浅谈减肥药的研究进展新

浅谈减肥药的研究进展
一、引言
近来我国减肥市场主要是药品和保健品两大类占领市场，主要销售终端分为医院和药店。

作为减肥药品目前只有三种通用名药物在国内临床应用。

减肥产品作为—类应用群体广泛，品种齐全的医疗保健产品，该类产品有广阔的市场基础前景，同时也伴随着激烈的市场竞争。

在消费者日益理性的消费观念指导下，希望—夜成名的想法显得极为幼稚，要想使自己的产品占据一定的市场份额不仅要有良好的营销体系，优质的产品，广告宣传，还要有扎扎实实做市场的决心和认真研究市场的规律，分析竞争对手优劣势，比较自身强势，方能立于不败之地．
现在市场上的减肥产品层出不穷，而且种类繁多，就是最新研究出来的减肥产品也还是会出现反弹、腹泻、心跳加快、头晕等不良现象，有的还会对肾脏有一定的影响，所以减肥药的研究方向要沿着这些方面去研究。

消费者也要慎重地选择各种减肥产品，最重要的要选择适合自己的减肥产品，每个人的体格都是不一样的，不要盲目跟从，在减肥期间要按照各个产品的用法用量使用，还要注意减肥期间不要盲目地节食，一定要注意的营养均衡，要做适量的运动来配合减肥，这样的减肥方法才是健康的。

最近市场上出售的减肥产品是胶囊、减肥茶，或者是仪器之类的，这些产品大多是让减肥者产生厌食、腹泻的感觉。

有的产品可能会让
人产生头晕、呕吐的不良反应，所以减肥药还有很多值得我们去研究开发的地方。

我相信随着我们对肥胖的机制有了进一步了解，对食欲调节和能量平衡控制认识的逐步认识，必将发现更多更好的减肥靶点，进而开发出更加安全有效的减肥产品。

肥胖已成为一种全球性的威胁人类健康的流行病，且肥胖患者较正常人更易患冠心病，高血压，高脂血症，糖尿病，脑血管意外，骨关节炎，呼吸睡眠暂停等，特别是内脏脂肪堆积常伴随胰岛素抵抗或二型糖尿病，高尿酸血症等，所谓的代谢综合征发生[1]。

肥胖和代谢综合征由于其复杂的病理生理基础，给临床治疗方法带来了特殊的挑战性。

因此，近年来许多研究者都在致力于开发全新的减肥药物，期望能取得更好的减肥效果。

二、正文
1肥胖发生的可能机制
肥胖发生的主要原因是长期机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂肪形式贮存所制。

机体能量平衡受饮食，运动，内分泌疾病及遗传因素等重要因素的影响。

对体重的调控涉及—个复杂的反馈系统，大脑作为中央控制器，接受和传导传入信号，并发出传出信号，调节摄食行为和代谢；脂肪组织作为受到控制的效应器可以进行代谢，储藏食物中的营养物质[2]。

由于其复杂的病理生理基础，肥胖的治疗已成为一个具有挑战性的难题。

事实上，体重还是许多生物学和环境成分综合作用的结果。

因此，许多专家已不再仅仅关注体重，而更关注所谓的“代谢适应性”，由此可追踪肥胖个体的代谢健康。

2常用减肥药的临床评价
减肥药可分为两大类：—类是中枢神经作用药物；另一类是非中枢神经作用药物。

根据其药理作用机制，又可分为以下几种类型：2．1作用于儿茶酚胺(CA)途径的药物
其代表药物有苯丙醇胺和芬特明，其它还包括甲苯丙胺，苄甲苯丙胺，安非拉酮，右苯丙胺等。

作用机制是促进中枢释放去甲肾上腺素，阻断神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙的去甲肾上腺素含量，从而产生拟去甲肾上腺素的作用。

此外，中枢多巴胺的释放也有增加。

由于中枢交感神经系统的兴奋，导致食欲抑制，从而减少食物的摄取，达到减肥的目的。

不良反应为恶心，呕吐，腹泻，大汗，可产生欣快感，使用这类药物时应慎与中枢神经系统兴奋药合用。

此类药物多具有明显的成瘾性，其发生可能与作用于多巴胺能神经通路有关，现在多数已经禁用或很少使用[3]。

2．2作用于5—羟色胺途径的药物
代表药物有芬氟拉明，右旋芬氟拉明和氟西汀。

主要作用于中枢神经系统的5—羟色胺(5-HT)受体，刺激5—HT生成增加或阻断其再摄取，增加饱腹感而抑制食欲。

据美国FDAl997年7月报告，长期大剂量服用含芬氟拉明的减肥复方制剂的减肥者，有33例出现肺动脉高压和心脏瓣膜损害[4]。

为此，该类药物当年就被美国全面禁止使用，并要求已服用此类药物的患者到医院接受医师检查。

但有不少学者对此事持有异议，认为尚需更细致的临床观察才能做出最终评价。

2．3 5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制物
盐酸西布曲明(Sibutramine)和马吲哚(Mazindo1)是该类药的代表。

盐酸西布曲明最早用于治疗抑郁症，人们在临床试验中观察到其减轻体重的作用明显强于其抗抑郁作用，并具有双重作用：一方面通过抑制5—HT重摄取，使人体感到饥饿感，有效控制热量摄入，降低碳水化合物的吸收；另一方面通过抑制去甲肾上腺素重摄取，激活肾上腺素β3受体，使脂肪组织能量消耗增加，脂肪代谢速率增快，以产热的形式分解多余脂肪，促进能量消耗。

这类药最常见的不良反应有头痛，口干，厌食，失眠等，一般均可耐受，但缺点是停止服药后体重可能会回升。

由于盐酸西布曲明可增加中枢神经系统的去甲肾上腺素，5—HT，多巴胺等神经递质释放，故不能与抗抑郁药合用。

另外，盐酸西布曲明可能导致血压上升，脉搏明显加快以及心电图异常等，因此，高血压伴有心血管疾病的患者应慎用。

由于临床上肥胖症患者多伴有高血压，因此该药的使用大大受限。

马吲哚为长效食欲抑制剂，减肥效果较好。

但可致烦躁，口干等不良反应，且严重心血管疾病和重度高血压患者不宜使用。

2．4酯酶抑制药
奥利司他(Orlistat)是该类药物的代表，目前是美国FDA批准的唯一的非中枢作用减肥药。

其作用机制为抑制胰腺，胃肠道中的脂肪酶激活，减慢胃肠道中食物水解为氨基酸及单酸甘油酯的速度，从而减少膳食中脂肪吸收量(约30％)，降低体内脂肪贮存从而减轻体重。

本品主要不良反应为抑制肠道中脂肪的吸收使大便脂肪含量升高导
致胃肠胀气，水样便，脂肪泻等，发生率为8％—27％，但随着用药时间延长可逐渐耐受。

长期用药可影响脂溶性维生素的吸收，故宜及时补充维生素。

患慢性吸收不良综合征，胆汁郁积症及对本品过敏者禁用，哺乳期妇女也不应服用。

2．5其它治疗肥胖的药物
在传统中药中，具有减肥作用的药物有麻黄，山楂，大黄，黄芪，黄芩，防己，白术，泽泻，荆芥，郁金，猪芩等。

其它还有几丁聚糖，甲壳质，仙人掌，硫酸软骨素等均被报道有减肥功效。

但这些药大多作用机理不明，有效成分不清，且缺乏大规模，随机临床研究，往往对个体治疗有效，而大规模应用后效果并不显著。

3对新型减肥药的研究
随着人们对体重调节机制认识的深入，很多新的减肥药物不断研制出来，有些已经通过动物实验，正在或即将进行临床实验，并逐步应用于临床。

目前正在研究的具有很大潜力的减肥药物共有30余种，这些药物的治疗和副作用还需进行进一步的动物实验和临床观察。

3．1瘦素(Leptin)是由人体白色脂肪细胞合成并分泌入血的肽类激素，是肥胖基因的产物。

它作用于下丘脑摄食中枢，能使大脑发出信号，减少食物摄取，抑制人的食欲，并促进各种形式的能量消耗，通过增加新陈代谢来调节能量平衡。

研究发现，肥胖患者血液中瘦素(Leptin)的水平高于正常，说明肥胖个体存在瘦素(Leptin)抵抗。

在肥胖患者体内，脑脊液与循环中瘦素水平相比前者更低，表明瘦素转运至大脑的能力下降。

这很可能是肥胖患者产生瘦素抵抗的最初原因。

因此，能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物就是一种很有潜力的治疗肥胖的药物，非常值得研究与开发。

瘦素现已用于临床实验，对瘦素通路及作用机制的进一步研究，将使我们找到新的或更好的作用靶点。

3．2睫状神经营养因子
睫状神经营养因子(CNTF)可以模仿Leptin在下丘脑的效应，也极具治疗潜力。

CNTF受体的信号转导亚基gp30和LIFR(白血病抑制子受体)与Leptin的受体具有序列同源性和相似的信号传递能力，而且CNTF和Leptin均以相似的方式活化神经元细胞的信号转导与转录活化(STAT)因子，都可向下丘脑的饱感中心传递信号。

用CNTF处理ob／ob小鼠(肥胖基因突变)，发现它可减轻与Leptin缺乏有关的肥胖多食症和高脂血症。

与Leptin不同的是，CNTF还可降低db／db小鼠(Leptin受体基因突变)中与肥胖相关的表型。

这表明CNTF介导的抗肥胖机制可独立于Leptin系统起作用。

因此，CNTFT也是很有潜力的抗肥胖药物。

3．3神经肽Y(NPY)拮抗剂
神经肽Y(NPY)由下丘脑弓状核神经元分泌和产生，在中枢神经系统高度表达，是强效摄食刺激因子。

神经肽Y(NPY)的Y2受体是一种变异的抑制性突触前受体，在神经肽Y(NPY)神经元上高度表达。

神经肽Y(NPY)的Y2受体拮抗剂PYY3—36在餐后，可根据膳食的热量程度按一定的比例从消化道中释放入血。

近期有研究表明，将PYY3—3从周围静脉注射到大鼠体内，可抑制其食物摄入，并控制体重增
加。

从周围静脉使用PYY3—3可增加弓状核(ARC)中c—Fos的免疫活性，同时减少下丘脑NPYmRNA的表达。

PYY3一36还可抑制神经肽Y(NPY)神经木梢的电活性，从而激活邻近的前皮质素原(POMC)神经元。

在人体中，输入干常餐后浓度的PYY3—36，可显著性地降低食欲，减少食物摄入约33％并持续24h以上。

这些结果提示，内脏一下丘脑通路与餐后PYY3—36调节Y2受体的进食作用有关，因此PYY3—36系统可能会提供一个有用的肥胖治疗作用靶点。

3．4黑皮质素受体激动剂
黑皮质素(Melanocortin，MC)受体系统是另一个很具吸引力的治疗标，该系统的任何一步都与肥胖有关。

下五脑弓状核神经原合成POMC，然后转化为促肾上腺皮质激素(ACTH)及ą一促黑激素(ą—MSH)。

当ą—MSH合成减少时，可造成机体。

MC共有5种受体与MSH结合，其中MC一4受体同肥胖的关系最密切。

有报道称，极度肥胖的个体有POMC和MC一4受体基因缺陷，缺乏POMC的老鼠易发尘肥胖，易除MC一4受体基因的老鼠变得极度肥胖，体重接近缺乏瘦素的肥胖鼠。

由此提示特异性MC一4受体激动剂有可能成为治疗肥胖的新药物。

3．5胰高血糖素样肽一1(GLP一1)受体激动剂
胰高血糖素样肽一1(GLP—1)是胰腺、小肠和中枢神经系统内的前胰高血糖素翻译后修饰的产物，而大脑脑室内的胰高血糖素样肽一1(GLP一1)具有抑制食欲的作用。

为了探讨胰高血糖素样肽一1(GLP 一1) 受体激动剂对肥胖大鼠摄食行为的调节作用，研究人员将两种
胰高血糖素样肽一1(GLP一1)受体激动剂经脑室和皮下快速注入大鼠体内，结果发现这两种胰高血糖素样肽一1(GLP一1)受体激动剂均可使鼠的摄食减少，其中以皮皮下注射效果更好。

长期皮下注射胰高血糖素样肽一1(GLP一1)则可使肥胖鼠的摄食减少，体重降低。

因此，具有影响胰高血糖素样肽一1(GLP一1)释放或其作用时限的小分子物质可能是极具有发展潜力的减肥药物。

3．6 β3肾上腺素能受体激动剂
增加能量消耗，刺激机体产热，是减肥的另—途径。

在这一领域目前最受瞩目的足β3肾上腺素能受体(β3AR)激动剂。

β3AR主要分布脂肪组织中，它可介导CA刺激褐色脂肪组织(BAT)水解和产热，而BAT受体功能异常与肥胖关系密切。

在动物模型中，β3AR激动剂与β3受体结合后可提高白色和BAT中环膦腺苷(cAMP)的水平，导致对激素敏感的酯酶活化，脂肪酸氧化增加，并通过活化解偶联蛋白(UCPs)而增加产热。

BAT产热增多可有效减少多余的脂肪，从而减轻体重。

尽管β3AR激动剂能增加白色脂肪组织的脂解作用和BAT的热生成作用,从而降低脂肪组织的储积，但有学者认为，成人体内BAT 较少，因而很难大幅度减轻体重，故对此类减肥药物的作用仍有争议。

3．7过氧化物酶体增生物激活受体
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)是一类由配体激活的核转录因子，属II型核受体超家族成员。

在两栖、啮齿类动物和人体中，PPAR均有a、d、g 3种亚型。

有研究显示，PPAR—g基因突变(Pro12Ala)后，PPAR—g活性降低，导致体重指数(BMl)下降，逆转胰岛素抵抗，
从而避免发展为2型糖尿病。

研究还发现，PPAR—g能抑制瘦素的表达，有利于高脂饮食时能量的贮备，这些新功能的发现为开发PPAR —g阻断剂治疗肥胖症提供了理论依据。

3．8 UCPs激活剂
BAT的线粒体上含有一种解偶联蛋白(UCP一1)，UCP—l有解除氧化代谢与三磷酸腺苷(ATP)之间偶联的作用。

UCP一1的表达增加和激活可使氧化磷酸化脱偶联，导致能量转化为热量。

成人BAT的UCP 一1表达很少，但UCP家族的另外两个成员UCP一2和UCP一3却高度表达。

激活或增加UCP一2或UCP一3表达的药物可能对能量消耗或营养物质的氧化速率钉重要影响，从而有降低体重的作用15J。

3．9其它减肥药
agouti相关蛋白(AGRP)、黑色素浓缩素(MCH)、食欲素(Orexin)、缩胆囊素(CCK)肠抑制剂(Enterostatin)和ghrelin等的类似物或拮抗剂都有可能成为新的减肥药物。

部分药物已在动物试验中取得较好疗效，但尚未应用于临床。

4过度减肥的不良反应
肥胖虽然给人体带来很多危害，当今社会流行骨感美，但是很多已经很瘦的爱美女性还是在积极寻找各种类型的减肥产品，然而专家提醒我们这样对人体的危害也是很大的。

过于消瘦者普遍存在营养摄入不均衡的问题，铁、叶酸、维生素B12等造血物质本身就摄入不足；由于吃得少，基础代谢率也比常人要低，因此肠胃运动较慢、胃酸分
泌较少，这些都是造成贫血的主要原因。

另外，营养不良则身体免疫力降低。

所以减肥期间也要注意饮食，要均衡摄取瘦肉、肝脏、蛋黄、谷类等富含铁值的食物。

如果饮食中摄取的铁质不足或是缺铁严重，则必须补充铁剂。

维生素C可以帮助铁质的吸收，也能帮助制造血红素，所以维生素C的摄取量也要充足[6].。

过于减肥也会引起记忆衰退，因为大脑工作的主要动力来源于脂肪，它能刺激大脑，加速大脑处理信息的能力，增强短期与长期记忆。

消瘦的人体内脂肪摄入量和存贮量不足，机体营养匮乏，这种营养缺乏使脑细胞受损严重，将直接影响记忆力，于是我们变得越来越健忘了。

过于肥胖过于消瘦都会引起身体的各种危害，所以健康就是美，自然就是美。

5减肥药的发展前景
由于体重减轻可使肥胖症患者的生活质量大大提高，因此，人们目前研究仍着眼于作用更强，副作用更小的减肥药物，并希望新型减肥药物可降低肥胖症患者的病死率及并发症的发病率。

在这些研究中，有些已深入到分子水平，实验结果也不断地向人类展示着瘦身的美好前景。

但是，目前仍然没有找到一种真干有效的，能长期使用的减肥药。

因此，现在世界上许多国家的研究机构和制药公司都把希望寄托在基因药物上，且已投入巨额的资金进行基因减肥的实验研究。

尽管基因药物可能是一个很有潜力的减肥方向，但目前对基因的研究尚未产生出有实质性作用的临床结果。

相关专家认为，就目前而言，至少还需要5年的时间，基因药物才可能用于肥胖症的临床治疗。

值得注意的是，机体对摄食的调控存在着许多补偿通路，除非有一个最终的共同
通路，否则把目标集中在单一的靶标上，效果将会很有限。

我们相信，随着人们对肥胖症的发生机制，尤其是食欲调节和能量平衡调控认识的逐步深入，必将发现更多的药物干预靶点，进而开发出更加安全有效的减肥药物，为肥胖症的防治提供更多的有效手段。

由于现在的减肥药很多，让人觉得眼花缭乱，而且价格还非常昂贵，所以好多人都是大量购买，但是效果却不是很理想，因此人们应该理智的去购买减肥药物。

三、结论
肥胖已是全球关注的一个话题，本文重点研究了肥胖发生的可能机制，主要由于长期机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂肪形式贮存所导致的。

另外介绍了常用的减肥产品，主要有两大类，一类是中枢神经作用的药物，这类药物主要通过神经系统来抑制人的食欲以达到减肥的目的；另一类是非中枢神经作用的药物，它是通过减少膳食中脂肪吸收量来降低体内脂肪贮存从而减轻体重。

有些中药也可以起到减肥的效果，但是没有大规模应用。

而最新研究的一系列的新型减肥药值得我们去进一步的用于临床研究实验，瘦素、睫状神经营养因子、神经肽Y(NPY)拮抗剂等这些新型的减肥药的治疗和副作用还需要进行动物实验和临床观察。

虽然肥胖可以给人的身体带来很大的危害，但是过度的消瘦同样会危害人体的健康，导致很多不良的反应。

所以服用减肥药的同时也要注意营养的均衡，再配合合理的锻炼，这样才能做到健康有效地减肥。

希望在不久的将来，通过我们不断地努力研究，减肥药能够找到一个新的突破口，真正做到健康、有效、不
[1]《减肥药临床评价及研究进展》罗志主编科学出版社2003年1月
[2]《亚洲医药》江舟李杭主编人民卫生出版社1998年7月
[3]《人体体质学》匡调元主编上海中医学院出版社1998年9月
[4]《备急千金要方》孙思邈主编人民卫生出版社1995年7月
[5)《干金食治》方积乾主编上海科学技术出版社2001年6月
[6)《中华食物疗法大全》窦国祥著江苏科学技术出版社，1992年版。