疫苗接种的免疫学机制

疫苗接种的免疫学机制
虽然许多疫苗已十分成功地使用了几十年，但我们对于这些疫苗在哺乳动物的免疫系统中的作用以及这个系统如何获得各种不同的反应却知之甚少。

例如，在一个病毒的减毒活疫苗的发展过程中，其基本判定标准是疫苗不仅要安全，并且当一个接种者在近期暴露于一种野病毒后，接种该疫苗能够有效地保护接种者免于发生这种疾病。

这种需求是很大的，例如，暴露于麻疹病毒之后，引起发病率的明显升高和在没有免疫力的人群中的死亡率升高。

目前所发展的病毒和细菌疫苗有以下两个特征：
1.一种病原体引起一种急性感染（例如，许多病毒和所有的细胞外细菌感染）；或，假如这种病原体不会迅速导致宿主死亡，则宿主的免疫应答会在大约一周之内清除这一感染。

2.这种病原体的抗原性是稳定的；或，假如存在着不同的血清类型（例如，麻疹病毒和脊灰病毒的三个亚型），这些血清型也保持着抗原性的基本稳定。

没有这些特征的病原体主要是流感病毒，一种新流感疫苗的抗原性只能适合于当年流行的病毒株。

具有上述两种特征的病原体，其疫苗主要是能诱导肌体产生高滴度的抗体来中和所有野毒株所致的感染。

能够逃脱这种抗体中和作用的野毒株为数很少，但它极易引起一种亚临床感染。

感染性病原体的这种特征，脊灰疫苗就是一个例证，例如，如果该疫苗在接种者体内能产生一定滴度的特异性抗体，那么这种疫苗就是成功的。

一个亚单位或半抗原包含了一些抗原性成分，这些抗原成分具有抗原决定簇，在这样的情况下，如果其免疫原性是充分的，那么这种疫苗也是成功的。

面对由病原体所引起的慢性感染而需要研制一种新疫苗时（例如，疟原虫和一些细菌、依原体），就需要更好地理解这种传染病的免疫机制，这样的情况见于病原体的抗原发生了实质性的变化（例如人体免疫缺陷病毒HIV），或是这些抗原的联合作用。

这就需要对哺乳动物免疫系统的功能和背景有更多的了解，因此，在90年代中，在疫苗学领域中包括了更多的免疫学家。

本章简要概括了目前对获得性免疫系统的认识，该系统不同成分研究的新方法，以及对一种有效疫苗的预期要求等方面内容。

更为详细的介绍请参考其他文献。

----------哺乳动物的自然免疫系统
哺乳动物有两套免疫系统——先天性的（非特异性的，非适应性的）和获得性的（特异性的，适应性的）。

两者都为适应自然生存所必须。

前者由一系列特殊的细胞，诸如巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞（NK）以及这些细胞的不同产物，诸如细胞分裂素、α-、β-、γ-干扰素（IFNs）、趋化因子、大分子蛋白质诸如C-反应蛋白和一些补体所组成。

先天性免疫成分在感染发生后的几分钟或几小时内发挥作用。

这是先天性免疫系统的一个必需的过程，因为在获得性免疫产生作用前几天（有时甚至更长）的时间里，是它在发挥保护作用。

过去认为，先天性免疫系统和获得性免疫系统是有根本区别的，而现在则认为这两个系统是相互作用、相互重叠的。

γ-IFNs是一种重要的细胞分裂素，通常被称为免疫干扰素，因为它过去被认为仅仅是通过T细胞产生，而现在已经知道它也可以通过NK细胞产生。

另一个例子是补体的经典和替代激活途径，虽然两者的效应器是相同的，但激活途径却不同，前者被认为是由抗原--抗体复合物激活，而后者被认为是由病原体表面的物质所激活。

-------获得性免疫系统
获得性免疫系统建立在自然免疫进化过程之上，与自然免疫系统不同的两个重要性质
是：高度的特异性和回忆性，两者均为淋巴类细胞所共有的排它性质。

疫苗的发展完全建立在这两个性质之上，本章的其余章节概括了目前我们对有关获得性免疫系统的重要性质的了解。

这个系统有三个主要成分，即两类淋巴细胞和在抗原表达中具有特异性的树突状细胞和巨噬细胞等。

两类淋巴细胞
体液免疫 B淋巴细胞表面的免疫球蛋白（Ig）受体识别并与抗原决定簇作用，复合物被吞噬并在细胞内被处理。

因此要完成的第一个步骤是激活并以不同的方式生成浆细胞。

浆细胞分泌不同亚型的抗体（IgM、IgG、IgA、IgE），并在细胞表面产生与其密切相关的特异性IgM和IgD受体。

当这些抗体被分泌时，这些抗体在体内循环并使浆细胞产生非依赖性的活性。

抗原决定簇是由多肽或糖类或更为常见的一种形态：即由相近的分子结构序列或由相近的分子所形成（约为25×25 A）。

这种相近的分子结构序列或分子结构也被称为不连续的抗原决定簇。

这两种类型的抗原决定簇有严格的三维空间结构。

细胞介导的免疫反应由T淋巴细胞（来自胸腺）介导的反应称为细胞免疫，尽管其中许多反应实际上是由促细胞分裂素分泌的因子所介导的（也称为白细胞介素[ILs]并归类于IL系列）。

与体液免疫相反，促细胞分裂素的作用是短暂的。

尽管许多细胞，包括B 细胞，都有表达促细胞分裂素和化学激活作用的受体，但T细胞是主要产生者，同时也是这些因子的应答者。

T细胞比B细胞具有更多的分类变化并有三种不同的受体表达：（1）T细胞的特异性受体（TCR），它能够识别和处理由抗原呈递细胞（APC，由α和β两条链组成）呈递的抗原；（2）由APC表达的复合刺激物（costimulator）分子的特异性受体；（3）识别一系列促细胞分裂素的受体。

根据抗原的不同类型，两类T细胞主要分为表达CD4或CD8，它们都是由TCR的辅助分子的功能所决定。

CD4+T细胞和CD8+T细胞分别由I类或II类主要组织相容性复合物（MHC）限制细胞所制约，因为它们能够识别存在于APC表面的II类MHC或I 类MHC分子的抗原多肽。

CD4+T细胞的一个主要作用是帮助B细胞产生抗体；因此它们也被称为辅助T细胞（Th）。

在人和小鼠体内，有两种Th细胞的亚群—Th1和Th2细胞：根据产生不同的细胞分裂素和不同的效应功能所区分（见表3-1）。

相对于CD4+T 细胞，CD8+T细胞的主要功能是识别和溶解被感染的靶细胞；因此它们也被称为细胞毒T淋巴细胞（CTLS）。

CTLS的这个功能首先在被病毒感染的细胞中得以证实，并且在被细菌和寄生虫感染的细胞中也见到了同样的情况。

CTLS与Th1细胞所分泌的促细胞分裂素很类似，因此把CTLS和Th1细胞归类于1型细胞，而Th2细胞归类于2型细胞。

最新的证据表明，CD8+T细胞在暴露于由Th2细胞所分泌的细胞分裂素IL-4以后，CD8+T细胞也可以转化成与Th2细胞相类似的形式。

按照CD4+T细胞亚群的命名方法，现在也有两种CD8+T细胞的亚群被称为细胞毒T细胞类型1和类型2（Tc1和Tc2）。

表3-1列出了一些具有αβ- 链受体的CD4+和CD8+T细胞的性质，具有γδ- 链受体的第二组T细胞的描述见以后章节。

在免疫反应中，T细胞起着主要作用。

因为它们是在感染发生后产生有效的获得性免疫系统的首要成分，它们必须能在淋巴系统中自由循环。

抗原呈递细胞
尽管B细胞受体可以直接识别一种外来抗原（这些抗原常常是从一种蛋白质到聚合蛋白质），但TCR所识别的是经过APC处理过的抗原。

来自外部抗原的多肽与自身抗原
即MHC相结合，形成一个在细胞表面表达的复合物。

一般说来，除了不稳定的物质外，非感染性物质（例如，蛋白质）都是通过细胞浆中的溶酶体途径进入细胞。

这些物质在溶酶体内降解后，其肽链以适当的形式与MHC II分子形成复合物。

相反，如果一种感染性病原体进入APC的细胞浆内并进行复制，一些新合成的蛋白质（也包括自身蛋白质）被降解成能与MHC I分子相结合的肽链，形成复合物在细胞表面被表达。

这两种途径的划分不是绝对的。

A蛋白可与细胞膜融合，一些蛋白质也可逃避溶酶体的作用，蛋白质无论以何种途径进入细胞浆内，都会发生CD8+T细胞的反应。

另外，现在所使用的一系列的佐剂也能促进CD8+T细胞对那些原本不能引起该反应的抗原发生反应，这个问题在以后的章节中还要叙述。

APC的另一个重要性质是表达存在于自然T细胞表面受体的复合刺激物分子。

没有这种刺激信号，自然T细胞就不能被激活。

能高度表达MHC和复合刺激物分子的细胞常常被称为专职的APCs。

这些细胞的大部分是各种树突状细胞，通常也称为遮盖细胞，因为它们广泛的被折叠在细胞的浆膜中。

这些细胞是活动的，特别是在淋巴液中可观察到。

它们的主要任务是把感染性抗原的成分运送到淋巴结，在淋巴结中，它们与自然（或记忆）T细胞接触的机会最大。

巨噬细胞也有APCs的作用，特别是对特殊的物质（例如，细菌），另外对B细胞抗原特别是对激活或产生T细胞的免疫记忆也起着重要作用。

图3-1表明了T细胞介导的以细胞反应为主的途径和B细胞的激活和分化为效应细胞的过程。

在图3-1A中没有表明Tc2细胞的反应方式，因为其途径现在尚未肯定。