药品有效性与安全性考试资料

莫西沙星生物等效性方案标题开放、随机、空腹、单剂量、单次给药、双周期交叉设计，评价受试制剂Moxifloxacin片（400mg，XX有限公司）和参比制剂拜复乐®（400mg，拜耳）在18例中国男性健康志愿者中的生物等效性试验试验类型人体生物等效性试验试验目的通过受试制剂Moxifloxacin片与参比制剂拜复乐®片在人体内药物动力学参数的比较，验证受试制剂与参比制剂之间是否存在生物等效性，为Moxifloxacin 制剂研究提供依据试验设计开放、随机、双周期、双交叉自身对照的人体生物等效性试验试验方法按双周期交差设计，单次给药后交叉，选择18例中国健康男性受试者，随机分成2组，空腹条件下分别口服Moxifloxacin （受试制剂）和拜复乐®（参比制剂），6天清洗期后交叉给药，采用LC-MS方法测定血浆中原药Moxifloxacin 成分浓度，计算受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数，并进行生物等效性评价试验中心XX药物临床实验室受试者数18名（入组例数：18例）试验人群目标人群：中国男性健康志愿者入选标准：1.自愿参加临床试验并签署知情同意书；2.健康男性，年龄18-40周岁（含18、40周岁）（此处“健康”是指经全面的病史谘询、包括血压及脉搏测定在内的全身体格检查、心电图和临床实验室检查，无临床相关异常表现）；3.体重≥50kg并在标准体重范围内，且体重指数[BMI＝体重kg/(身高m)2]在20-25之间；4.经知情同意理解试验有关内容的受试者，并自愿签署知情同意书；5.能够遵循研究方案的要求接受访视、治疗计画、接受血样采集等试验流程。

排除标准：1.患有显着临床意义的心血管、内分泌、胃肠道、血液、肝脏、肺部、肾脏及神经精神类等疾病者；2.有眼内压高或急性窄角青光眼疾病病史者；3.已知对研究药物或同类药物有过敏史者；4.血液生化、血液学或尿液实验室检查值超过正常范围且研究者认为有异常临床意义者；5.在用药前14天内，使用过处方药或包括中药在内的非处方药者；6.在用药前90天内，使用过其他研究药物或参加过其他临床试验者；7.有药物依赖或药物滥用史者；8.烟酒嗜好者：每周饮酒14杯以上，每杯相当于360mL啤酒或150mL白酒或45mL烈性酒；每天吸烟超过10支。

9.试验前24小时内饮酒者；10.不愿或不能遵守治疗流程或接受4.5节对受试者要求内容者。

受试制剂Moxifloxacin400mg/片，生产批号：有效期至年月生产商：XX有限公司参比制剂拜复乐®400mg/片，生产批号：有效期至年月生产商：拜耳提供：XX有限公司血液标本采集血样收集通过留置在前臂肘静脉的留置针取血，每个试验周期分别于给药前（0）及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24h小时共14个时间点取静脉血，每次采血3 mL。

总抽血量～84mL（3 mL×14×2）血样处理和保存血样置于有样品标签的肝素钠试管中，于4000rpm离心5分钟，分离出血浆，血浆样品置于有样品标签的试管中，一式两份，于-20℃或-70℃以下冰箱中保存至测定。

药物分析采用已验证过的LC-MS分析方法测定血浆样品中原药Moxifloxacin含量。

药代动力学参数单次给药：T max、C max、AUC0-t、AUC0-∞, t1/2、λZ安全性参数不良事件/严重不良事件监测；体格检查、生命体征、血液学、临床生化、尿液检查和心电图检查等。

统计方法受试制剂和参比制剂单次及多次给药的药代动力学参数使用ANOV A方差分析法进行统计分析，T max采用非参数检验法的秩和检验。

生物等效的标准计算受试制剂和参比制剂C max、AUC0-t和AUC0-∞的对数几何均值比的90%置信区间。

AUC的对数几何均值比的90%置信区间在0.8-1.25之间，C max对数几何均值比的90%置信区间在0.8-1.25之间，则可判定两种制剂生物等效。

计划试验时间计划第一例受试者给药时间：计划最后一例受试者完成采血试验时间：1试验背景1.1药理学性质莫西沙星（商品名：拜复乐）是一种新的氟哇诺酮类药物,是由拜耳公司研制成功上市的一类新药。

氟哇诺酮类药物是强效抗生素,它通过抑制两个密切相关的酶：DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ来阻止DNA的合成。

氟哇诺酮药物可以有效的治疗许多革兰阴性需氧菌和一些葡萄球菌引起的感染，但是以往的氟哇诺酮药物环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和培氟沙星对其他革兰阴性的细菌和厌氧菌的活性比较很弱。

莫西沙星是一个新8一甲氧基氟哇诺酮,它抗非发酵菌除外假单胞菌属和,葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌和厌氧菌的活性是环丙沙星和氧氟沙星的一倍。

但是其抗大肠杆菌的活性是环丙沙星的一半,而抗沙眼衣原体、肺炎衣原体和支原体的活性都比环丙沙星高。

故它具有广谱抗菌活性,如呼吸道病原菌,包括革兰阳性和阴性菌、厌氧菌和少见病菌同时它也具有低水平的细菌耐药性,在感染关键部位可获得较高的药物浓度,每日用药一次。

莫西沙星在临床应用中的适应症为社区获得性肺炎、医院内获得性肺炎、急性鼻窦炎、咽扁桃体炎、会厌炎、慢性支气管炎急性加重。

1.2药代动力学特性莫西沙星口服可在胃肠道完全吸收，莫西沙星体现了良好的耐受性和安全性。

莫西沙星具有良好的药动学特性，口服吸收良好，平均绝对生物利用度达90％，血浆蛋白结合率为50％，具有良好的组织穿透性。

单剂量口服莫西沙星片400 mg后，主要药动学参数分别为：AUC0～24 （32.57±6.94）mg·h·L，AUC0～∞（40.55±8.71）mg·h·L，Cmax（3.06±0.42）mg·L，tmax（1.75±0.76）h，t1/2（10.32±1.98）h，MRT0～24 （8.55±0.30）h，MRT0～∞（14.59±2.32）h，Vd（150.62±34.00）L，CLz/F（10.20±1.77）L·h。

安全性监测结果表明，莫西沙星耐受性良好。

和其它喹诺酮类药一样，胃肠道反应是最为常见的不良反应，但可以通过与食物同服避免，且Cmax 与AUC0～∞无明显减少。

1.3试验执行的GCP声明本生物等效性试验将遵循临床试验方案、赫尔辛基宣言、ICH GCP和其他适用的法律法规要求严格执行。

2 试验目的以XX制药有限公司生产的Moxifloxacin片作为受试试剂，以拜复乐（拜耳公司）作为参比试剂，比较18例健康受试者于空腹状态下分别单次服用受试制剂和参比制剂的吸收速率和程度，评价其生物等效性，为Moxifloxacin片制剂研究提供科学依据。

3 试验设计基于已发表的相关文献资料，在包括欧美国家和中国开展的许多药代动力学和生物等效性研究中，对原药莫西沙星的体内血药浓度进行了检测，并且大多数研究采用健康受试者单次给药，进行药代动力学评估。

为了将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素相区分，同时减少不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响，本试验设计选择为开放、随机、双周期、双交叉自身对照的人体生物等效性试验。

4受试者的选择6.生物等效的评价药代学参数AUC0-t和AUC0-∞对数几何均值比的90%置信区间落在0.8-1.25区间之内，Cmax对数几何均值比的90%置信区间落在0.8-1.25区间之内，则认为两者生物等效。

其他任何情况将给出正式生物等效性研究所需的例数估算。

对于药品安全性的关注开始于20世纪60年代，由于服用沙利度胺导致的“海豹肢”畸胎药害震惊了世界，引起了各国的关注。

最早直接对药物的非临床安全性研究进行立法的国家是美国,20 世纪70 年代早期,美国食品药品管理局(FDA)对全美国从事药物安全性评价研究的40 多个实验室进行了调查,结果发现很多实验室对实验过程的管理存在问题,甚至有故意造假情况。

FDA针对这些问题决定加强该类实验室的管理,于19 76 年颁布了GLP法规草案,并于1979 年6月20 日生效执行,规定对于此后不符合GLP标准的实验室出具的药物非临床安全性研究资料不予承认。

此举极大的提高了非临床安全性研究的质量,同时,也带动了国际上其他国家对药物非临床安全性研究的管理,英国、日本、法国等国家纷纷于20 世纪80 年代早期发布了本国的GLP法规,尽管各国间有些差异,但基本内容一致,从而使GLP逐渐成为国际上各国新药开发过程中非临床安全性研究均遵守的的管理规范。

以沙利度胺作为例子，我们来浅谈一下GLP在药物临床安全评价中的重要性。

沙利度胺又名反应停、酞胺哌啶酮，是由德国制药商格兰泰公司在二十世纪五十年代推出的，是一个众所周知并且令人胆战心惊、特别后怕的药物，该药最先在德国上市，作为镇静药和止痛药，主要用于治疗妊娠恶心和呕吐，因其疗效显著，迅速在全球广泛使用。

但是在短短的几年里，全球当然主要是欧美国家发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。

就这样很突然的，沙利度胺几乎被全球禁止了。

在受害的国家中，美国却幸免遇难，这还要归功于刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西，他注意到“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物实验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应。

凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感动手指疼痛，他因此怀疑该药对孕妇有副作用，影响胎儿发育，所以他驳回了“反应停”在美国上市销售的申请，就这样，美国免受其害。

为了提高我国新药安全性研究的质量,适应药品实行专利保护和新药研究由“仿”为主向以“创”为主过渡的新形势,促进我国新药参与国际市场的竞争,获取更大的效益,国家科委组织有关专家,考察了日本、美国的一些实验室,参考日本、美国、英国、的原则,结合我国实际情况,起草了《管理规定》,经多次研讨,征求意见,反复修改而成。

这是一份中国的,现发布试行,对提高我国新药研究的国际地位和我国新药非临床安全性研究机构 下称安全性研究机构的建设,将会起到积极的推动作用。

GLP主要可概括为三个方面，一是组织管理的规范化和人员素质的培训。

为使试验能按予定的规范进行，不致因某个环节的失误而影响试验结果。

二是具体工作的规范化。

为确保试验结构的可靠性、真实性、和可重复性，尽可能降低各种主客观因素对实验的影响和出现异常时便于寻查原因。

《管理规定》要求的试验设施包括各种实验动物的饲养管理设施，各种实验用品、动物饲料、垫料的存入供应设施,试药及各种试剂的存放、调配及处理设施清洗消毒设施,各种不同功能的实验室及相应的仪器设备等三是实验设施。