取代后生成甲烷取代物。
最后采用溴锂催化剂，在吡咯酮及取代物
分子结构内部建立连接，生成一种氧化改性、双烷酸单元加成的布洛
芬类物质。
总体来说，合成布洛芬的步骤是先双减法取代，再反应取代以及最后
以溴锂催化剂作为活性物质进行末端的活性化溴代。
可以看到，布洛
芬的合成具有大量的化学反应和复杂的步骤，是一种困难的合成技术，要求技术人员有一定的技能。
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。
不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。
作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
【关键词】布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。
在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。
直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。
目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。
他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。
近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。
印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。
印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。
【研究现状】对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。
目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。
国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。
2003(C)布洛芬合成绿色化进展
布洛芬 ( Ibuprofen) 是新一代重要的非甾体消炎镇痛药 物[1] . 传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年 ,但它存 在疗效低 、用药量大 (通常以克为单位) 、有一定副作用等缺 点. 布洛芬作为阿司匹林的替代品 ,其解热 、镇痛 、消炎作用 大于阿司匹林 ,而副作用却比阿司匹林小得多[2] . 因此 ,自七 十年代末上市以来 ,以其疗效高 ,副作用小为特点而获得迅 速发展. 1987 年 ,它在全部解热镇痛消炎药物的 23 亿美元销 售额中占 18 %的份额. 1993 年上升至 30 %以上. 目前 ,全世 界布洛芬的总产量为 8000 吨左右.
与经典的 Boots 工艺相比 ,BHC 工艺是一个典型的原子 经济性反应 ,不但合成简单 ,原料利用率高 ,而且无需使用大 量溶剂和避免产生大量废物 ,对环境造成的污染小. Boots 工 艺肟化法从原料到产物要经过六步反应 ,每步反应中的底物 只有一部分进入产物 ,所用原料中的原子只有 40. 03 %进入 最后产品中. 而 BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛 芬 ,其原子经济性达到77 . 44 %. 也就是说新方法可少产废
Bonnet 等[13]研究了在酸性的 Pd 催化体系下 ,不同阴离 子对 12(42异丁基苯基) 乙醇羰基化反应的影响. 结果表明 , Cl - 的存在 ,可使反应有很好的异构选择性 ,但反应活性较 低 ,而弱的阴离子如 TsO - , CF3SO3 - 有较高的反应活性 ,但 趋向于生成正构产物.
1200
有 机 化 学
Vol. 23 , 2003
表 1 Boots 法合成布洛芬的原子经济性[4] Table 1 Atom economy of boots process for ibuprofen
绿色布洛芬合成方法
绿色布洛芬合成方法布洛芬是一种被广泛使用的消炎镇痛药，其绿色合成方法一直备受关注。
下面介绍两种目前较为成熟的、基于绿色化学原则的布洛芬合成方法: 方法一:BHC 公司合成法BHC 公司的合成法又称作“异丁基苯丙酸的合成法”,是一种新型的绿色合成方法。
该方法的主要优点是原子利用率高、反应周期短、原料消耗低、生产效率高。
具体步骤如下:1. 将异戊二烯和苯丙酸加热反应，生成异丁基苯丙酸。
2. 通过溶剂提取、结晶等步骤，得到异丁基苯丙酸晶体。
该合成方法的优点包括:1. 反应时间短，仅为 1-2 小时，生产效率高。
2. 反应原料苯丙酸可通过农业生产中获得，极具可持续性。
3. 该反应条件温和，无需高温高压，对环境污染小。
4. 原子利用率高，可达到 99% 以上。
方法二:Boots 公司合成法boots 公司的合成法又称为“双官能团催化剂的合成法”,该方法的缺点主要是反应步骤较长、催化剂用量较大、效率相对较低。
具体步骤如下:1. 将异丁烯和苯酚加热反应，生成异丁基苯酚。
2. 使用催化剂，将异丁基苯酚和甲醛反应，生成异丁基苯丙酸。
3. 通过溶剂提取、结晶等步骤，得到异丁基苯丙酸晶体。
该合成方法的优点包括:1. 该催化剂可在反应中提高反应速率，减少反应时间。
2. 异丁基苯丙酸可以通过农业生产中获得，可持续性高。
3. 该反应条件温和，对环境污染小。
总体来说，绿色布洛芬合成方法是合成药物领域中一个重要的研究方向，其追求的是环境污染最小、资源利用最大化的理想合成方法。
目前，以上提到的两种合成方法都是基于绿色化学原则进行研究，并在药物合成中具有一定的应用前景。
绿色布洛芬合成方法
3.3.2 丙二酸类衍生物的芳基取代法[5]
缺点
三醋酸芳基 铅制备繁琐 产生铅化物
3.3.3 对异丁基苯乙烯羰基化法[6]
氢甲酰化和氧化 路线 优 点 原料易得 氢酯化和水 解 氢羧化
原子经济性高
4. 结束语
布洛芬合成 方法有多种 催化剂 分离回收
Boots
BHC
合成 污染小 简单 原子经 济性高
绿色布洛芬合成方法分析
目
1
录
布洛芬介绍
2
绿色化学定义 布洛芬合成方法
3
4
结束语
1. 布洛芬介绍
布洛芬作为阿司匹林的替代品其解热、镇 痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比 阿司匹林小得多[1]。
布洛芬分子式 2-（4-异丁基苯基）丙酸
2.绿色化学（Green Chemistry)定义
——又称环境友好化学（Environmentally Friendly Chemistry）、清洁化学（Clean Chemistry）。
A＋B A＋B
C＋D C＋
5
3. 布洛芬合成方法
3.1 Boots法[2]
达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction）
①步骤繁琐（6步） 缺 Boots法 点 ②需用异丙醇钠，若用 ③原子利用率40.03％ Na NaOH
安全隐患 反应周期长
④耗能大﹑成本高﹑污染重
定义：采用最少的资源和能源消耗，并产生最小的
排放的工艺过程。 无毒无害原料 可再生资源 原子经济反应 高选择性反应 环境友 好产品
无毒无害 催化剂
无毒无害 溶剂
绿色化学的特点——从注重产率到注重原子经
济性
废物质量 E因子= 产品质量
布洛芬的绿色合成课件
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10
BHC合成法尚存在的问题
➢BHC合成法中的关键反应即：第三步的羰基化反 应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题， 是一个尚待进一步解决的问题。
例如：Mott等在反应完成后采用萃取手段 回收钯催化剂，PdCl2 (PPh3 )2的回收率达到81 ％ ．Jayasree等采用1％ Pd／C固载催化剂，催化 剂可循环使用4次，而没有使得催化活性和选择性 的下降．
进一步提高(T0F=1315 h-1)，仅用很少量的催
化剂和很短的反应时间(0.6 h)，布洛芬的选择
性就高达99％。
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12
合成布洛芬的其它方法
1.对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬
从对异丁基苯乙烯(IBS)出发，可通过(1)氢甲酰 化和氧化(2)氢酯化和水解(3)氢羧化反应制得布 洛芬。合成路线如下图所示
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7
Boots合成法的缺点
该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产 的方法，但是存在着以下几个问题：① 合成步骤 较多，分6步进行。② 反应过程中需要异丙醇钠， 若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应 周期长，需要16h。③ 用原子的经济性原则来衡 量，原子利用率为40.03％ 。存在着原料消耗大、 成本高、收率低、三废多等缺点，不能体现绿色 化学的宗旨。
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13
合成布洛芬的其它方法
2.利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛 芬，这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放 热低聚，另外，反应产率也不高。合成路线如下 图所示：
3.另外，通过芳基乙酸的a-位甲基化、a-芳基丙烯 酸的氢化反应等也可制得布洛芬．
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14
报告小结
布洛芬合成
8· 氰化物法
缺点： 1· 氯甲基化、氰化步骤中用的原料都有毒性 2· 操作要求高 3· 存在设备腐蚀和三废问题
9· 以异丁基苯乙酮为原料
缺点： 1· 反应要求高 2· 副产物比较多
10· 环氧羧酸酯法
缺点： 1· 步骤繁琐 2· 原料利用率低 3· 耗能大 4· 需要的溶剂和缩合剂比较多 5· 回收分馏占用设备多 6· 成品精制繁琐 7· 产量少 8· 生产成本高，污染严重
4· 丙二酸类衍生物的芳基取代法
缺点： ①三醋酸芳基铅制备繁琐 ②产生铅化物
5· 对异丁基苯乙烯羰基化法
优点: ①原料易得 ②原子经济性高
6· 异丁基苯与乳酸衍生物反应
缺点：
1· 产物中有大量的异构体
2· 产品质量差
3· 收率低
7· 格氏反应法
优点： 收率高 缺点： 1· 需要格氏试剂，反应条件苛刻 2· 大多数原料要自制 3· 试剂价格昂贵 4· 乙醚易燃易爆不适合工业化生产
布洛芬分子式 2-（4-异丁基苯基）丙酸
1· Boots法 2· BHC合成法，l-(4-异 丁基苯基)乙醇羰化法 3· 异丁基苯乙烯氰化法
布洛芬合成方法
4· 丙二酸类衍生物的芳基取代法 5· 对异丁基苯乙烯羰基化法 6· 异丁基苯与乳酸衍生物反应 7· 格氏反应法 8· 氰化物法 9· 以异丁基苯乙酮为原料 10· 环氧羧酸酯法
布洛芬的合成
目
1
录
布洛芬介绍 布洛芬合成方法
2
3
感 想
4
文 献
布洛芬的基本介绍
• 物理性质：本品为白色结晶 状粉末，稍有特异臭，几乎 无味，在乙醇、丙酮、氯仿 或乙醚中易溶，在水中几乎 不溶，在NaOH和Na2CO3溶液 中易溶，熔点74.5℃ ～ 77.5℃。 • 药理作用：本品属于消炎镇 痛药，其消炎镇痛作用强， 副作用小，适用于治疗风湿 性关节炎，作为阿司匹林的 替代品其解热、镇痛、消炎 作用大于阿司匹林，而副作 用却比阿司匹林小得多[1]。
2020年布洛芬合成路线综述
作者：非成败作品编号：92032155GZ5702241547853215475102时间：2020.12.13布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。
不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。
作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
【关键词】布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。
在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。
直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。
目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。
他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。
近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。
印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。
印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。
【研究现状】对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。
目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。
布洛芬有机合成路线
布洛芬有机合成路线
布洛芬是一种非甾体抗炎药，常用于缓解疼痛、发热等症状。
其
化学名为2-(4-异丙苯基)丙酸，其有机合成路线非常重要。
首先需要合成出2-异丙苯乙酮，该物质是布洛芬的中间体。
2-异
丙苯乙酮可以通过使用四丁基铝硅酸酯或黄磷为催化剂，在二异丙酮
中加入4-氯代苯，再经过加入四乙基铝钠和热处理得到。
考虑到4-氯代苯的高毒性和恶臭，可以使用2-溴代苯代替。
此外，通过使用TiCl4和异丙醇来代替四丁基铝硅酸酯和黄磷作为催化剂，
可以提高反应效率和产率。
接下来，2-异丙苯乙酮可通过同位素交换的方法进一步合成成布
洛芬。
使用[14C]2-异丙苯乙酮和NaHCO3在乙腈中反应，然后加入NaOH、H2O2和75％的醋酸酐，可以得到布洛芬的14C同位素标记产物。
这个合成路线可以帮助我们生产高质量、低成本的布洛芬，同时
也减少了对环境的污染和对人员的伤害。
总体来说，这个方法是有效的，可行的，并为合成化学家们提供了参考价值。
布洛芬的合成ppt
布洛芬的合成ppt布洛芬的合成设计一．简介布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。
扎托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消炎、镇痛药，由日本Nippon Chemiphar公司开发，1993年在日本首次上市，主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。
因其抗炎效果好，镇痛作用强，副作用小而受到医药界好评。
二．药理作用及临床应用布洛芬通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。
其用于治疗痛经的机制，可能是应用其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少的作用。
用于治疗痛风，但不能纠正高尿酸血症。
此外，布洛芬还对胃、肾组织原型(生理性)环氧合酶有抑制作用[1]。
1.镇痛在对222名患者进行的一次随机、双盲、多中心临床研中。
以单剂量服用布洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛强度评估为主要疗效评估指标，14天后进行功能障碍和患者整体评估。
首次服药后6h，布洛芬组的疼痛强度差异总和显着高于扑热息痛组(P=0．046)。
从服药第1天起，布洛芬组的疼痛强度持续降低，且显着低于扑热息痛组(P<0．05)。
患者功能障碍评估使用WOMAC方法；WOMAC每一亚评分，如：僵硬(P<0．002)，疼痛(P<0．001)，生理功能指标(P<0．002)，疗效持续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛组。
结果可以看出，IPSO研究显示对于治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比扑热息痛单剂量1000mg~多剂量(3000mg／d)都更加有效。
因为布洛芬和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。
2.抗炎、抗风湿布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形有效[2]。
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绿色布洛芬合成方法分析
1. 布洛芬介绍
布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。
传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。
布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。
2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法）
早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。
合成反应式如图l所示。
我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。
图1 Boots法合成布洛芬
达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction）
醛或酮与α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。
它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。
图2 达村斯缩合反应
该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿色化学的宗旨。
3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬
近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。
1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。
合成路线见图3。
图3 BHC法合成布洛芬
其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2作催化剂，在lBPE／PdCl2(PPh3)2=1500，反应温度130℃,CO压力16.5MPa，lBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶荆的反应条件下，在10％～26％的盐酸介质中反应4 h，转化率高达99％，布洛芬的选择性为96％。
与经典的Boots工艺相比，BHC工艺是一个典型的原子经济性反应，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的污染小。
Boots工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应，每步反应中的底物只有一部分进入产物，所用原料中的原子只有40.03％进入最后产品中。
而BHC工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77.44％，也就是说新方法可少产废物37％。
如果考虑副产物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99％，表1和表2分别列出了两种方法的原子经济性对比情况。
BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一步解决的问题，即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。
为此，以寻找简便、经济的催化剂回收为核心，人们做了大量的研究工作。
研究表明[5]，催化羰基化反应一步的活性和选择性受CO压力影响很大，只是在高压(16～34 MPa)下，布洛芬的择性才可达到96％以上。
在6.8MPa以下时，布洛芬的选择性不足68％，并且TOF值很低(50～100 h-1)[6]。
Jang等在原来PdCl2(PPh3)2催化体系中加人CuCl2，使反应在低压下进行也可获得高的选择性(98％)，但催化活性仍较低。
4. 合成布洛芬的其它方法
William等[7]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，如图4所示。
这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放热低聚，另外产率也不高。
图4 异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬
John等[8]发现丙二酸类衍生物(7)和三醋酸芳基铅(8)可迅速发生芳基取代应，并有很高的产率。
他们把这一反应应用到合成布洛芬中，上述芳基取代产物(9)经水解、脱羧后即得布洛芬，合成路线如图5所示。
所需三醋酸芳基铅的制备已有报道[9]，但需多步反应，并且，这条布洛芬合成路线使用到对人体有害和对环境有污染的铅化物，不利于工业生产。
图5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬
从对异丁基苯乙烯(6)(p-isobutylstylrene，IBS)出发[10]，可通过(1)氢甲酰化和氧化；(2)氢酯化和水解；(3)氢羧化反应制得布洛芬，合成路线见图6所示。
该法具有原料易得，原子经济性高等特点，符合绿色化工要求，颇受人们关注。
图6 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬
5. 结束语
布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。
BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。
如果能进一步解决BHC 工艺中贵金属催化剂的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。
6. 参考文献
1. Jang E J;Lee K H;Lee J S;Kim, Y. G Hydrocarboxylation of 1-(4-isobutylphenyl) ethanol catalyzed by heterogeneous palladium catalysts[Tetrahedron] 1986, 42, 4095.
2. Jayasree S;Seayad A;Chaudhari R V Highly active supported palladium catalyst for the regioselective synthesis of 2-arylpropionic acids by carbonylation[Drugs] 1990, 40, 91.
3. 张学红.布洛芬新工艺对绿色化学的贡献.[太原科技]2003,3,16.
4. Sheldon,R.A. [Chemtech] 1944, 24, 38.
5. Uemura, T;Zhang, X;Matsumnra, K;Sayo, N;Kumobayaashi, H;Ohta, T;Nozaki, K;Takaya, H. EP 400892, 1990 [Chem.Abstr.1991,113, 80954]
6. Seayad，A;Kelkar，A. A, Stud. Sci, Catal. 1988,113,883
7. Riley D P;German D P;Beck G R;Heintz,R M[Chem] 1985, 50, 5370
8. Jayasree S;Seayad A;Chaudgari R V Novel Palladium(II) Complex Containing a Chelating Anionic N-O Ligand: Efficient Carbonylation Catalyst[Tetrahedron Lett] 1980, 21, 965.
9. Seayad A;Jayasree S;Chaudgari R V Carbonylation of 1-arylethanols using homogeneous Pd complex catalysts[Chem] 1979, 32, 1521.
10. YU FengLi, ZHAO YuLiang, JIN ZiLin. Progress on Synthesis of Ibuprofen with Green Methodology[Chinese Journal of Organic Chemistry]2003,11,1198~1204.。