脂蛋白a与心脑血管疾病的研究进展

血管内皮功能受损是动脉粥样硬化发生的一 个前提，有研究发现冠状动脉性心脏病患者存在 血管内皮细胞功能障碍和高氧化应激水平一］，内 皮细胞是动脉粥样硬化危险因素的重要靶细胞， 当动脉壁损伤后，ＬＰ（ａ）即潜人动脉壁，其ＡｐｏＡ 可结合纤维蛋白，但因ＡｐｏＡ的蛋白酶区域无活 性，故它不能像纤溶酶那样水解纤维蛋白，结果使 Ｉ。ｐ（ａ）纤维蛋白复合物沉积在动脉中，很容易被氧 化修饰成致动脉粥样硬化的因子，大量氧自由基 的产生导致一氧化氮（Ｎ（））失活，Ｎ（）生物利用度 降低，从而损伤内皮依赖的血管舒张。Ｌｐ（ａ）能够 打破内皮细胞在促凝与抗凝、促炎与抗炎、血管扩 张与收缩的平衡特性，扰乱内皮细胞的正常功能。 内皮功能失调是动脉粥样硬化的一个早期指征。
３ Ｋａｌｉｎａ Ａ．Ｃｓｄｓｚ丘ｒ Ａ， Ｆｎｓｔ Ｇ． ｅｔ ａ１． Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ （ａ） ｌｅｖｅｌｓ。ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ （ａ） ｓｉｚｅ ａｎｄ （ＴＴＴＴＡ）（ｎ）ｐｏＩｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，２００１。３０９：４５—５１．
Ｇｒｅｇｏｒｙ等第１次在同一人群中研究Ｉ．ｐ（ａ）与 冠状动脉性心脏病、周围血管疾病、缺血性脑病、腹 主动脉瘤的相关性。研究结果也认为，Ｌｐ（ａ）是血 管疾病独立的危险因子。Ｇａｅｔａ等ｕ钆研究发现，与 无早发心肌梗死家族史的健康年轻人相比，有早发 心肌梗死家族史的健康年轻人的Ｉ。ｐ（ａ）、Ｉ，ＤＬ－Ｃ、 ＡｐｏＢ水平更高，ＨＤＩ，Ｃ水平较低，也证实了Ｌｐ（ａ） 是一个独立的心血管危险因素。
ＡｐｏＡ肽能延缓乳糜微粒沉积物的清除。 Ｄｅｖｌｉｎ等８’证实，ＫＩＶ结构域（５～８）的载脂蛋白 （ａ）区域有独一无二的细胞表面结合特性，包绕这 些区域的ＡｐｏＡ自然产生的碎片可致动脉粥样硬 化。他们培育了几类能够在肝细胞中表达不同 ＫＩＶ组成的转基因小鼠，证实了高水平的ＡｐｏＡ 或Ｌｐ（ａ）可经特殊表面结合区域抑制肝的残余物 的清除［推测ＫＩＶ（５～８）的ＡｐｏＡ区域竞争一种 或多种肝残余物受体］，从而导致脂蛋白残留和动 脉粥样硬化。
２ Ｌｉｐｐｉ Ｇ，Ｔａｒｇｈｅｒ Ｇ， Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ Ｍ， ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｒａｌ ａｄｕｌｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｐｏｓｓｊｂｌｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃａｒｄｊｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ． Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ，２００９，２７：４４—４７．
５问题与展望
Ｌｐ（ａ）水平与动脉粥样硬化有关的心脑血管 疾病之间的相关性目前还存在争议，且缺乏对中 国人群的大样本量的研究，有待进一步的研究。 一方面，缺乏一个标准的Ｌｐ（ａ）测定方法以及缺 乏有效的降低Ｌｐ（ａ）水平的方法限制了Ｌｐ（ａ）在 临床中的应用发展。另一方面，Ｌｐ（ａ＞是否是心脑 血管疾病的独立危险因素仍不确定，因为在大多 数研究中，Ｌｐ（ａ）只有在已经具有心脑血管疾病高 危因素的患者中具有良好的预测性。但是，我们 仍然相信未来多中心Ｉ临床随机前瞻性研究能够明 确Ｌｐ（ａ）在心脑血管疾病诊治中的地位。
１ Ｌｐ【ａ）的生物学特性
Ｌｐ（ａ）在肝脏中合成，与ＬＤＬＣ结构相似，均 含有胆固醇、磷脂、载脂蛋白（Ａｐｏ）Ｂ１００。Ｌｐ（ａ）的 特征性结构为ＡｐｏＡ，由特异的ＡｐｏＡ与ＬＤＬ—Ｃ 的ＡｐｏＢｌｏｏ以二硫键共价相连而成。ＡｐｏＡ与纤 溶酶原极为相似，有一个疏水序列，其后为１５～３７ 个Ｋｒｉｎｇｌｅ一４拷贝（Ｋｒｉｎｇｌｅ由８０个氨基酸残基组 成，它们富含半胱氨基，并能形成３个内部二硫 键，形成１个形状颇似丹麦蛋糕的结构，称之为 “Ｋｒｉｎｇｌｅ”。Ｋｒｉｎｇｌｅ－４又分为１０个亚型， Ｋｒｉｎ９１ｅ４—２的重复次数决定了ＡｐｏＡ大小不等的 多种表型，不同个体ＡｐｏＡ表型不一，同一个体亦 可有两种以上的多种表型，血Ｌｐ（ａ）水平与 Ｋｒｉｎｇｌｅ ４—２的重复次数呈负相关。另一个导致 ＡｐｏＡ基因多态性的位点是由位于Ａｐｏ（ａ）基因 １ ３７６ ｂｐ处起始密码子前５个核苷酸序列（ＴＴＴ ＴＡ）（ｎ）的重复数目所决定［３］。当然可能存在其他 序列变异与Ｌｐ（ａ）水平有关，有待阐明。ＡｐＯＡ的 ｌ“ｎ西ｅ１４与纤溶酶原有共同抗原簇，因而两者有交 叉反应。Ａｐ０Ａ与纤溶酶原的同源性提示了Ｋｒｉｎｇｌｅ
参考 文 献
ｌ Ｊｅｎｎｅｒ Ｊ Ｌ，０ｒｄｏｖａｓ Ｊ Ｍ，Ｌａｍｏｎ—Ｆａｖａ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｇｅ，ｓｅｘ，ａｎｄ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｓｔ８ｔｕｓ ｏｎ ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ａ） １ｅｖｅｌ５．Ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９３， ８７：１１３５—１１４１．
上海医学２００９年第３２卷第１２期
于Ｉ．ｐ（ａ）的荟萃分析，数据来源于２７个至少随访１ 年的前瞻性研究中，包括５ ４３６例死于冠状动脉性 心脏病或非致死性心肌梗死的患者，在一个为期ｌｏ 年的临床随访研究中，前１／３高水平Ｌｐ（ａ）与后１／３ 低水平Ｌｐ（ａ）发生冠状动脉性心脏病的危险比是 １．６，认为Ｌｐ（ａ）与心血管疾病的相关性较弱［１ ７｜。
另外一些研究也显示，只有在高胆固醇血症 的患者中Ｌｐ（ａ）与冠状动脉性心脏病才呈正相 关。这些数据存在的差异可能是测定Ｌｐ（ａ）的方 法不同所致，有报道［１胡认为，对于同一样本Ｌｐ（ａ） 水平的测定存在很大的差异，这也限制了Ｌｐ（ａ） 在临床上的预测价值，降低了可比性。因为不同 亚型的ＡｐｏＡ致动脉粥样硬化的能力不同。这些 测定方法不敏感，不能区分ＡｐｏＡ的亚型，而且由 于Ｌｐ（ａ）与纤溶酶原具有交叉抗原，会导致Ｌｐ（ａ） 水平的测定差异。
但也有研究者认为。Ｉ。ｐ（ａ）与冠状动脉性心脏 病不相关。如西爱尔兰冠状动脉性心脏病预防研 究［１孔认为，血浆Ｌｐ（ａ）浓度与严重的心血管事件 无明显联系。最近一个关于中国台湾人群中 Ｌｐ（ａ）与血管事件发生的相关性的大规模临床研 究入选了３ ４８４个无基础心血管疾病的患者（５３％ 是女性，年龄为３５～９７岁），随访１３．８年，研究结 果显示，Ｉ。ｐ（ａ）增高与脑卒中及总病死率相关，与 冠状动脉性心脏病无明显关系¨“。２０００年１项关
万方数据
Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄ Ｊ，２Ｉ）｛）９，Ｖ０１．３２，Ｎｏ．１２
膜，随即水解内膜上的氧化卵磷脂为溶血卵磷脂 （１ｙｓ伊ＰＣ）和氧化型游离脂肪酸（（）Ｘ＿ＦＦＡ）。后两者 是促炎性介质，能刺激产生黏附分子和细胞因子， 促进单核细胞由血管腔向血管内膜聚集。单核细 胞在内膜聚集衍生为巨噬细胞，吞噬氧化型ＬＤＬ－Ｃ 变成泡沫细胞，最终聚集成动脉粥样硬化斑块。因 此，Ｉ。ｐＰＩＡ２具有促动脉粥样硬化形成的作用＿］．
Ｌｐ（ａ）的ＡｐｏＢ－１００颗粒中含有氧化磷脂 （（）ｘｐｌ／ＡｐｏＢ），后者是动脉粥样硬化的重要脂质， 在动脉粥样硬化的发生和发展过程中起重要作 用。人动脉粥样硬化病变中分离出了Ｓｎ一２位点 含有氧化型烷基和酰基磷脂，氧化型烷基磷脂通 过血小板激活受体诱导血小板的聚集。而酰基脂 质则诱导血小板的形变。而且两种脂质均可以抑 制内皮依赖的动脉舒张反应。Ｂｃｒｇｍａｒｋ等∞一发现 Ｉ。ｐ（ａ）是氧化磷脂的优先携带者，Ｌｐ（ａ）与０ｘｐｌ／ ＡｐｏＢ之问的相互作用及联系对动脉粥样硬化产生 重要的影响，在相对分子质量小的ＡｐｏＡ比相对分 子质量大的ＡｐｏＡ中的联系更为密切一］。
作者单位：２１０００９ 南京，东南大学附属中大医院心内科 通信作者：沈成兴，电子邮箱为ｓｈｅｎｃｈｅｎｇｘｉｎｇ＠ｓｅｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
低水平时的生理功能及高水平时的病理作用。
２ ＬｐＩａ）的代谢
ＡｐｏＡ由肝细胞产生并分泌到细胞外。但未能 发现Ｌｐ（ａ）的装配部位，ＬＤＬ—Ｃ和ＡｐｏＡ的独自 分泌说明Ｉ。ｐ（ａ）的装配可能在血浆。ＡｐｏＡ以游 离形式分泌，在血浆或细胞外液与ＬＤＩ。一Ｃ结合组 成Ｉ。ｐ（ａ），完成Ｌｐ（ａ）的装配。肝细胞合成ＡｐｏＡ 后在内质网和高尔基体加工成熟，并分泌到细胞 外，有研究者提出分泌的ＡｐｏＡ异质体在内质网 的停留时间由其大小决定，相对分子质量小者的 停留时间短，大者的停留时间长。Ｌｐ（ａ）的分解代 谢途径不十分清楚，可能有两种途径：一种是通过 ＬＤＬ—Ｃ受体降解；另一种是通过非ＬＤＬ—Ｃ受体降 解。但包含不同ＡｐｏＡ异质体的Ｌｐ（ａ）颗粒在人 体内的分解速率无差别。相反，小ＡｐｏＡ异质体 的产生速率是大者的２倍多。所以，ＡｐｏＡ的异质 性决定了Ｌｐ（ａ）血浆浓度的变化，ＡｐｏＡ的相对分 子质量与Ｌｐ（ａ）血浆浓度呈明显的负相关，其不 是由于Ｌｐ（ａ）的分鼹速率，而是由于各种ＡｐｏＡ 异质体产生速率的差异所致。并且ＡｐｏＡ翻译后 加工的速率是血浆Ｌｐ（ａ）浓度的主要决定因素。
３ Ｌｐ（ａ）参与动脉粥样硬化的主要机制
Ｌｐ（ａ）的脂蛋白成分中含有血小板活化因子 乙酰水解酶（ＰＡＦ—ＡＨ），该酶具有Ｃａ２＋依赖性的 磷脂酶Ａ２活性和参与合成脂蛋白，因此，也可以 称之为脂蛋白相关的磷脂酶Ａ２（Ｌｐ—ＰＬＡ２）。血 小板活化因子（ＰＡＦ）有促进血小板聚集、中性粒 细胞和单核细胞趋化、促进白三烯等炎性介质释 放等作用，进而促进血栓形成和炎性反应。Ｌｐ— ＰＬＡ２能将ＰＡＦ水解为无活性的溶血血小板活化 因子（１ｙｓｏ—ＰＡＦ），故能减少炎症和血栓的形成，具 有抗炎和抗动脉粥样硬化作用。Ｌｐ—ＰＩ。Ａ２除水解 ＰＡＦ外，还能水解Ｓｎ一２位含有多不饱和脂肪酰基 的氧化磷脂，外周血Ｌｐ＿ＰＩＡ２经管腔进入血管内
４ Ｌｐ（ａ）与心脑血管等疾病的关系及几项大型临 床试验结果
爱丁堡动脉研究『ｌ盯随访了１ ５９２名年龄为 ５５～７４岁的随机人群在５年内的心脑血管和外周 血管事件的发生率，发现不论男性还是女性， Ｌｐ（ａ）都是心血管事件的独立预测指标，与女性心 血管事件发生的相关性似乎更大，与外周血管疾 病的相关性比心肌梗死和脑血管事件发生更大。 Ｓｅｅｄ等¨１ｊ进行的样本量为４ ５５３例的前瞻性研究 表明，高水平的Ｉ。ｐ（ａ）可作为中年男性冠状动脉 性心脏病进展情况的一个独立的危险性质预测 值。ｗｉｌｌｅｉｔ等¨２ｊ发现Ｉ。ｐ（ａ）与颈动脉粥样硬化具 有相关性。作为老年收缩期高血压研究的补充部 分，研究了３６９例颈动脉和下肢动脉疾病患者，其中 Ｉ．ｐ（ａ）≥２００ ｍ／Ｌ组的颈动脉狭窄发生率为２４％， 显著高于Ｌｐ（ａ）＜２００ ｍ／Ｌ组的１４％（Ｐ＜ ０．００１）。同样地，Ｉ巾（ａ）与下肢动脉疾病也有相 关性‘１ ３｜。