邻苯二甲酸二异辛酯增塑聚氯乙烯医疗器械的安全性评价_奚廷斐

的 ＴＩ 值确定方式是根据国际标准“ＩＳＯ１０９９３－１７医疗器 理机构作为决策的依据。值得指出的是病人同时摄入
械生物学评价：可析出物质允许限量确定方法”的规定。 ＤＥＨＰ 和 ＭＥＨＰ 的情况在某些病人还是可能发生的。
确定 ＤＥＨＰ 耐受摄入量的方法是根据国际通用标准并
且和其他管理机构确定ＤＥＨＰ健康保护接触水平采用基本相 ３ 安全评价结论
显表现为肝脏毒性和睾丸萎缩。ＤＥＨＰ 的毒性和致癌性 止尚未有对人不良反应的报告，但也没有排除对人无不良
在动物实验已经明确，但是这种化合物是否在人体产生 反应的研究证据。根据所获得的动物试验数据，应该采取
副作用仍有争议。因此，ＤＥＨＰ 和其他酞酸酯类化合物 措施限制处在发育期的男性接触 ＤＥＨＰ。
能否在人体产生副作用一直是学术和管理部门讨论和争
通过对耐受摄入量（ＴＩ）的分析比较研究发现，以下 ＡｄｖａＭｅｄ的研究结果所得到的肠道外ＴＩ值为０．６ｍｇ／Ｋｇ／日，
治疗方式会使 ＤＥＨＰ 给病人带来高危风险：新生儿换血 经口ＴＩ值为０．０４ｍｇ／Ｋｇ／日。病人经肠道外和经口分别摄入
治疗、新生儿体外循环膜式氧合手术、新生儿全肠道外 这一剂量的 ＤＥＨＰ 不会产生不良反应。经口ＴＩ 值和ＵＳＥＰＡ、
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注全肠道外营养复合物，进一步减少了由 ＤＥＨＰ 介导的 式氧合手术新生儿没有急性毒性的报告，但在这些研究
不良反应的几率。
中也没有对 ＤＥＨＰ 最敏感器官睾丸的毒性进行评价研究。
新生儿接受全肠道外营养治疗时摄入 ＤＥＨＰ 的剂量 ３．５ 血液透析和腹膜透析
试验中的临界效应。评价基于病人摄入ＤＥＨＰ 的直接测定 要求，释放进入人体的 ＤＥＨＰ 的量对人体几乎没有危害。
和基于 ＤＥＨＰ 从各种器械释放率的评估。ＤＥＨＰ 的 ＴＩ 值是 ３．２ 全肠道外营养
根据进行的动物试验结果和ＤＥＨＰ对睾丸产生的不良反应
病人接受全肠道外营养治疗时摄入 ＤＥＨＰ 的剂量估
６００µｇ／ｋｇ。相比之下日本的要求更为严格。
采用未观察到不良反应水平将会有更高的可信度。
研究发现 ＤＥＨＰ 的危害主要取决于 ２个方面，第 １是 ２．２ ＤＥＨＰ的ＴＩ值推算
病人对 ＤＥＨＰ 的敏感性，根据研究资料发现男性胎儿、男
根据临界研究将不确定度（ Ｕ Ｆ ｓ ） 用于 Ｎ Ｏ Ａ Ｅ Ｌ 或
பைடு நூலகம்
摄入相对较高剂量的 ＤＥＨＰ（例如：创伤、手术接受大 应的高风险中。
量输血）。然而，这种治疗中采用 ＴＩ／剂量比值可能过度
根据理论推算，血液透析母亲哺乳婴儿有可能摄入
估计了对病人的实际危害，大量输血只是短期快速输血， 高剂量的 ＤＥＨＰ，然儿这些婴儿的实际摄入量是很难确
ＴＩ 已经考虑到长期接触对病人的保护作用。相比之下， 定的。由于在评价中具有很大的不确定度，病人接受
袋及管路、体外循环管路、体外膜式氧合器和血液透析 都会接触 ＤＥＨＰ，但是某些人群因为医学治疗的需要可能
管路。没有增塑的 ＰＶＣ 在室温下较硬并且易碎，因此需 会接触高水平的 ＤＥＨＰ。ＤＥＨＰ 会析出到和医疗器械接触
要在 Ｐ Ｖ Ｃ 中加入增塑剂以改善这种高分子材料的柔软 的溶液中，析出的量取决于温度、液体的脂质成分和接触
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人睾丸产生有害作用，可耐受的日摄入量为４０～１４０µｇ／ 通用性标准外，还应该考虑到关于ＤＥＨＰ 毒性是什么构成
ｋｇ。试验表明血袋和体外循环心肺机的测定结果都超过 “不良”反应。Ｔ Ｉ 值是根据未观察到不良反应水平
了这个限度。美国 ＦＤＡ 认为 ＤＥＨＰ 可耐受的日摄入量为 （ＮＯＡＥＬ）和最小观察到不良反应水平（ＬＯＡＥＬ）确定的。
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邻苯二甲酸二异辛酯增塑聚氯乙烯医疗器械的 安全性评价
奚廷斐 王春仁 中国药品生物制品检定所医疗器械检测中心（北京１０００５０）
内容提要：本文总结了采用邻苯二甲酸二异辛酯（ＤＥＨＰ）增塑聚氯乙烯（ＰＶＣ）生产的医疗器械的安全性评价结 果。在大多数临床使用情况下从 ＰＶＣ 医疗器械中释放出 ＤＥＨＰ 的量不会产生不良反应，但是根据研究 资料表明对特殊人群主要是男性胎儿、男性新生儿和青春发育期的男性有潜在的高危风险。
性。有多种增塑剂可以用于 ＰＶＣ 的增塑，但邻苯二甲酸 的时间。严重疾病患者需要多种治疗，因此会接触较高水
二异辛酯是医用 ＰＶＣ 的最常用增塑剂。
平的 ＤＥＨＰ 。动物实验表明 ＤＥＨＰ 具有广泛的不良反应，
动物实验研究表明 ＤＥＨＰ 具有广泛的不良反应，明 特别是对男性生殖系统和精子发育有不良影响。到现在为
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ ｆｒｏｍ ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ． Ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｌｉｔｔｌｅ ｏｒ ｎｏ ｒｉｓｋ ｐｏｓｅｄ ｂｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｅｘｐｏｓｅ ｔｏ ｔｈｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ＤＥＨＰ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＰＶＣ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｔ ｍｏｓｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ． Ｂｕｔ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｃｉｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ， ｔｈｅ ｍａｌｅ ｆｅｔｕｓ， ｍａｌｅ ｎｅｏｎａｔｅ， ａｎｄ ｐｅｒｉｐｕｂｅｒｔａｌ ｍａｌｅ ｗｏｕｌｄ ａｐｐｅａｒ ｔｏ ｂｅ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｇｒｏｕｐ．
日本厚生省于 ２００２ 年 １０月 ３１ 日发表了“医药和医
论的焦点。由于在医疗过程中病人要接触 ＤＥＨＰ，因此 疗用品安全”第 １８２ 号信息通报。在报告中劝告医务保
美国食品药品管理局（ＦＤＡ）器械和放射卫生中心和日 健人员不要使用含 ＤＥＨＰ 的 ＰＶＣ 医疗用品，而采用相应
本厚生劳动省都对 ＤＥＨＰ 进行了安全性评价。
严重创伤病人的大量输血和成人体外循环膜式氧合手术。 物是受储存血浆或血液中脂肪酶的作用下以及储存和加热
静脉输液中水解形成的。一些ＤＥＨＰ 在输入病人前释放到
２ 安全性评价方法
储存血液、血浆、或液体中将转化成 ＭＥＨＰ，因为 ＭＥＨＰ
对 ＤＥＨＰ 摄入量的安全性评价采用病人治疗过程中 比 ＤＥＨＰ 具有更强的毒性作用，因此 ＭＥＨＰ 是 ＤＥＨＰ 的重
病人在接受常规择期手术时通常接受２个单位的红细胞， ＤＥＨＰ 的ＴＩ／ 剂量比值无法推算。另外血液透析妇女通常
这个血液输入量使得ＤＥＨＰ剂量基本等于ＴＩ值，即０．５ｍｇ／ 也多为不孕，因此这种情况的婴儿人群也是相当少的。
ｋｇ／ 日。贫血病人长期输血会导致 ＤＥＨＰ高出一个数量级
通过乳泵的母乳储存袋通常采用聚乙烯或聚乙烯涂
据推算 ＴＩ／剂量比值表明新生儿接受全肠道外营养含有 ＤＥＨＰ 的摄入量对病人无不良反应。
脂质会增加 ＤＥＨＰ 介导不良反应的风险。
３．６ 肠道营养和哺乳
３．３ 输血
肠道营养中的脂质能从 ＰＶＣ 袋和管道中析出相当多
病人在短时间内输入大量的血液和血液制品可能会 的 ＤＥＨＰ ，因此这些病人可能会处在 ＤＥＨＰ 介导不良反
对 ＤＥＨＰ 的耐受摄入量进行比较分析，以确定病人摄入 要毒性代谢产物。已经具有评估 ＤＥＨＰ 和 ＭＥＨＰ 综合作用
ＤＥＨＰ 的安全指数。耐受摄入量（ＴＩ）是指某种化合物在 剂量的方法并且用 ＤＥＨＰ 当量表示。由于 ＤＥＨＰ：ＭＥ Ｈ Ｐ
一定的时间内接触而没有出现不良反应的剂量。ＤＥＨＰ 相对作用的不确定因素，因此这一指标还不能用于支持管
还不能确定。一项研究提示新生儿可能接受高剂量的
根据最近研究的资料表明，血液透析病人摄入
ＤＥＨＰ ，另外一项研究提示新生儿从全肠道外营养中接 ＤＥＨＰ 的量很少，不会对病人造成不良影响。另外，ＤＥＨＰ
受的 ＤＥＨＰ 的剂量等于 ＴＩ 值。因此，根据采用的研究数 释放进入腹膜透析液的量也很少，因此腹膜透析病人
同的方法。采用的安全性评价方法能够达到保护健康的目的
通过病人各种治疗过程中摄入 ＤＥＨＰ 的量和 ＴＩ 值比
或有一定的保守性，和ＴＩ值相比应考虑到最坏情况时以便 较得出以下结论，并且对这些结论进行了讨论和评价。
保护人群中对ＤＥＨＰ的超敏感个体。因此，来自临床研究的 ３．１ 晶体液和药物静脉输液
ＴＩ／剂量比值似乎过度估计了大多数接触病人的风险。
关 键 词：邻苯二甲酸二异辛酯 聚氯乙烯 安全性
The Safety Assessment of Medical Devices Manufactured from Di-(2-ethylhexyl) phthalate Plasticized Polyvinyl Chloride
ＸＩ Ｔｉｎｇ－ｆｅｉ ＷＡＮＧ Ｃｈｕｎ－ｒｅｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ （Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５０）
性新生儿和青春发育期的男性属于高危人群；第 ２是病 ＬＯＡＥＬ 以推算 ＴＩ 值，不确定度主要来源于：（１） ＤＥＨＰ 的
人所吸收 ＤＥＨＰ 的量，这一方面取决于病人接受治疗的 作用在不同种属间的差异；（２） 人群对ＤＥＨＰ 反应的不同；
形式、治疗的频率和持续的治疗时间。
（３） 推算 ＴＩ 值可利用数据的缺陷。将不确定度应用于
营养（ＰＶＣ袋装有脂质成分）、新生儿的多种治疗（蓄积）、 加拿大卫生部、ＯＥＣＤ 和欧盟 ＣＳＴＥＥ 的结果一致。
青春期男性血液透析、孕期和哺乳期妇女血液透析、新
除了 ＤＥＨＰ 的毒性作用外，病人还受到 ＤＥＨＰ 代谢产
生儿和成人的肠道营养、心脏移植和冠状动脉塔桥手术、 物邻苯二甲酸单异辛酯（ＭＥＨＰ）的毒性作用。这种化合
为依据推算出来的，睾丸是ＤＥＨＰ 最敏感的器官。在安全 计低于 ＴＩ 值，提示在这些病人由 ＤＥＨＰ 介导的不良反应
评价中提供的主要毒性研究资料的取舍应合理，除了采用 是可以不必顾虑的。另外，非 ＰＶＣ 袋和管路也常用于输
． ２ ８ 《中国医疗器械信息》２００５年第１１卷第２期 Ｖｏｌ．１１ Ｎｏ．２
用邻苯二甲酸二异辛酯（Ｄ Ｅ Ｈ Ｐ ）增塑的聚氯乙烯
美国 ＦＤＡ 在 ２００２ 年 ７ 月 １２ 日发表了长达１１９ 页关于
（ＰＶＣ）广泛用于生产医疗器械，包括静脉输液袋、血袋、 ＤＥＨＰ 增塑 ＰＶＣ 医疗器械安全性评价的研究报告，在研究
输液管路、肠道和肠道外营养袋、鼻饲胃管、腹膜透析 报告的通告中指出，在我们的日常生活中每个人每天几乎
根据安全评价结果，使用ＰＶＣ静脉输液袋输注晶体液
２．１ 临界毒性研究的评价和选择
（例如生理盐水、Ｄ５Ｗ、林格氏液）时释放进入人体的ＤＥＨＰ
首先对所有的相关文献进行检索以提供数据对各种治 的量对人体有很小和没有危害。另外，使用ＰＶＣ袋储存和
疗病人摄入 ＤＥＨＰ 的剂量进行评估，以确认 ＤＥＨＰ 在动物 输注需要载体增强溶解性的药物，只要按照标示说明书的
略低些。婴幼儿接受换血治疗从血液中摄入的 ＤＥＨＰ 的 层尼龙袋，因此婴儿不会有因为通过乳泵和母乳储存袋
量相对较少，血浆单采捐献者从时间上考虑 ＤＥＨＰ 的危 摄入 ＤＥＨＰ 的可能性。
Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ： Ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ （ＤＥＨＰ）， Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＰＶＣ）， Ｓａｆｅｔｙ 文章编号：１００６－６５８６（２００５）０２－００２７－０４ 中图分类号：Ｆ７２０ 文献标识码：Ａ
前言
１ 美国和日本的研究报告
的代用品。ＤＥＨＰ 被认为是一种一般毒性的化合物，对
收稿日期： ２００５－０２－１６ 作者简介： 奚廷斐，研究员，博士生导师，中国药品生物制品检定所医疗器械检测中心主任；王春仁，副研究员，中国药品生物制品检
定所医疗器械检测中心副主任
《中国医疗器械信息》２００５年第１１卷第２期 Ｖｏｌ．１１ Ｎｏ．２ ． ２ ７