关于新生儿缺血缺氧性脑病

关于新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）临床问题的解答提问者：上海市第一妇婴保健院段涛教授解答者：上海复旦大学儿科医院陈超教授1、段涛教授：在产科实践中经常会遇到胎儿产前和产时缺氧的情况，胎儿娩出后如果Apgar 评分正常，一般没有什么问题。

但是一旦出现Apgar评分低，新生儿窒息的情况，问题就复杂了。

大家共同担心的问题是孩子以后智力发育会不会受影响。

Apgar评分低的孩子去做B 超或CT检查时，经常会得到一个诊断，就是我们今天要谈的缺血缺氧性脑病，即使新生儿看上去没有什么问题时，也会被诊断为缺血缺氧性脑病。

面对这个诊断，家长和产科医生都非常担心和困惑，请您给我们介绍一下新生儿缺血缺氧性脑病究竟是怎么一回事。

陈超教授：新生儿缺氧缺血脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE)是指围产期缺氧缺血所致的脑损伤，是导致新生儿死亡和发生后遗症的重要原因之一。

由于新生儿脑发育未成熟，代偿能力较差，易受到各种因素的损伤，尤其是缺氧缺血等因素。

近年我国HIE的发生率有了一些变化，在城市由于围产期保健和窒息复苏工作做得比较好，HIE发生率呈下降趋势，而在农村、基层，HIE发生率仍然比较高。

由于HIE的后遗症多为智力障碍、癫痫、脑瘫等严重问题，医生、家长、社会对HIE非常重视，也非常担心，产科和新生儿科医生的压力都非常大，这是可以理解的。

但另一方面，由于过度担心和压力，在HIE临床处理过程中存在一些过度诊断和治疗的倾向。

2、段涛教授：请您介绍一下造成缺血缺氧性脑病的常见原因有哪些？陈超教授：引起新生儿缺氧或/和缺血的各种疾病都可能是HIE的病因，其中围产期窒息最为常见，在HIE病因中产前和产时窒息分别占50%和40%，出生后的原因约占10%。

引起缺氧的病因有；围产期窒息、反复呼吸暂停、各种严重呼吸道疾病等。

缺血的病因有：心跳呼吸骤停、大量失血、休克、重度心力衰竭等。

在HIE病因中围产期窒息最为重要，但争议最多，主要问题在于对窒息的评判还没有统一。

目前我国对新生儿窒息的评判主 谰軦pgar评分，只要Apgar评分≤7分就可以诊断新生儿窒息，并没有参考脐血pH值。

对早产儿窒息也套用与足月儿相同的评分标准，但早产儿Apgar评分受多种因素影响，结果往往不准确。

发达国家对新生儿窒息的诊断标准非常严格，必须是5分钟的Apgar评分，还要脐血pH值。

因此，我国新生儿窒息的诊断标准比较宽，将一些没有窒息者也诊断窒息。

在导致新生儿HIE的病因中，农村郊区病人的主要问题是围产期保健制度不完善，出生时窒息复苏没有做好，及家庭接生等问题。

城市病人的主要问题是孕妇合并疾病，发生产科合并症，影响胎儿和新生儿。

3、段涛教授：新生儿HIE的发病机理和病理基础是什么？陈超教授：由于HIE的严重性，长期以来国内外对HIE的发病机理进行了大量的研究，取得了许多重要成果，使我们对HIE有了更多的认识，目前认为HIE的发病机理主要包括以下几方面。

（1）血流动力学变化：缺氧时机体发生潜水反射，为保证重要生命器官脑和心的血供，脑血管扩张，非重要器官血管收缩，这种自动调节功能使大脑在轻度短期缺氧时不受损伤。

如缺氧继续存在，脑血管自主调节功能失代偿，形成压力被动性脑血流，当血压降低时脑血流减少，造成缺血性损害。

（2）脑细胞能量代谢衰竭：缺氧时细胞内氧化代谢障碍，只能依靠葡萄糖无氧酵解产生能量，同时产生大量乳酸，导致酸中毒和脑水肿。

无氧酵解产生的能量远远少于有氧代谢，必须通过增加糖原分解和葡萄糖摄取来代偿，从而引起继发性的能量衰竭，造成脑细胞死亡。

（3）再灌注损伤与氧自由基的作用：缺氧缺血时氧自由基产生增多和清除减少，大量的氧自由基在体内积聚，损伤细胞膜、蛋白质和核酸，致使细胞的结构和功能破坏，血脑屏障的结构和完整性受到破坏，形成血管源性脑水肿。

（4）钙内流：缺氧时钙泵活性减弱，导致钙内流，当细胞内钙浓度过高时，受钙调节的酶被激活，如磷脂酶、核酸酶、蛋白酶等被激活，产生一系列的神经细胞损伤和破坏作用。

（5）兴奋性氨基酸的神经毒性作用：能量衰竭可致钠泵功能受损，细胞外钾离子堆积，细胞膜持续去极化，突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸（谷氨酸），过度激活突触后的谷氨酸受体，导致一系列生化连锁反应，引起迟发性神经元死亡。

（6）迟发性神经元死亡：缺氧缺血可引起二种不同类型的细胞死亡，即坏死和凋亡，缺氧缺血后由于急性能量衰竭造成细胞坏死，而于数小时后出现迟发性神经元死亡（即细胞凋亡），细胞凋亡是HIE神经细胞死亡的主要形式。

新生儿HIE的病理变化与胎龄、损伤性质和程度密切相关，主要有以下3种病理形式。

①两侧大脑半球损伤：主要见于足月儿，窒息为不完全性，首先发生器官间的血液分流以保证心、脑血供。

随着缺氧持续，血压下降，血流第二次重新分布（脑内分流），即大脑半球的血供由于前脑循环血管收缩而减少，而丘脑、脑干和小脑的血供则由于后脑循环血管扩张而增加。

因此，大脑半球较易受损，常伴严重脑水肿。

②基底节、丘脑和脑干损伤：为完全性窒息，二次血流重新分布的代偿机制失效，脑部损害以丘脑和脑干为主，而脑外器官和大脑半球的损害可不严重，脑水肿较轻。

③脑室周围室管膜下/脑室内出血：主要见于早产儿，室管膜下生发组织出血，伴脑室内出血。

4、段涛教授：但是最近有学者认为缺血缺氧性脑病这一名称似乎不太合适，因为它只是一种状态，使用这一名词不但不能说明问题，反而会引起混乱。

您如何看待这种说法？陈超教授：缺氧缺血性脑病的名称已沿用了几十年，它是有特定含义的，主要是指由于缺氧缺血导致的脑损伤，基本上能够反映该病的本质，我认为名称不是很重要，关键是我们给这个名称的定义，当然这个名称还不是十分完美，目前还没有人提出更完善的名称来取代它。

5、段涛教授：目前新生儿HIE的诊断依据有哪些？有没有什么好的方法来判断孩子是否会发生严重的并发症，特别是智力障碍？陈超教授：尽管影像学检查发展非常快，但对新生儿HIE最重要的诊断依据仍然是病史和临床表现，少数医师非常依赖影像学检查，而忽视病史和临床表现的重要性。

要详细询问病史，询问是否发生过窒息和其他缺氧缺血情况，窒息缺氧的经过和严重程度，复苏情况等。

病情发展变化，出生后12-24小时内出现神经系统症状，根据意识、肌张力改变、原始反射异常、惊厥和脑干受损等表现，作出临床诊断，并根据严重程度分为轻、中、重三度。

轻度：主要表现为兴奋，易激惹，肌张力正常，拥抱反射活跃，吸吮反射正常，呼吸平稳，无惊厥。

症状多在3天内逐渐消失，预后良好。

中度：表现为嗜睡或抑制，肌张力降低，吸吮反射和拥抱反射减弱，约半数病例出现惊厥。

足月儿上肢肌张力降低比下肢重，提示病变累及矢状窦旁区。

早产儿如表现为下肢肌张力降低比上肢重，则提示病变为脑室周围白质软化。

如症状持续7天以上，可能有后遗症。

重度：患儿处于昏迷状态，肌张力极度低下，松软，拥抱反射、腱反射消失，瞳孔不等大，对光反应差，前囟隆起，惊厥频繁，呼吸不规则或暂停，甚至出现呼吸衰竭。

重度患儿病死率高，存活者常留后遗症。

若缺氧缺血发生在出生前几周或几个月时，患儿在出生时可无窒息，也无神经系统症状，但在数天或数周后出现亚急性或慢性脑病的表现，临床上较难与先天性脑畸形或宫内病毒感染相区别。

在进行临床评估的同时，要做一些必要的检查，进一步判断脑损伤的程度及对预后进行评价。

（1）影像学检查：①头脑超声检查：HIE时可见普遍回声增强，脑室变窄或消失，提示脑水肿；散在的高回声区，提示散在的脑实质缺血；局限性高回声区，提示该部位有缺血性损害。

②头颅CT检查：轻度表现为散在、局灶性低密度影分布两个脑叶；中度表现为低密度影超过两个脑叶，白质与灰质的对比模糊；重度表现为大脑半球弥漫性低密度影，白质与灰质界限消失，侧脑室变窄。

正常新生儿尤其是早产儿脑水分多，髓鞘发育不成熟，可存在广泛的低密度，因此HIE低密度的诊断CT值应在18以下。

③磁共振成像（MRI）：MRI不仅能检出急性期HIE的存在、分布和严重性，而且能帮助判断预后，还能发现髓鞘形成是否延迟或异常，以判断神经发育情况。

HIE急性期脑水肿比较明显，可能会掩盖脑细胞损伤，并且病情还在变化之中，所以早期影像学检查不能反映预后，需在2-4周后复查。

（2）脑功能及脑血流检查：①脑电图（EEG）检查：表现为节律紊乱、低波幅背景波上的棘慢波爆发或持续弥漫性慢活动；重度HIE出现“爆发抑制”、“低电压”甚至“电静息”。

②脑干诱发电位检查：表现为出波延迟、潜伏期延长、波幅变平。

③多普勒超声脑血流速度（CBV）测定：有助于了解脑灌注情况，高CBV提示存在脑血管麻痹和缺乏自主调节，低CBV 提示存在广泛的脑坏死、低灌注、甚至无灌流。

（3）生化指标测定：神经烯醇化酶（NSE）、S-100蛋白（S-100）和脑型肌酸磷酸激酶（CK-BB）存在于神经组织的不同部位，HIE后6-72小时它们在血液和脑脊液中的升高和脑损害程度呈正相关，可以作为HIE早期诊断和评估预后比较敏感的标志物。

（4）神经行为评估：根据患儿年龄不同选择相应的评估方法，对患儿的神经行为进行评估，并定期随访，根据结果观察病情变化，判断发生后遗症的可能性。

目前对新生儿HIE诊断存在过度诊断的倾向，主要原因一般有3方面，一是我国新生儿窒息的诊断标准比较宽；二是新生儿HIE的诊断标准也比较宽，将一些有窒息病史但几乎没有HIE临床表现的病例诊断为HIE，三是由于HIE诊断指标特异性不强，将一些其他疾病诊断为HIE。

6、段涛教授：临床上作出HIE的诊断后，还应该与哪些疾病相鉴别？陈超教授：这是非常重要的问题，目前有些地方诊断HIE太多了，一个重要的问题是HIE有时很难与其它疾病鉴别。

有些医生将有神经系统临床表现、影像学检查脑实质密度下降都诊断为HIE。

有学者提出在目前诊断HIE病例中至少有1/3其实不是HIE，美国妇产科学会更提出有2/3可能不是HIE，尽管具体数据很难准确统计，但至少说明在目前我们诊断HIE 病例中，确实有一部分其实不是HIE。

那么这些病例究竟是什么？根据我们的临床观察及国内外研究结果显示，宫内感染和先天性遗传代谢疾病占了相当大的比例，这些疾病临床表现中也有神经症状，影像学检查脑实质密度也降低，有时很难与HIE鉴别。

但是只要仔细观察还是能够找到一些不同点，产科和新生儿科医师要仔细询问孕母病史，要仔细观察新生儿出生时和新生儿早期的临床表现和病情演变，一般来说，宫内感染和先天性遗传代谢疾病没有HIE患儿那么典型的神经系统临床表现和病情演变。

MRI可以提供比CT更多的影像学信息，对这些疾病的鉴别诊断建议做MRI检查。

同时要进行宫内感染的一些检查、染色体检查、代谢性疾病检查等。

随着科学技术的发展，对这些疾病的诊断率正在逐渐提高。