顺铂作用机制

顺铂作用机制

ethods: In order to culture A549 cells in vitro, use hemocytometer to test gro216，全称为顺式-二氯-反式-乙酸（氨环已胺）合铂（Ⅳ），是第一个进入临床试验的口服铂（Ⅳ）药物。由美国施贵宝公司、英国Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，Ⅱ期单药临床研究表明，该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其它一些癌种的临床试验正在进行之中。

此外，在28个进入临床的铂类抗癌药物中,因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近20个.如顺铂类化合物的环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂等；卡铂类化合物的恩络铂、僧尼铂、NK-121等；环已二胺类化合物的环硫铂、DACCP等，四价铂类化合物的奥玛铂等。

目前，全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一代药物。同时，还在进一步研究顺铂和卡铂的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效。

篇三：顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展

顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展

顺铂(CDDP)是一种高效广谱的抗肿瘤药，容易引起胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等不良反应。尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢，其肾毒性作用尤为突出。统计显示[1]，临床顺铂化疗肾损害发生率为25%_35%，如何降低其肾毒性，是目前急需解决的课题。

1 顺铂肾毒性机制

顺铂在高氯环境下活性低，但当其进入低氯的细胞内液后活性增高，很快发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，受DNA静电引力的作用，向细胞核迁移，形成 cis-［Pt(NH3)2］2/DNA加合物。加合作用改变了DNA 正常复制模版的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞的分裂[2]。顺铂的肾毒性是否与这一机制有关尚未明确。

研究表明，氧化性损伤是顺铂肾毒性的机制之一。顺铂可引起大鼠血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-P_)减少，丙二醛(MDA)的增高[3]。顺铂在水合代谢过程中会产生大量的氧自由基，自由基引起肾损伤作用的表现在[4]:①膜脂质过氧化反应和膜蛋白功能的受损以及线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制；②蛋白质功能抑制；③破坏核酸及染色体。顺铂引起的肾小管上皮细胞内钙超载可能在其肾毒性过程中起了重要作用。除了顺铂氧化应激造成的细胞膜和膜蛋白的损伤，可引发Ca2+内流的增加外，调节细胞内溶质钙的另一个重要因素是内质网(ER)的钙泵。研究显示给予大鼠顺铂染毒后，可以引起肾脏ER钙泵的活性增加，这可能是顺铂引起的细胞毒的一个有用标记，还可能是顺铂引起肾毒的一个机制[5]。钙超载引起的严重后果是它可使通过Ca2+介导的一些代谢过程活化，引起细胞的代谢混乱。

NO亦可能参与顺铂肾毒性的过程。在体内NO是L-精氨酸(L-Arg)和分子氧在一氧化氮合成酶(NOS)催化下生成的。NO在ARF中是一种具有双重作用的细胞因子，NO可以舒张血管改善微循环，从而保护肾功能。有研究者[6]在顺铂致肾功能损害的动物模型中给于L-精氨酸预防顺铂肾毒性取得成功。但研究也发现顺铂可引起肾脏NO含量增高，并可与超氧化物阴离子反

应生成超氧亚硝基阴离子，后者可分解产生羟自由基而产生肾毒性作用。近年来顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡在其肾毒性中的作用逐渐引起了人们的重视。顺铂可通过线粒体途径和死亡受体途径引起肾小管细胞凋亡。Park等[7]用顺铂诱导LLC-PK1发生凋亡，观察到顺铂引起了剂量依赖性前凋亡分子Ba_ 的激活和细胞色素C从线粒体转运到胞浆中激活Caspase9，从而启动了线粒体介导的细胞凋亡。Tsuruya等[8]体内和体外研究发现，顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡还与死亡受体及配体有关，顺铂染毒的大鼠肾小管上皮细胞Fas、Fas-L、TNF-αmRNA表达显著增高。