小剂量阿司匹林预防孕妇先兆子痫的指南解读

Ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ
ｕｓｅ
ｆｏｒ ｔｈｅ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ
ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ
ａｎｄ
ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ Ｓｅｃｏｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｘｉｅ Ｃｈｕａｎ，Ｌｉｕ
Ｘｉｎｇｈｕｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１，Ｓｉｃｈｕａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｉｃｈｕａｎ
ＣｏｒｒＰｓ户。挖ｄｉ以ｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｉｕ Ｘｉｎｇｈｕｉ，Ｅｍａｉｌ：ｘｉｎｇｈｕｉｌｉｕ＠１６３．ＣＯＷｌ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ
ｍｏｔｈｅｒ ａｎｄ ｆｅｔｕｓ，ｗｈｉｃｈ
ｉｓ ｖｅｒｙ ｉｓ
ｉｓ
ａ
ｕｎｉｑｕｅ
ａｓ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｔｈａｔ ｉｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ
Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， ｍｇ
ＷＨＯ）推荐对先兆子痫高危孕妇（合并先兆子痫病史、 糖尿病、慢性高血压、肾脏、自身免疫疾病或者多胎妊 娠）应于孕龄为１２～２０孕周开始口服ＬＤＡ（剂量为
７５
ｍｇ／ｄ）预防先兆子痫［８］。 美国国家健康和临床优化研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ
表１先兆子痫的临床危险因素评估表
ＵＳＰＳＴＦ推荐的其他预防先兆子痫方案 ＵＳＰＳＴＦ推荐的其他预防先兆子痫方案中，包括
对孕妇采取每日补充叶酸０．４～Ｏ．８ ｍｇ的措施预防先 兆子痫。
５
其他指南对阿司匹林的推荐 ＡＣＯＧ推荐对于有早发型先兆子痫病史和早产
史（分娩孕龄＜３４孕周）或者既往有一次以上先兆子 痫病史的孕妇，应于早孕晚期每日口服６０～８０ ＬＤＡ预防先兆子痫［７］。 世界卫生组织（Ｗｏｒｌｄ
重威胁着母婴生命安全，也是导致孕产妇及围生儿死
亡的重要原因之一。在全球范围内２％～８％孕妇受 该病困扰［１］。在美国，１５％早产由先兆子痫所致［２］。 因此，对先兆子痫的预防引起了围生医学界的极大关 注。对先兆子痫较公认的发病机制是由子宫螺旋动脉 滋养细胞重铸障碍、胎盘血供不足、缺血缺氧及释放细 胞毒性物质，最终导致炎症反应、血小板聚集和血管收 缩所致。由于阿司匹林具有抗炎、抗血管生成和抗血 小板聚集特性，因此早在２０世纪８０年代就有阿司匹 林用于预防和治疗先兆子痫的文献报道［１’３］。目前多 项随机对照试验（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
中华妇幼临床医学杂志（电子版）２０１５年４月第１１卷第２期
・标准・方案・指南・
小剂量阿司匹林预防孕妇先兆子痫的
指南解读
谢川 刘兴会
【摘要】先兆子痫是妊娠期出现的一种特有疾病，其严重威胁着母婴生命安全，也是导致孕产妇及围 生儿死亡的重要原因之一。因此，预防孕妇发生先兆子痫有着重要意义。目前最有效的先兆子痫预防方案 是口服小剂量阿司匹林，而且多个国家已经将小剂量阿司匹林预防高危孕妇先兆子痫列入相关指南，２０１４ 年９月美国预防服务工作组（ＵＳＰＳＴＦ）发表指南推荐对高危孕妇采取口服小剂量阿司匹林预防先兆子痫 措施。本文拟就小剂量阿司匹林预防孕妇先兆子痫指南的相关研究内容进行最新解读。 【关键词】先兆子痫；综合预防； 小剂量阿司匹林；孕妇
更加强硬。本文拟就ＬＤＡ预防孕妇先兆子痫指南的 相关内容进行解读如下。 胎盘缺血、缺氧引起多个系统炎症反应的激活及 血管内皮损伤是先兆子痫发病机制中的重要环节。因 此，具有抗炎、抗血管生成及抗血小板聚集特性的阿司
经证实，对于合并先兆子痫高危因素孕妇，阿司匹林可
１３０Ｉ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５２５０．２０１５．０２．００５
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔｒｏｋｅ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）推
ＪＴ，Ｗｈｉｔｌｏｃｋ ＥＰ，Ｏ Ｃｏｎｎｏｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ—ｄｏｓｅ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ
荐对于合并慢性原发性或继发性高血压，或者既往有 妊娠相关高血压的孕妇，应从孕龄为１２孕周开始直至 分娩口服ＬＤＡ预防先兆子痫ｎ…。 美国家庭医生协会（Ａｍｅｒｉｃａｎ
匹林，被用于预防和治疗先兆子痫。早在２０世纪８０～ ９０年代就有研究报道ＬＤＡ可以有效预防早产和先兆 子痫，由于当时缺乏充足的研究数据可以证实阿司匹 林能够给先兆子痫高危孕妇带来益处，而且当时的研
基金项目：四川省科技厅科技支撑计划项目资助（２０１３ＳＺ０００４） 作者单位；６１００４１成都。四川Ｉ大学华西第二医院妇产科
通过分层对比研究发现，尚无证据表明口服６０～
１５０
ｍｇ／ｄ ＬＤＡ有不同效果，而且也未发现口服阿司
匹林剂量与预防作用具有量效关系。目前尚无研究评 估每日口服８１ ｍｇ阿司匹林的效果，只是由于美国上 市的阿司匹林规格为８１ ｍｇ，所以ＵＳＰＳＴＦ推荐在美 国预防先兆子痫口服阿司匹林的剂量为每日８１
３．３ ｍｇ。
７５
ＪＴ，Ｗｈｉｔｌｏｃｋ
ｔｈｅ
ＥＰ，Ｏ ｏｆ
Ｃｏｎｎｏｒ
Ｅ，ｅｔ ａｎｄ
ａ１．Ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ
ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ
ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｔｈｅ ＵＳ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ
Ｔａｂｌｅ １
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｉｓｋ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ
注：ＳＬＥ：系统性红斑狼疮（ｓｙｓｔｅｍｉｃ
ｌｕｐｕｓ
ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）；ＢＭＩ：体质指数（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）
万方数据
中华妇幼临床医学杂志（电子版）２０１５年４月第１１卷第２期
・２５・
Ｆｏｒｃｅ［Ｒ］．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ（ＭＤ）：Ａｇｅｎｃｙ
ｆｏｒ Ｈｅａｈｈｅａｒｅ Ｎｏ．１４‘０５２０７一
ｍｇ阿司匹林预防先兆子痫［９］。 美国心脏协会和美国中风协会（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｈｅａｒｔ
５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ（ＵＳ），２０１４：４－１５．（Ｒｅｐｏｒｔ ＥＦ一１）． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ａｓｐｉｒｉｎ ｆｏｒ
ｇｒｏｗｔｈ
３．２小剂量阿司匹林预防先兆子痫的口服剂量 ２０１４年，ＵＳＰＳＴＦ指南纳入的ＲＣＴ中，预防先兆 子痫、早产和ＩＵＧＲ风险推荐的口服阿司匹林剂量为
６０～１５０ ｍｇ／ｄ，最常用剂量为１００ ｍｇ／ｄ［４。６］。该指南
ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ＩＵＧＲ）。２０１４年９月ＵＳＰＳＴＦ指南完全 更新了１９９６年指南内容，与１９９６年ＵＳＰＳＴＦ指南相 比有２个最大的不同点：第１，其立场更加坚定地发表 声明，认为目前有充足证据可以让其推荐使用ＬＤＡ预 防先兆子痫。第２，其对先兆子痫的高危因素进行了 更加详细的描述。 １预防性口服小剂量阿司匹林对预防先兆子痫的益处 每日口服ＬＤＡ在降低先兆子痫高危女性发生先 兆子痫、早产和ＩＵＧＲ风险方面确实有收益。在临床 试验中，ＬＤＡ（剂量为６０～１５０ ｍｇ／ｄ）可以降低先兆子 痫、早产和ＩＵＧＲ风险患病率分别为２４％，１４％和
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）推荐对先
４
１９９３，３２９（１７）：１２１３—１２１８． Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ａｓｐｉｒｉｎ ｆｏｒ
兆子痫高危孕妇（既往合并妊娠期高血压疾病史、慢性 肾脏疾病、自身免疫疾病、１型或者２型糖尿病或慢性 高血压）自孕龄为１２孕周开始直至分娩应每日１２Ｉ服
ｔＯ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｉｎ
ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ ｗａｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ
ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ
ｍａｎｙ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．Ｏｎ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１４，ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ
ｕｓｅ
Ｓｔａｔｅｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｈｏ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，ＲＣＴ）已
Ｆｏｒｃｅ，ＵＳＰＳＴＦ）发表指南推荐对先兆
子痫高危孕妇应自孕龄为１２孕周时，开始每日口服 ＬＤＡ［２］，而且ＵＳＰＳＴＦ指南对此预防措施的推荐比一 年半之前美国妇产科医师学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ ａｎｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ
Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ，ＡＣＯＧ）的指南立场
通信作者：刘兴会，Ｅｍａｉｌ：ｘｉｎｇｈｕｉｌｉｕ＠１６３．ｔｏｍ
万方数据
Ｃｈｉｎ
Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｐｅｄｉａｔｒ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｅｄ），Ａｐｒｉｌ ２０１５，Ｖ０１．１１，Ｎｏ．２
究还发现阿司匹林可能为引起胎盘早剥的一个危险因 素，所以ＵＳＰＳＴＦ在１９９６年发表指南声明：由于目前 证据并不足以让其推荐或反证使用阿司匹林预防先兆 子痫或胎儿宫内生长迟缓（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ
先兆子痫（ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ）是妊娠期特有疾病，其严
以预防先兆子痫。因此，多个国家已经将小剂量阿司 匹林（１０ｗ—ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ，ＬＤＡ）预防高危孕妇先兆子痫 列入指南，推荐剂量为每天口服５０～１６０ ｍｇ。２０１４年 ９月美国预防服务工作组（Ｕｎｉｔｅｄ
Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ
Ｆａｍｉｌｙ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
６
ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｔｈｅ ＵＳ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ ７０３． Ｃａｒｉｔｉｓ Ｓ，Ｓｉｂａｉ Ｂ，Ｈａｕｔｈ Ｊ，ａｔ ａ１．Ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｗｏｍｅｎ
小剂量阿司匹林预防先兆子痫的口服时机 ２０１４年，ＵＳＰＳＴＦ指南纳入的ＲＣＴ中，１５项是
从孕龄为１２～２８孕周让先兆子痫高危孕妇开始口服 ＬＤＡ以预防先兆子痫的，８项是在孕龄为１６孕周前让 其口服阿司匹林以预防先兆子痫的。这些研究并不表 明，孕龄为１２～１６孕周开始口服ＬＤＡ较孕龄为１６孕 周后开始服用的效果更好ｎ］。因此，该指南推荐对先 兆子痫高危女性启动ＬＤＡ预防的时机为孕龄为１２～
Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓ；Ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ；Ｐｒｅｇｎａｎｔ ｗｏｍｅｎ ｂｙ
Ｎｏ．２０１３ＳＺ０００４，ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｐｉｌｌａｒ Ｐｒｏｇｒａｍ
ｂｙ
ＳｃｉБайду номын сангаасｎｃｅ＆
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ
ａｒｅ
Ｆｏｒｃｅ（ＵＳＰＳＴＦ）ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｓ ｔｈｅ
ｏｆ ｌＯＷ—ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ
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ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ
ａｔ
ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ，ｗｈｉｃｈ ｗｉｌｌ ｂｅ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｐｒｅ－ｅｅｌａｍｐｓｉｓ； ＊Ｐｒｏｊｅｃｔ
ａ
ｆｏｒ ｂｏｔｈ ｄｕｒｉｎｇ
ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ
ｔＯ
ｌｅａｄｉｎｇ
ｃａｕｓｅ
ｏｆ ｍａｔｅｒｎａｌ
ａｎｄ
ｐｅｒｉｎａｔａｌ
ｍｏｒｔａｌｉｔｙ
ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｉｔ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｒｅｖｅｎｔ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｄｅｖｅｌｏｐ
ａｎ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ．Ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ａｓｐｉｒｉｎ ｕｓｅ，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ
２８孕周。
４
２０孵“。
２预防性口Ｂｉｄ，剂量阿司匹林有无危害 ２０１４年，ＵＳＰＳＴＦ指南指出，目前有足够的证据 表明ＬＤＡ作为先兆子痫的预防用药并不增加胎盘早 剥、产后出血和胎儿颅内出血的风险。一项ＲＣＴ将先 兆子痫分为高危、中危和低危３组，采取ＬＤＡ预防性 治疗的研究结果，并未发现这３组患者中发生上述不 良反应的风险有所增加，而且在３组中发生胎盘早剥 的风险比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。同时， ＵＳＰＳＴＦ指南还指出：目前有充分证据表明在合并先 兆子痫高危因素的女性中使用ＬＤＡ预防性治疗，并不 增加围生儿死亡风险。因此其认为：口服ＬＤＡ预防先 兆子痫对高危孕妇的危害微乎其微。 ３小剂量阿司匹林预防先兆子病的临床应用 ３．１适合人群 ２０１４年，ＵＳＰＳＴＦ指南指出，ＬＤＡ的适用人群是 先兆子痫的高危无症状孕妇。其归纳的先兆子痫危险 因素，见表１。