肝纤维化无创性诊断
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实际应用尚有一定的局限性。
Poynard等研究显示，仅有14%的慢性丙 型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）患者 行肝组织活检取材足够，当肝活检和血 清学检测结果不一致时，肝活检诊断的 失败率是血清学的7倍以上.
Poynard T , et al. Clinical Chemistry,2004,50:1344–1355.
Kaneda et al. J Gastroenterol Hepatology,2006,21:1459-1465. Leroy et al. Am J Gastroenterol,2004, 99: 271-279.
血清学单项指标
Rosenberg等对1021例慢性肝病患者多中心随 机 对 照 研 究 ， 将 患 者 年 龄 、 HA 、 PⅢNP 、 TIMP-1组合，发现其诊断肝维化的敏感性为 90%，且对酒精性肝病和非酒精性肝病均有较 高的准确性。
Chan et al . J Viral Hepat，2008
Fibroscan
Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用
Marcellin等对202例欧洲CHB患者也做了类似的研究， 有29例患者拒绝肝穿刺或LSM，只有173例患者做了肝 活检和LSM检查。结果发现，LSM与Metavi（r=0.65） 和Ishak（r=0.65）纤维化分期显著正相关 （P<0.001）。 Talwalkar等经过大量研究也得出了类似的结论，认 为Fibroscan对F4期的诊断效果要优于其他各期。
Fibroscan
背景知识
当肝组织出现纤维化等病理改变时，组织的界 面声阻抗差或者声散射系数变化并不明显，所 以大量诊断肝纤维化的超声研究并未取得实质 结果。然而，此时肝脏的弹性已发生变化，因 为组织的弹性模量依赖于其分子组成以及相应 的微观组织结构，若能观察到这种变化，就能 得到肝纤维化的信息。
Marcellin et al. Liver Int，2008 Talwalkar et al. Clin Gastroenterol Hepatol，2007
Fibroscan
小结
1.优点
无创、无痛、无并发症; 采用超声系统，价格便宜; 检查快速(<5min)、方便，实现床边和门诊检查; 结果客观; 不依赖于操作人员，重复性好; 不仅可用于无创诊断肝纤维化，还可用于监测肝脏疾
还有研究发现，肝脏硬度的测定可以预测是否存在食管静脉曲张、 腹水和Child-Pugh分级 。 Corpechot et al. Hepatology, 2006, 43∶1118-1124. Foucher J et al. Gut, 2006,55∶403-408.
Fibroscan
Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用
血清学诊断
血清学单项指标
主要单项指标
透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(ColⅣ)、Ⅲ型胶原N端肽 (PⅢNP)、层粘连蛋白(LN)-肝纤四项 其它还有转化生长因子(TGF)β 1、单胺氧化酶、基质金 属蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP）、赖氨酰氧化酶、 N-乙酰-β -氨基葡萄糖苷酶、P-Z肽酶及胶原酶等 。
Fibroscan
Fibroscan的测定原理和方法
Fibroscan技术2003年由法国学者Sandrin等首先应用， 是一种新型的肝纤维化检测仪器，它通过测定肝脏瞬 时弹性图谱来反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬度来 判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。 Fibroscan由三部分组成：能产生超声波并作为超声波 接收器的换能器；位于换能器上发出低频震动波的探 针；可以记录数据的软件程序。测量时，需要重复测 量增加测量深度（25-65 mm）来增加取样大小。实际 取样时间不到0.1秒，呼吸运动不会对检查产生影响， 而整个检查时间不到10分钟。
Rosenberg WM, et al. Gastroenterology,2004, 127:1704-1713
血清学单项指标
存在问题
总的来说，单项血清学指标的特异性 及敏感性均较差
且测定方法复杂，有些指标无商品化 试剂盒
血清学诊断模型
Fibrotest
2001年由法国学者提出，包括α 2-巨球蛋白、总胆红 素、γ -谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1和肝珠蛋白。对于 显著肝纤维化（主要是CHC患者 ）(Metavir分期:F2F4)的诊断价值明显优于传统的血清指标，但对于轻微 纤维化(F0-F1)的阴性预测值较低,且α 2-MG、肝珠蛋 白两项指标在临床中不常用,限制了其使用。
Fibroscan
Corpechot等对101名原发性胆汁性肝硬化(PBC,n=73)和原发性硬 化性胆管炎(PSC,n=28)患者的纤维化程度进行了评估,结果显示 ROC曲线下面积分别为0.92(F≥2),0.95(F≥3)和0.96(F=4)。
Foucher等评价了711名慢性肝病患者(丙型肝炎、乙型肝炎、酒 精性肝病、非酒精性脂肪肝肝炎、其他原因肝炎或以上各种病因 的组合)的纤维化程度,结果F>2,F=3和F=4的ROC曲线下面积分别 为0.8、0.9和0.96。
化程度。 胆汁淤积时，总胆红素升高使肝脏硬度测定值升高。 腹水、肋间隙狭窄都会限制Fibroscan的应用。
Foucher et al. Eur J Gastroenterol Hepatol，2006，1（84）：411-412. Sagir et al. Hepatology，2008，47（2）：592-595. Millonig et al. Hepatology，2008，48（5）：1718-1723.
Fibroscan
Fibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性肝 病 、PBC和PSC等的应用
2003年法国学者Sandrin等对106例慢性丙型肝炎患者 进行肝脏瞬时弹性测定，结果显示其硬度测量值与肝 纤维化分期有显著相关性(偏相关系数0.71)，诊断肝 纤维化(METAVIR积分≥F2)和肝硬化(= F4)的受试者工 作曲线(ROC)的曲线下面积分别为0.88和0.99，且这种 测定不受操作者影响，可重复性好，被认为是一种无 创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤维化的方法。
缺点
（1）一种创伤性检查方法，有潜在并发症， 不易 为患者接受。有学者报道约有30%病人接受 肝穿后 出现疼痛，0.3%出现出血、胆汁外漏、肺损伤以及 0.03%患者甚至死亡等 。 （2）不能重复进行，因而不能动态观察病情进展及 疗效。 （3）通常肝穿取材仅占肝脏的1/50000，由于肝纤 维化局灶性炎症和纤维增生特点，取材变异性大， 易出现误差；且无统一、易推广的分级分期标准，
Ziol等对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估也证实 了有良好的诊断价值。
Ledinghen等对72名HCV与HIV合并感染者的研究中， 结果显示Fibroscan结果与肝纤维化分期有显著相关性
Castera et al. Gastroenterology, 2005,128∶343-350. Ziol et al. Hepatology, 2005,41∶48-54. Ledinghen et al. J AIDS, 2006,41∶175-179.
Sandrin et al. Ultrasound MedBiol, 2003,29∶1705-1713.
Fibroscan
Fibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性 肝病 、PBC和PSC等的应用
此后，人们对该方法的效果进行了许多验证。 Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中进行了前瞻性 研究，结果验证了该定量测定有良好的诊断价值。
诊断方法
肝wenku.baidu.com组织病理学检查、影像学检查、血清 学检测等。
肝组织病理学检查
诊断肝纤维化和肝硬化金标准 主要采用METAVIR、Ishak等评分系统评估
肝纤维化等级和炎症活动度
METAVIR评分系统纤维化等级
F0
无纤维化
F1
门静脉区有纤维化但没有纤
维间隔形成
F2
少量纤维间隔形成
F3
大量纤维间隔但没有肝硬化
病的发展，也可用于评价抗病毒疗法或抗纤维化疗法
的效果。
Fibroscan
小结
2.局限性 超重和肥胖患者（BMI值>28 ）检查不易成功，因为脂
肪组织将对低频剪切波和超声波产生强烈的衰减作用。 肝脏内部的大血管将有可能导致错误的结果，因此诊
断时需要避开大血管结构。 肝炎患者ALT水平升高时，Fibroscan会高估其肝纤维
Fibroscan
探针传出的小振幅低频振动通过超声换能器向组织传 递。这种振动在通过肝组织时引起弹性剪切波。同时, 一种脉冲-回波超声捕获装置跟踪这种波的产生并测量 它的速度，通过专用的运算系统，换算成肝的弹性， 以千帕(kPa)表达。正常肝内低频超声波的传导速度约 1 m /s。肝质地越硬，超声切割波在肝内运行的速度 越快，得出的弹性kPa值越高。除了弹性测定的kPa数 值外，以诊断敏感度为纵坐标，特异性为横坐标，得 出的ROC曲线下面积(AUROC)也反映肝的僵度或弹性。 AUROC面积越大,肝质地越硬。
肝纤维化无创性诊断方法
影像学诊断 血清学诊断
影像学诊断
普通超声、CT和核磁共振检查,这些方法能检 测有门静脉高压的晚期肝纤维化，具有较高的 灵敏度和特异度，然而这些方法对轻度或中度 肝纤维化不敏感。
近年利用瞬时弹性成像（transient elasography） 技术测量肝脏硬度（liver stiffness measurement，LSM）来评估肝纤维化的程度， 是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量 检测肝纤维化的方法。其中法国Echosens公司 研制的瞬时弹性成像系统被称为Fibroscan
F4
肝硬化
Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547–555
炎症活动度分级
A0
组织学上无炎症活动
A1
轻微活动
A2
中度活动
A3
严重活动
Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547–555
2003年由Wai等提出，包括AST和血小板。简单易行,有 利于临床验证，但只能可靠地分辨出晚期肝纤维化,对 于大部分早期和中期肝纤维化患者，无法准确了解其 纤维化程度。
血清学单项指标
但迄今尚无任何单项指标能足够敏感、准确反映肝纤维化 程度，故联合多项指标评估肝纤维化已成为研究的热点。
就目前研究而言，HA在众多指标中最为敏感，特别在非酒 精性脂肪肝中，与血小板计数联用后，诊断肝纤维化的敏 感性和特异性可进一步提高。
Leroy等研究发现，联合检测反映纤维合成的PⅢNP和反映 纤维降解的TIMP不仅可以预测肝纤维化的有无，还可准确 反映肝纤维化的严重程度。
肝纤维化无创性诊断研究进展
肝纤维化概述
定义
肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝细胞发生 坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞 外基质（extracellular matrix，ECM）增生 与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织 异常沉积的病理过程，轻者称为纤维化；重 者进而合并肝小叶结构改建、假小叶及再生 结节形成，称为肝硬化。
Imbert-Bismut F, et al. Lancet, 2001, 357(9262): 1069-1075. Grigorescu M，et al. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16(1): 31-37.
血清学诊断模型
天门冬氨酸转氨酶/血小板指数(APRI)
Chan等对161例CHB患者进行了前瞻性研究，并观察了 ALT水平对肝硬度测量的影响。结果发现F0 、≤F2 及
≤F3期AUROC分别为0.80 、0.87 及0.93。研究还指
出，即使纤维化分期相同，ALT水平高的LSM值也会高， 并认为ALT水平升高对分期低的纤维化诊断影响最大。 根据以上数据，作者认为在ALT水平正常和升高的CHB 患者中，应用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿 刺检查。因此，Fibroscan是可以取代肝穿刺的无创、 安全的检查方法。
Poynard等研究显示，仅有14%的慢性丙 型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）患者 行肝组织活检取材足够，当肝活检和血 清学检测结果不一致时，肝活检诊断的 失败率是血清学的7倍以上.
Poynard T , et al. Clinical Chemistry,2004,50:1344–1355.
Kaneda et al. J Gastroenterol Hepatology,2006,21:1459-1465. Leroy et al. Am J Gastroenterol,2004, 99: 271-279.
血清学单项指标
Rosenberg等对1021例慢性肝病患者多中心随 机 对 照 研 究 ， 将 患 者 年 龄 、 HA 、 PⅢNP 、 TIMP-1组合，发现其诊断肝维化的敏感性为 90%，且对酒精性肝病和非酒精性肝病均有较 高的准确性。
Chan et al . J Viral Hepat，2008
Fibroscan
Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用
Marcellin等对202例欧洲CHB患者也做了类似的研究， 有29例患者拒绝肝穿刺或LSM，只有173例患者做了肝 活检和LSM检查。结果发现，LSM与Metavi（r=0.65） 和Ishak（r=0.65）纤维化分期显著正相关 （P<0.001）。 Talwalkar等经过大量研究也得出了类似的结论，认 为Fibroscan对F4期的诊断效果要优于其他各期。
Fibroscan
背景知识
当肝组织出现纤维化等病理改变时，组织的界 面声阻抗差或者声散射系数变化并不明显，所 以大量诊断肝纤维化的超声研究并未取得实质 结果。然而，此时肝脏的弹性已发生变化，因 为组织的弹性模量依赖于其分子组成以及相应 的微观组织结构，若能观察到这种变化，就能 得到肝纤维化的信息。
Marcellin et al. Liver Int，2008 Talwalkar et al. Clin Gastroenterol Hepatol，2007
Fibroscan
小结
1.优点
无创、无痛、无并发症; 采用超声系统，价格便宜; 检查快速(<5min)、方便，实现床边和门诊检查; 结果客观; 不依赖于操作人员，重复性好; 不仅可用于无创诊断肝纤维化，还可用于监测肝脏疾
还有研究发现，肝脏硬度的测定可以预测是否存在食管静脉曲张、 腹水和Child-Pugh分级 。 Corpechot et al. Hepatology, 2006, 43∶1118-1124. Foucher J et al. Gut, 2006,55∶403-408.
Fibroscan
Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用
血清学诊断
血清学单项指标
主要单项指标
透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(ColⅣ)、Ⅲ型胶原N端肽 (PⅢNP)、层粘连蛋白(LN)-肝纤四项 其它还有转化生长因子(TGF)β 1、单胺氧化酶、基质金 属蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP）、赖氨酰氧化酶、 N-乙酰-β -氨基葡萄糖苷酶、P-Z肽酶及胶原酶等 。
Fibroscan
Fibroscan的测定原理和方法
Fibroscan技术2003年由法国学者Sandrin等首先应用， 是一种新型的肝纤维化检测仪器，它通过测定肝脏瞬 时弹性图谱来反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬度来 判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。 Fibroscan由三部分组成：能产生超声波并作为超声波 接收器的换能器；位于换能器上发出低频震动波的探 针；可以记录数据的软件程序。测量时，需要重复测 量增加测量深度（25-65 mm）来增加取样大小。实际 取样时间不到0.1秒，呼吸运动不会对检查产生影响， 而整个检查时间不到10分钟。
Rosenberg WM, et al. Gastroenterology,2004, 127:1704-1713
血清学单项指标
存在问题
总的来说，单项血清学指标的特异性 及敏感性均较差
且测定方法复杂，有些指标无商品化 试剂盒
血清学诊断模型
Fibrotest
2001年由法国学者提出，包括α 2-巨球蛋白、总胆红 素、γ -谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1和肝珠蛋白。对于 显著肝纤维化（主要是CHC患者 ）(Metavir分期:F2F4)的诊断价值明显优于传统的血清指标，但对于轻微 纤维化(F0-F1)的阴性预测值较低,且α 2-MG、肝珠蛋 白两项指标在临床中不常用,限制了其使用。
Fibroscan
Corpechot等对101名原发性胆汁性肝硬化(PBC,n=73)和原发性硬 化性胆管炎(PSC,n=28)患者的纤维化程度进行了评估,结果显示 ROC曲线下面积分别为0.92(F≥2),0.95(F≥3)和0.96(F=4)。
Foucher等评价了711名慢性肝病患者(丙型肝炎、乙型肝炎、酒 精性肝病、非酒精性脂肪肝肝炎、其他原因肝炎或以上各种病因 的组合)的纤维化程度,结果F>2,F=3和F=4的ROC曲线下面积分别 为0.8、0.9和0.96。
化程度。 胆汁淤积时，总胆红素升高使肝脏硬度测定值升高。 腹水、肋间隙狭窄都会限制Fibroscan的应用。
Foucher et al. Eur J Gastroenterol Hepatol，2006，1（84）：411-412. Sagir et al. Hepatology，2008，47（2）：592-595. Millonig et al. Hepatology，2008，48（5）：1718-1723.
Fibroscan
Fibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性肝 病 、PBC和PSC等的应用
2003年法国学者Sandrin等对106例慢性丙型肝炎患者 进行肝脏瞬时弹性测定，结果显示其硬度测量值与肝 纤维化分期有显著相关性(偏相关系数0.71)，诊断肝 纤维化(METAVIR积分≥F2)和肝硬化(= F4)的受试者工 作曲线(ROC)的曲线下面积分别为0.88和0.99，且这种 测定不受操作者影响，可重复性好，被认为是一种无 创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤维化的方法。
缺点
（1）一种创伤性检查方法，有潜在并发症， 不易 为患者接受。有学者报道约有30%病人接受 肝穿后 出现疼痛，0.3%出现出血、胆汁外漏、肺损伤以及 0.03%患者甚至死亡等 。 （2）不能重复进行，因而不能动态观察病情进展及 疗效。 （3）通常肝穿取材仅占肝脏的1/50000，由于肝纤 维化局灶性炎症和纤维增生特点，取材变异性大， 易出现误差；且无统一、易推广的分级分期标准，
Ziol等对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估也证实 了有良好的诊断价值。
Ledinghen等对72名HCV与HIV合并感染者的研究中， 结果显示Fibroscan结果与肝纤维化分期有显著相关性
Castera et al. Gastroenterology, 2005,128∶343-350. Ziol et al. Hepatology, 2005,41∶48-54. Ledinghen et al. J AIDS, 2006,41∶175-179.
Sandrin et al. Ultrasound MedBiol, 2003,29∶1705-1713.
Fibroscan
Fibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性 肝病 、PBC和PSC等的应用
此后，人们对该方法的效果进行了许多验证。 Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中进行了前瞻性 研究，结果验证了该定量测定有良好的诊断价值。
诊断方法
肝wenku.baidu.com组织病理学检查、影像学检查、血清 学检测等。
肝组织病理学检查
诊断肝纤维化和肝硬化金标准 主要采用METAVIR、Ishak等评分系统评估
肝纤维化等级和炎症活动度
METAVIR评分系统纤维化等级
F0
无纤维化
F1
门静脉区有纤维化但没有纤
维间隔形成
F2
少量纤维间隔形成
F3
大量纤维间隔但没有肝硬化
病的发展，也可用于评价抗病毒疗法或抗纤维化疗法
的效果。
Fibroscan
小结
2.局限性 超重和肥胖患者（BMI值>28 ）检查不易成功，因为脂
肪组织将对低频剪切波和超声波产生强烈的衰减作用。 肝脏内部的大血管将有可能导致错误的结果，因此诊
断时需要避开大血管结构。 肝炎患者ALT水平升高时，Fibroscan会高估其肝纤维
Fibroscan
探针传出的小振幅低频振动通过超声换能器向组织传 递。这种振动在通过肝组织时引起弹性剪切波。同时, 一种脉冲-回波超声捕获装置跟踪这种波的产生并测量 它的速度，通过专用的运算系统，换算成肝的弹性， 以千帕(kPa)表达。正常肝内低频超声波的传导速度约 1 m /s。肝质地越硬，超声切割波在肝内运行的速度 越快，得出的弹性kPa值越高。除了弹性测定的kPa数 值外，以诊断敏感度为纵坐标，特异性为横坐标，得 出的ROC曲线下面积(AUROC)也反映肝的僵度或弹性。 AUROC面积越大,肝质地越硬。
肝纤维化无创性诊断方法
影像学诊断 血清学诊断
影像学诊断
普通超声、CT和核磁共振检查,这些方法能检 测有门静脉高压的晚期肝纤维化，具有较高的 灵敏度和特异度，然而这些方法对轻度或中度 肝纤维化不敏感。
近年利用瞬时弹性成像（transient elasography） 技术测量肝脏硬度（liver stiffness measurement，LSM）来评估肝纤维化的程度， 是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量 检测肝纤维化的方法。其中法国Echosens公司 研制的瞬时弹性成像系统被称为Fibroscan
F4
肝硬化
Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547–555
炎症活动度分级
A0
组织学上无炎症活动
A1
轻微活动
A2
中度活动
A3
严重活动
Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547–555
2003年由Wai等提出，包括AST和血小板。简单易行,有 利于临床验证，但只能可靠地分辨出晚期肝纤维化,对 于大部分早期和中期肝纤维化患者，无法准确了解其 纤维化程度。
血清学单项指标
但迄今尚无任何单项指标能足够敏感、准确反映肝纤维化 程度，故联合多项指标评估肝纤维化已成为研究的热点。
就目前研究而言，HA在众多指标中最为敏感，特别在非酒 精性脂肪肝中，与血小板计数联用后，诊断肝纤维化的敏 感性和特异性可进一步提高。
Leroy等研究发现，联合检测反映纤维合成的PⅢNP和反映 纤维降解的TIMP不仅可以预测肝纤维化的有无，还可准确 反映肝纤维化的严重程度。
肝纤维化无创性诊断研究进展
肝纤维化概述
定义
肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝细胞发生 坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞 外基质（extracellular matrix，ECM）增生 与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织 异常沉积的病理过程，轻者称为纤维化；重 者进而合并肝小叶结构改建、假小叶及再生 结节形成，称为肝硬化。
Imbert-Bismut F, et al. Lancet, 2001, 357(9262): 1069-1075. Grigorescu M，et al. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16(1): 31-37.
血清学诊断模型
天门冬氨酸转氨酶/血小板指数(APRI)
Chan等对161例CHB患者进行了前瞻性研究，并观察了 ALT水平对肝硬度测量的影响。结果发现F0 、≤F2 及
≤F3期AUROC分别为0.80 、0.87 及0.93。研究还指
出，即使纤维化分期相同，ALT水平高的LSM值也会高， 并认为ALT水平升高对分期低的纤维化诊断影响最大。 根据以上数据，作者认为在ALT水平正常和升高的CHB 患者中，应用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿 刺检查。因此，Fibroscan是可以取代肝穿刺的无创、 安全的检查方法。