颅脑损伤的脑保护措施

颅脑损伤的脑保护措施进展

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创伤是严重威胁人们生命安全的杀手，是导致死亡和伤残的最重要原因之一。我国因创伤导致的死因顺位不断前移，其中颅脑外伤占创伤总数的１５％左右，死亡率占创伤总数的８５％。在国外，2000-2006年平均每年美国颅脑外伤为170万人，死亡率高达30%,2000年美国为此花费600亿美元，国内的发生率约为240/10万人，死亡率在50%以上，（在不知不觉中，删除）社会发展把创伤医学提到了前所未有的重要位置。如何降低颅脑外伤的死亡率，成为医务人员的一大课题。近年来，随着相关学科的发展和认识水平的提高，医学界对颅脑外伤病人的治疗和监护方面的研究也在逐步深入。因为神经系统的特殊性，人们在对于颅脑创伤的脑保护认识方面存在一些争议，近年来随着循证医学的发展，对于颅脑创伤的脑保护措施有了新的认识和应用。本文探讨近年来对于颅脑损伤的脑保护方面取得的进展。

一．脑灌注压（ cerebral perfusion pressure，CPP）和血压的控制临床上通常将提高CPP，保证脑组织的血流供应作为创伤后的重要目标，而CPP等于平均动脉压（mean arterial blood pressure MAP）与颅内压（intracranial pressure ICP）之差，适当的调节血压是维持足够的CPP和降低ICP的重要措施。Rosner等推荐最低CPP为70 mm Hg,最佳CPP为100 mm Hg,认为系统的、自发的或医源性高血压不需控制,否则加重颅内高压、包括使用药物提高平均动脉压和CPP,改善脑血流（cerebral blood flow，CBF）[1]。但是后来人们发现在病理状态下，血管渗漏增加，较高的CPP反而引起血管源性脑水肿加重，导致ICP升高。Lund大学的研究团队认为合适的CPP为60~70mmHg，如果为了降低ICP的需要，成人降至50mmHg，儿童降至40mmHg也是可以接受的[2-4]。近年来人们逐渐认同了这种观点，2010年美国自发性脑出血指南建议对于Glasgow（GSC）评分<8分的患者，CPP应维持在在50~70mmHg水平[5].

脑出血后大部分患者伴有严重的高血压，人们认为血压升高的机制包括神经内分泌（包括肾素-醛固酮-血管紧张素和糖皮质激素等系统）的激活及升高的颅内压；从理论上说持续的高血压不但会加重血肿的扩散和周围水肿，还可能会导致再出血，尽管他们之间的关系目前尚未完全阐明[6]。早期人们认为积极的控制血压会导致CPP的下降，加重颅内高压，建议脑出血患者收缩压（systolic blood pressure SBP）控制在180mmHg以下[7]，但是近年来的研究否认了这种观点，一篇系统性回顾[8]和一项在中国内蒙古完成的大型临床研究[9]显示对于脑出血患者SBP控制在140mmHg以内有更低的死亡和致残的风险。Leonardi-Bee 等认为血压与预后的关系表现为一个U或者J型曲线，过高和过低的血压都能导致病死率增加[10]。但是非常严重的脑损伤通常合并严重的低血压，因此很难说低血压是病死率增高的原因。2008年一项由404名中国患者参加的开放随机对照研究(INTERACT)发现，早期发病6小时内以收缩压140mmHg为目标的治疗组与收缩压180mmHg为目标的对照组相比，致残和神经系统恶化的发生率无明显差异，但是24小时内血肿的体积有缩小的趋势[11]。同时也有另外的研究支持降

压治疗的安全性和可行性[12]。因此美国2010年ICH指南推荐对于出血后收缩压150mmHg-200mmHg患者紧急降至140mmHg是安全的。但是尽管目前的证据表明降压是安全的，但是降压的最终目标，持续时间以及对长期死亡率的影响仍不清楚。一个179名患者参与的RCT研究使用拉贝洛尔和赖诺普利控制血压，认为积极的降压治疗能降低两周内的死亡率和致残风险[13]；2010年开始以病死率为研究终点的多中心随即实验(INTERACT 2)[14]正在进行中。

二亚低温与脑保护

临床深低温治疗的应用和研究由来已久，上世纪80年代后研究发现体温下降2~3℃（亚低温）对缺血性脑损伤也有保护作用，且可以减少并发症的发生。1996年Reith对390例脑卒中患者的临床观察中发现卒中后及时降低体温有助于减少病死率[15]。亚低温治疗对脑保护的机制十分复杂，可以影响脑损伤的多种因素。亚低温可以降低脑代谢，每降低1℃，脑代谢降低5-7%[16],减少氧气和葡萄糖的消耗，稳定血脑屏障、以及减少兴奋性氨基酸的产生。另外，亚低温还有减少自由基的形成、延缓ATP耗竭使细胞代谢减少，减少乳酸生成，减少钙离子内流，减轻钙超载，以及减少神经细胞结构蛋白破坏，促进脑功能修复等作用[17],[18].亚低温在心肺复苏和新生儿窒息的治疗中得到了较肯定的结论，但是对于提高颅脑损伤的生存率是否有益仍存在很大争议,虽然有研究表明亚低温能降低颅内压（ICP）[19]。目前的研究对于改善患者预后和生存率的结论经常相互矛盾，两篇文章[20],[21]回顾分析了1999-2007年31项随机临床研究，得到了自相矛盾的结论，仔细分析这些研究发现，在一些经验丰富的医疗中心，早期使用亚低温，直到ICP稳定，比机械的应用24或48小时能得到更好的结果，同时减少并发症的发生。一项Mate分析发现对脑创伤患者使用亚低温大于48小时能降低死亡率改善预后，但同时也增加了肺炎和低血钾的发生率[22]；2007年美国神经外科医师协会进行的荟萃分析，纳入6项RCT研究，结果表明低温对重症TBI（）患者病死率无显著影响，但明显提高良好神经系统转归率，因此美国神经医师协会建议对于成人颅脑创伤患者，亚低温治疗仅作为脑室外引流﹑镇痛﹑镇静﹑降低渗透压等措施无效时的二线治疗措施[23]。2009年Cochrane网对重症TBI患者的系统评价也得到了类似的结论[24]。而对于儿童创伤方面同样存在较大争议，最近一项前瞻性随机临床研究[25]显示亚低温对于儿童有害，这项实验同样存在过早复温而导致脑水肿加重的问题。总结目前的研究发现，在有经验的大型医疗中心进行的单中心研究往往得到阳性结果，而多中心研究结果多为阴性；同时低温治疗的一些关键问题，如局部降温还是全身降温，靶温度的选择，低温持续时间及复温速度怎样控制目前都没有确切的证据。所以对于亚低温在脑创伤中的应用问题，仍需进一步的改进和完善应用方法，尽量减少并发症的发生。

三．脑保护的药物

3.1 β受体阻滞剂

人们发现不管是创伤性的或非创伤性的脑出血的患者常常处于严重的交感神经兴奋状态，较高的血浆儿茶酚胺的水平与颅内压增高的严重程度有显著的相关性[26-28]，但是具体的原因尚不明确；大量儿茶酚胺的释放通常表现为心动过速﹑呼吸急促﹑躁动和全身炎症反应；研究估计死亡率的增高可能与创伤急性期