黑色素瘤诊断与治疗
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? CTLA-4和PD-1单抗效果如何？ ? 目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳
五年生存率
疾病 分期
1
90
%
2
60
%
3
30
%
4
<3
%
?黑色素瘤治疗
皮肤黑色素瘤—总体治疗原则
I-II 期
III 期
IV 期
扩大切 除
+/- SLNB ？
扩大切 除
辅助治 疗
淋巴结清 扫
孤立转移 灶
基因检测
手术
靶向治
免疫治
疗
疗
化疗
放疗
综合治 疗
皮肤黑色素瘤手术第一步：活检
可疑黑色素 瘤
活检切缘2-3mm 窄缘深切
?报告内容三必须： ?深度 ?溃疡情况 ?切缘
分期检查 首选
皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除
?切忌：
一不准：范围过大（截肢）
二不准：范围过小（不扩切）
深度 原位癌 <1mm 1-2mm 2-4mm >4mm
? 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
? IIB-IIIC期:
? 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)
头颈癌
20% (n=104)
其他早期临床 : NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Pancreatic, Colorectal, Multiple Myeloma, Sarcoma and Glioblastoma
黑色素瘤中疗效最佳，最早 获得批准 相继获批的有肺癌、肾癌 可能还有乳腺癌，膀胱癌…
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Bin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.
中国晚期黑色素瘤治疗策略
突变 基因检测
野生
快速进展 慢速进展
快速进展 慢速进展
?BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi
扩大切除范围 1cm 1cm 1-2cm 2cm 2cm
? 特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求；
? 切缘按照外科医师在术中测量为准；
Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines
第三步：判断淋巴结转移与否——3种 方法
? 前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度>1mm，且存在溃疡） ? 准确分期 ? 减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN- 患者不需行淋巴结清扫） ?及早治疗（如SLN+ ，则应尽快行淋巴结清扫）
中国免疫靶向治疗策略
?中国类型特殊，PD-1i 不是神药！ ?对于肿瘤负荷重或进展快的患者，需先迅速减瘤再 考虑PD-1i ?对于肿瘤负荷小或进展慢的患者，可以先考虑PD1i
Thanks！
CKIT基因
? C-KIT 基因总体变异率为17% ； ? 肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32%
IF=7.74
CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效
? 一项国内多中心II期临床研究 ? 国际首宗大规模研究 ? 11和13号外显子突变的患者更为获益，有效率 ~35% ，PFS6m ? 增量不增效，主要表现为消化道反应
? 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Mao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.
BRAF基因
? 中国人BRAF基因突变率：25%
? 白种人BRAF基因突变率：40~60%
IF=5.53
Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.
不同BRAF抑制剂疗效比较
? BRAF 抑制剂单药疗效相仿：有效率~50% ，PFS时间5~6m ?有效率较DTIC 提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍
干扰素治疗的问题
? 骨髓抑制 ? 肝功能损伤 ? 全身症状：发热、肌肉关节疼痛 ? 神经精神改变：抑郁或亢奋
黑色素瘤辅助治疗（粘膜）
? 化疗（粘膜黑色素 瘤）:
? Temozolomide+ci splatin
结论：替莫唑胺+ 顺?铂的4-化6c疗yc优le于s 大 剂量干扰素（RFS ： 20.8Vs9.4 ，OS： 49.6Vs41.1 ）
?淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）
?超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？） ?经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2% ，特异性达96.1%-100 ?黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败
皮肤黑色素瘤—前哨淋巴结活检
?前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodes ） ?原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结 ?阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障
黑色素瘤---吹响PD-1 抑制剂应用的号 角
2013年科学突破
瘤种
客观应答 率 CR+PR
黑色素瘤
32% (n=120)
非小细胞 肺癌
20% (n=217)
肾细胞肾 癌
22% (n=168)
胃癌 31% (n=39)
膀胱癌 24% (n=33)
三阴乳腺 癌
霍奇金淋 巴瘤
18% (n=32) 87% (n=23)
Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w
小结
?总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组 ?总体疗效约56-57% ?有效患者都能长期维持疗效 ?与PD-L1 的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势
减少 ?G3/4 免疫相关副反应25~56% ，Pembro+Ipi 安全性更
高
但是，粘膜黑色素瘤的 有效率
Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9
小结
?对于BRAF-V600 突变的患者，BRAFi+MEKi 优于BRAFi 单药 ?对于CKIT 突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效 不如BRAFi
?免疫靶向治疗现状及进展
抗肿瘤免疫过程
Melanoma Cell
白种 人
黄种 人
位置
白种 人
黄种 人
<5%
Acral+muco sal
70%
Acral+muco sal
黑色素瘤分型
? CTLA-4单抗（Ipilimumab）临床研究已于2015.12开始 ? III期随机、开放、对照研究（ VS DTIC）180例患者
?PD-1单抗临床研究 ? Pembo明年年底开始 ? 国产的如江苏恒瑞、神州百济的 PD-1单抗明年上半年有望批准
2016 年ASCO--- 免疫联合治疗 update
Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs
?
6.9m vs 2.9m ） 联合组的G3/4 免疫相关副反应高达56.5%
? 因副反应导致停药达38.7%
? 更安全的联合：Keynote029 研究 ：Pembro 2mg/Kg
?思考：免疫靶向治疗的联合治疗是未来趋势，但是否有 aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.
wenku.baidu.com
怎样判断黑色素瘤
ABCDE法
A：（ asymmetry）
非对称；
的两部分
一条直线不能分成对称
B：（border irregularity） 边缘不规则
C：（color variation）
颜色改变；
D： (diameter) E： (elevation)
直径>5mm 短期内明显增大；
局部隆起
发病率
32
疗效及维持时间（Pemb ，2016ASCO update ）
? 3-y的OS率40% （初治45% ），3年观察期间：66% 所有患者，69% 的初治 患者疗效持续
? 疗97%效的维CR患持者时停药间后（仍然N维i持v疗o效）不进展
? 中位疗效维持时间22.9m
? 停用药物的患者仍能维持疗效6-12 月
?HD-IL2
(Clinical trials)
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines
?个体化靶向治疗现状及进展
晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状
?个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗时代的30%~ 提高到了 73~75% ！
?在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的 肿瘤
(Clinical trials)
?Chemo+anti-Angiogenesis
?Anti-PD1+anti-CTLA4
?Anti-PD-1
(Clinical trials)
?Anti-PD-1
?Anti-CTLA4
?Anti-PD1+anti-CTLA4
?Chemo+anti-Angiogenesis
中国黑色素瘤诊断与治疗
郭盛虎 河北省肿瘤医院
主要内容
? 黑色素瘤疾病概况 ? 黑色素瘤治疗概况 ? 黑色素瘤辅助治疗 ? 靶向治疗的现状及进展 ? 免疫治疗的现状及进展
2020/2/2
?黑色素瘤概况
概念
黑色素瘤
Melanoma
?大部分由皮肤的痣发展 而来 ?本质是黑色素细胞恶变 ?有转移倾向，俗称癌中 之王
适应证
核医学
手术
SLN 诊 断
>1m m 溃 疡
核素注射 体外扫描
活检
蓝染料注射
（+） 术中/术后 清扫
辅助治疗
黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）
? IA期: 观察随访
? IB-IIA期:
? 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)
MHC TCR
Activation
(cytokines, lysis, proliferation, migration)
T cellT cell
TCR
MHC
Dendritic cell
B7 CD28 B7 CCTLTALA44
T cell
Melanoma cell
PD-1 PD-L1 (B7-H1)
?Anti-PD-1
?Anti-PD1+anti-CTLA4
?Chemo+anti-Angiogenesis
(Clinical trials)
?Anti-PD-1
?Anti-CTLA4
?BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi
?Chemo+anti-Angiogenesis
?HD-IL2
五年生存率
疾病 分期
1
90
%
2
60
%
3
30
%
4
<3
%
?黑色素瘤治疗
皮肤黑色素瘤—总体治疗原则
I-II 期
III 期
IV 期
扩大切 除
+/- SLNB ？
扩大切 除
辅助治 疗
淋巴结清 扫
孤立转移 灶
基因检测
手术
靶向治
免疫治
疗
疗
化疗
放疗
综合治 疗
皮肤黑色素瘤手术第一步：活检
可疑黑色素 瘤
活检切缘2-3mm 窄缘深切
?报告内容三必须： ?深度 ?溃疡情况 ?切缘
分期检查 首选
皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除
?切忌：
一不准：范围过大（截肢）
二不准：范围过小（不扩切）
深度 原位癌 <1mm 1-2mm 2-4mm >4mm
? 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
? IIB-IIIC期:
? 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)
头颈癌
20% (n=104)
其他早期临床 : NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Pancreatic, Colorectal, Multiple Myeloma, Sarcoma and Glioblastoma
黑色素瘤中疗效最佳，最早 获得批准 相继获批的有肺癌、肾癌 可能还有乳腺癌，膀胱癌…
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Bin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.
中国晚期黑色素瘤治疗策略
突变 基因检测
野生
快速进展 慢速进展
快速进展 慢速进展
?BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi
扩大切除范围 1cm 1cm 1-2cm 2cm 2cm
? 特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求；
? 切缘按照外科医师在术中测量为准；
Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines
第三步：判断淋巴结转移与否——3种 方法
? 前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度>1mm，且存在溃疡） ? 准确分期 ? 减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN- 患者不需行淋巴结清扫） ?及早治疗（如SLN+ ，则应尽快行淋巴结清扫）
中国免疫靶向治疗策略
?中国类型特殊，PD-1i 不是神药！ ?对于肿瘤负荷重或进展快的患者，需先迅速减瘤再 考虑PD-1i ?对于肿瘤负荷小或进展慢的患者，可以先考虑PD1i
Thanks！
CKIT基因
? C-KIT 基因总体变异率为17% ； ? 肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32%
IF=7.74
CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效
? 一项国内多中心II期临床研究 ? 国际首宗大规模研究 ? 11和13号外显子突变的患者更为获益，有效率 ~35% ，PFS6m ? 增量不增效，主要表现为消化道反应
? 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Mao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.
BRAF基因
? 中国人BRAF基因突变率：25%
? 白种人BRAF基因突变率：40~60%
IF=5.53
Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.
不同BRAF抑制剂疗效比较
? BRAF 抑制剂单药疗效相仿：有效率~50% ，PFS时间5~6m ?有效率较DTIC 提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍
干扰素治疗的问题
? 骨髓抑制 ? 肝功能损伤 ? 全身症状：发热、肌肉关节疼痛 ? 神经精神改变：抑郁或亢奋
黑色素瘤辅助治疗（粘膜）
? 化疗（粘膜黑色素 瘤）:
? Temozolomide+ci splatin
结论：替莫唑胺+ 顺?铂的4-化6c疗yc优le于s 大 剂量干扰素（RFS ： 20.8Vs9.4 ，OS： 49.6Vs41.1 ）
?淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）
?超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？） ?经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2% ，特异性达96.1%-100 ?黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败
皮肤黑色素瘤—前哨淋巴结活检
?前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodes ） ?原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结 ?阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障
黑色素瘤---吹响PD-1 抑制剂应用的号 角
2013年科学突破
瘤种
客观应答 率 CR+PR
黑色素瘤
32% (n=120)
非小细胞 肺癌
20% (n=217)
肾细胞肾 癌
22% (n=168)
胃癌 31% (n=39)
膀胱癌 24% (n=33)
三阴乳腺 癌
霍奇金淋 巴瘤
18% (n=32) 87% (n=23)
Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w
小结
?总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组 ?总体疗效约56-57% ?有效患者都能长期维持疗效 ?与PD-L1 的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势
减少 ?G3/4 免疫相关副反应25~56% ，Pembro+Ipi 安全性更
高
但是，粘膜黑色素瘤的 有效率
Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9
小结
?对于BRAF-V600 突变的患者，BRAFi+MEKi 优于BRAFi 单药 ?对于CKIT 突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效 不如BRAFi
?免疫靶向治疗现状及进展
抗肿瘤免疫过程
Melanoma Cell
白种 人
黄种 人
位置
白种 人
黄种 人
<5%
Acral+muco sal
70%
Acral+muco sal
黑色素瘤分型
? CTLA-4单抗（Ipilimumab）临床研究已于2015.12开始 ? III期随机、开放、对照研究（ VS DTIC）180例患者
?PD-1单抗临床研究 ? Pembo明年年底开始 ? 国产的如江苏恒瑞、神州百济的 PD-1单抗明年上半年有望批准
2016 年ASCO--- 免疫联合治疗 update
Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs
?
6.9m vs 2.9m ） 联合组的G3/4 免疫相关副反应高达56.5%
? 因副反应导致停药达38.7%
? 更安全的联合：Keynote029 研究 ：Pembro 2mg/Kg
?思考：免疫靶向治疗的联合治疗是未来趋势，但是否有 aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.
wenku.baidu.com
怎样判断黑色素瘤
ABCDE法
A：（ asymmetry）
非对称；
的两部分
一条直线不能分成对称
B：（border irregularity） 边缘不规则
C：（color variation）
颜色改变；
D： (diameter) E： (elevation)
直径>5mm 短期内明显增大；
局部隆起
发病率
32
疗效及维持时间（Pemb ，2016ASCO update ）
? 3-y的OS率40% （初治45% ），3年观察期间：66% 所有患者，69% 的初治 患者疗效持续
? 疗97%效的维CR患持者时停药间后（仍然N维i持v疗o效）不进展
? 中位疗效维持时间22.9m
? 停用药物的患者仍能维持疗效6-12 月
?HD-IL2
(Clinical trials)
Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines
?个体化靶向治疗现状及进展
晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状
?个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗时代的30%~ 提高到了 73~75% ！
?在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的 肿瘤
(Clinical trials)
?Chemo+anti-Angiogenesis
?Anti-PD1+anti-CTLA4
?Anti-PD-1
(Clinical trials)
?Anti-PD-1
?Anti-CTLA4
?Anti-PD1+anti-CTLA4
?Chemo+anti-Angiogenesis
中国黑色素瘤诊断与治疗
郭盛虎 河北省肿瘤医院
主要内容
? 黑色素瘤疾病概况 ? 黑色素瘤治疗概况 ? 黑色素瘤辅助治疗 ? 靶向治疗的现状及进展 ? 免疫治疗的现状及进展
2020/2/2
?黑色素瘤概况
概念
黑色素瘤
Melanoma
?大部分由皮肤的痣发展 而来 ?本质是黑色素细胞恶变 ?有转移倾向，俗称癌中 之王
适应证
核医学
手术
SLN 诊 断
>1m m 溃 疡
核素注射 体外扫描
活检
蓝染料注射
（+） 术中/术后 清扫
辅助治疗
黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）
? IA期: 观察随访
? IB-IIA期:
? 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w)
MHC TCR
Activation
(cytokines, lysis, proliferation, migration)
T cellT cell
TCR
MHC
Dendritic cell
B7 CD28 B7 CCTLTALA44
T cell
Melanoma cell
PD-1 PD-L1 (B7-H1)
?Anti-PD-1
?Anti-PD1+anti-CTLA4
?Chemo+anti-Angiogenesis
(Clinical trials)
?Anti-PD-1
?Anti-CTLA4
?BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi
?Chemo+anti-Angiogenesis
?HD-IL2