转化生长因子β1与胰岛素样生长因子结合蛋白关系的研究进展
转化生长因子研究进展
转化生长因子研究进展本文按照转化生长因子发展的时间进程，从其被发现、最初对其的认知到研究深入后的了解经行阐述。
文中以转化生长因子β在器官纤维化方面的相关作用为主要脉络，以早期的动物模型引出两者的相关性，然后根据时间轴介绍相关机制到信号转导通路的研究情况。
标签：转化生长因子；转化生长因子β；器官纤维化；信号转导转化生长因子（transforming growth factor，TGF）最早由Todaro在1978年从进行病毒实验时发现，于小鼠肉瘤病毒转化的C3H /MCA58细胞系无血清培养液中分离得到的多肽因子，当时被称为肉瘤生长因子。
该多肽因子可以维持转化细胞的表现型，还可以使相应非转化型静止性生长的细胞向非静止性生长。
早期认为TGF仅为与细胞活动有关的多肽类物质，该类多肽能诱发本来贴壁生长的正常细胞出现可逆性转化的表型。
它既可与表皮生长因子（EGF）竞争其受体以促进细胞生长，也能诱导指示细胞产生可逆转化[1]。
1981年，Moses等观察到转化的小鼠成纤维细胞所产生的TGF有两种成份，一种可以与EGF受体结合，然而另一种并不与该受体结合。
除了可使小鼠成纤维细胞表型发生改变外，两种TGF的分子机构、受体反应和生物学功能完全不一样[2]。
于是根据TGF与表皮生长因（EGF）的关系，把与EGF受体有高度亲和力的TGF 称为TGF-α，反之称为TGF-β。
后续的研究发现，与EGF类似TGF-α通过与细胞表面的受体表皮生长因子受体（EGFR）结合而起作用。
TGF-α与EGFR的高亲和力结合，激发受体内在的酪氨酸激酶的活性，从而启动了信号传导级联而导致多种生物化学变化，细胞内钙水平上升，增加糖酵解与蛋白质合成，增加某些基因的表达，最终导致DNA合成和细胞增殖[3]。
而对TGF-β的研究似乎更加被研究者所吸引。
1983年，TGF-β分别从人血小板、人胎盘中提纯出来，是一种25KD的同型二聚体多肽。
直到1985年，Derynck 等[4]分离出TGF-β1cDNA克隆，TGF-β1的蛋白结构才得以为大家所获知，以及TGF-β2-5cDNA克隆的分离以及对应结构也陆续揭晓。
胰岛素样生长因子结合蛋白—1(IGFBP—1)研究进展
３ 展 望
对 帕金森 病的患 病机制 的研究 仍在进行 中． 今 后 的 具 体 工 作 应 放 在 对 Ｐ 病 人 ｍｌ Ｄ ＤＮＡ 特 异 性 突
变 的 检 测 ． 找 ｃ ｍｐ ｅ 寻 ｏ ｌｘ Ｉ缺 失 与 ｍｔ ＮＡ 突 变 之 Ｄ
ｌ
Ｋａｄ ｅｎｂａ ｈ ｃ Ｂ ｔａ１ Ｍ ｕｔ ｔ ｅ ． ａ Ｒｅｓ． １ ９９５： ３８ （１ ６）： ｌ ３ — ６１
（ ２）： ２ ４３ １ Ｍ ａ １ ｎｎ Ｍ ｔａ１ Ｂｒ ｉ Ｖ ｅ ． ａ ｎ， １９ ９２；１１ （ Ｐｔ ５ ２）： ３３ ３
金 森 病 易感 性 、 断 、 疗 上 的 应 用 。现 已 发 现 Ｐ 诊 治 Ｄ
病 人 血 小 板 中 ｃ ｍｐｅ ｏ ｌｘＩ的缺 陷 与 病 人 脑 组 织 黑 质 纹 状 体 部 位 ｃ ｍｐ ｅ ｏ ｌｘ Ｉ的 缺 陷 较 一致 ， 究 者 应 在 研 进 一 步 简 化 检 测 步 骤 、 测 条 件 标 准 化 、 高 检 测 精 检 提 度 等 方 面 进 一 步 深 入 ， 稳 定 检 测 结 果 ， 到早 期 诊 以 达 断 帕 金 森 病 的 目的 。 对 帕 金 森 病 家族 型 病 人 的研 究 提 醒 研 究 者 应 注 意 到 帕金 森 病 的 遗 传 易 感 性 问 题 ， 提 示 散 发 病 人 并 同样 可 能 由 于 某 种外 源 性 的 病 因导 致 基 因 结 构 发 生 改 变 而 产 生 易 感 性 ， 方 面 的 研 究 进 展 将 对 帕 金 森 此 病 的前 期 诊 断 和 预防 起 到 很 好 的 提 示 。 研 究 帕 金 森 病 的病 因机 制 将 为 未来 的 医学 工 作 者 提 供治 疗 方 面 的 依 据 ， 从 切 断 某 个 病 因机 制 的 可 环节入手 ， 阻止 疾 病 的形 成 ， 有望 从 基 因方 面提 供 并
转化生长因子
转化生长因子目录1. 内容概述 (2)1.1 背景介绍 (2)1.2 研究意义 (3)2. 转化生长因子概述 (4)3. TGF-β的作用机制 (5)3.1 信号转导途径 (6)3.2 细胞内效应 (7)3.2.1 细胞增殖与凋亡 (8)3.2.2 细胞迁移与侵袭 (10)3.2.3 组织重塑与纤维化 (11)4. TGF-β在生理和病理过程中的作用 (12)4.1 生理过程 (13)4.1.1 组织发育与再生 (14)4.1.3 组织修复 (16)4.2 病理过程 (17)4.2.1 癌症发生发展 (18)4.2.2 炎症性疾病 (20)4.2.3 纤维化疾病 (21)5. TGF-β的研究进展 (22)5.1 TGF-β的检测与定量方法 (23)5.1.1 生物化学方法 (25)5.1.2 免疫学方法 (26)5.2 TGF-β的调控机制 (27)5.2.1 内源调节 (28)5.2.2 外源调节 (29)5.3 TGF-β的治疗策略 (30)5.3.1 药物干预 (31)6. 总结与展望 (33)6.1 TGF-β研究的总结 (34)6.2 TGF-β研究的未来方向 (35)1. 内容概述本文档旨在详细介绍转化生长因子的相关知识，转化生长因子是一类在细胞生长、分化、迁移和凋亡等生物学过程中发挥关键作用的蛋白质因子。
文档将围绕转化生长因子的基本概念、分类、生物学功能、作用机制以及其在疾病发生和发展中的作用进行阐述。
此外，还将探讨转化生长因子在临床诊断和治疗中的应用前景，为读者提供全面、系统的转化生长因子知识体系。
1.1 背景介绍转化生长因子是一类具有广泛生物学功能的细胞因子，它们在细胞生长、分化、凋亡以及免疫调节等生物过程中发挥着关键作用。
自从20世纪60年代首次发现以来，家族的研究逐渐成为生物学和医学领域的重要课题。
随着生物技术的飞速发展，尤其是基因工程和分子生物学技术的进步，对的研究不断深入，揭示了其在多种生理和病理过程中的重要作用。
胰岛素样生长因子-1的研究现状与进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 827-830Published Online July 2019 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2019.97127Research Status and Progress of Insulin-Like Growth Factor-1Bo Yang, Hongbin Xue, Fang WangDepartment of Plastic Surgery, Yan’an University Hospital, Yan’an University, Yan’an ShaanxiReceived: Jun. 15th, 2019; accepted: Jul. 4th, 2019; published: Jul. 11th, 2019AbstractInsulin-like growth factor-1 (IGF-1) is a multifunctional cell proliferation regulator that is widely distributed in various tissues and plays an important role in the growth and development of indi-vidual cells. Studies have shown that IGF-1 plays an important role in related fields such as cardi-ovascular disease, diabetes and wound repair. The current research status and progress are re-viewed, aiming to provide ideas and directions for further research of IGF-1.KeywordsInsulin-Like Growth Factor, Myocardial Infraction, Wound Repair, Progress, Review胰岛素样生长因子-1的研究现状与进展杨波，薛宏斌，王芳延安大学，延安大学附属医院烧伤整形外科，陕西延安收稿日期：2019年6月15日；录用日期：2019年7月4日；发布日期：2019年7月11日摘要胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1)是一种多功能细胞增殖调控因子，广泛分布于各个组织当中，在细胞的分化增殖个体的生长发育中具有重要的作用。
胰岛素样生长因子结合蛋白-3在脑胶质瘤中的研究进展
国际免疫学杂志2021十1月第44卷第1期I n t J Immunol Jan.2021，V d.44，No. 1•65•胰岛素样生长因子结合蛋白-3在脑胶质瘤中的研究进展张贺1鞠环宇1董裕翠21哈尔滨医科大学免疫教研室150081 ;2滨州医学院免疫教研室，山东烟台264033通信作者：董裕翠，Email:dongyucui521 @y e a h,net，电话：136****4705【摘要】胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF)系统包括两种IG F因子、两种IG F因子受体、六种IGF结合蛋白（IGF binding pmtein，l(;FBP)及水解1GFBP的蛋白酶等。
IGFBP-3是六种IGF结合蛋白中的一种，目前研究证实IGFBP-3会与相应受体结合形成复合物，激活信号通路，通过IG F依赖性或非依赖性途径在肿瘤中发挥效应。
脑胶质瘤是一种起源于脑或脊髓胶质细胞病变的脑部肿瘤，具有高侵袭、高复发和预后差的特点，现就IGFBP-3分子特性，作用途径及调节机制进行综述。
【关键词】胰岛素样生长因子结合蛋白-3;脑胶质瘤;信号通路;肿瘤微环境基金项目：国家自然科学基金（8丨402054，81702900)D0I：10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.01.011Research progress of insulin like g r o w t h factor binding protein-3 in gliomaZhang He' ,Ju Huanyu ,Dong Yucui'^ Department of Immunology, Harbin Medical University, Harbin \ 500^ \ y China Department o f Immunology,Binzhou Medical University .Yantai 264033 .ChinaCorresponding author ：Dong Yucui, Email ：dongyucui521 @ yeah, net, Tel：136****4705【Abstract 】T he insulin like growth factor( IGF) system includes two I G F factors,two I G F factor receptors, six IGF' binding proteins(I G F B P)and proteases for hydrolyze IGFBP. IGP'BP-3 i s one of the six I G F binding proteins. Current studies have confirmed that IGFBP-3 can bind to the corresponding receptor lo form a com-plex and activate corresponding signal pathways exert effects in tumors through I G F dependent or independentpathways. Glioma i s a l)iain tumor that originates from glioma of the brain or spinal cord. I t has the characteristics of high invasion,high recurrence and poor prognosis. This review discusses the molecular characteristics,action pathway and regulatory mechanism of IGFBP-3 in glioma.【K e y w o r d s】Insulin like growth factor bimling proteii卜3 ;Glioma; Signaling pathway;T u m o rronmentF u n d p r o g r a m：National Natural Science Foundation of China( 81402054,81702900)D01:10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.01.011胰岛素样生长因子（insulin like growth factor, I G F)系统包括两种I G F因子、两种I G F因子受体、六种 I G F结合蛋白（I G F binding protein,I G F B P)及 相应蛋白酶等。
胰岛素样生长因子-1的研究进展
胰岛素样生长因子-1的研究进展
李江
【期刊名称】《国际检验医学杂志》
【年(卷),期】2013(34)7
【摘要】胰岛素样生长因子（IGFs）是一类多肽类生长因子。
在细胞的增殖、分化、个体生长发育中有重要作用。
其中IGF-1是一种与机体组织分化、增殖和成熟有关的重要细胞因子,也被称作＂促生长因子＂,是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽蛋白物质，它具有保护神经细胞、抑制其凋亡的作用，在婴儿的生长和在成人体内持续进行合成代谢作用上具有重要意义。
1
【总页数】3页(P848-850)
【作者】李江
【作者单位】天津医科大学总医院医学检验科,天津300052
【正文语种】中文
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2.非妊娠糖尿病孕妇血清视黄醇结合蛋白4、胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子-2、胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平与巨大儿出生的关系分析
3.早产儿视网膜病变与胰岛素样生长因子-1的相关性研究进展
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胰岛素样生长因子结合蛋白7在人类恶性肿瘤中的研究进展
与其受体 间的结合 ， 阻止后者 自身磷 酸化及其 他后续 反应 的
发 生 ， 而参 与 糖 代 谢 功 能 的紊 乱 和 ２型 糖 尿 病 的发 生 从
过程 。
４ Ｇ Ｂ ７在肿瘤 中的研究 Ｉ Ｆ Ｐ
现， 这种蛋 白质与胰 岛素样生 长因子结合蛋 白有 ４ ％ 一 ５ ５ ６ ％ 的同源性 。充分的证据证 明， 这种蛋 白质 是胰 岛素样 生长 因
综述 。 １ ＩＦ Ｐ Ｇ Ｂ ７的 发 现 及 命 名 ห้องสมุดไป่ตู้
胞 、 列腺 癌细胞培养基 中 ， 前 发现 能够抑 制肿瘤 的生长 ， 促进 肿瘤 细胞 的凋 亡 “ 。这种 肿瘤抑 制可 能与其基 因所 在 的
Ｃ Ｇ岛的高度 甲基化 有关 。另 外 ， 近的研 究表 明，Ｇ Ｂ ７ ｐ 最 Ｉ Ｆ Ｐ 除 了与 ＩＦ结合外 ， Ｇ 还是 一种重要 的胰 岛素结合 因子 ， 它
究 人 类 大 肠 癌 细 胞 Ｒ Ｏ和 Ｃ Ｋ Ｗ２时得 出结 论 ， Ｆ Ｐ Ｉ Ｂ ７抑 制 大 Ｇ
子结合蛋 白超家族 中的一名新成员 ， 故被 命名 为胰 岛素样生 长 因子结合 蛋 白 ７（Ｇ Ｂ ７ ［ 。因其不 同 的来 源 和功 能又 ＩＦ Ｐ ）３ ３ 有不 同的名 字 ： 脑膜 瘤相 关 ｃ Ｎ ２ ， 管调 节 素 ， Ｄ Ａ５血 肿瘤 黏附
４ １ 消化 系统 肿瘤 ．
的活性 的功 能 ， 是一 种 典 型 的肿瘤 生 长 抑 制 因 子。１９ 它 ９９ 年 ，ｐｅｇｒ Ｓｒｎｅ 把重组 的人 ＩＦ Ｐ Ｇ Ｂ ７基 因分别加入 到人 骨 肉瘤细
究 的热 点 ， 动物及细胞 实验也证 明 ＩＦ Ｇ ｓ是促肿瘤 生长 因子 。
ＩＦ Ｐ Ｇ Ｂ ７属于胰 岛素样 生长 因子结 合蛋 白（ｎｕｉ ｌ ｅｇｏ ｔ ｉｓｌ ｉ ｒｗｈ ｎ ｋ ｆｃ ｒ ｉｄｎ ｒｔ ｎ Ｇ Ｂ ｓ 家族 成员 ， ａｔ ｎ ｉｇｐｏ ｉ，Ｉ Ｆ Ｐ ） ｏｂ ｅ 越来 越 多生物 学功 能研究结果 表明 ， 其在 多种类 型 的组 织细胞 的生长 、 发育 、 衰 老、 凋亡 、 癌变 等 病理 生 理过 程 中起 重 要作 用 。本 文就 Ｉ — Ｇ ＦＰ Ｂ ７近 年来 的研 究 进展 及 其 与人类 恶 性 肿瘤 的关 系 作一
胰岛素样生长因子系统在肿瘤转移中的研究进展
作用 ， 促进 肿瘤 的转 移 。本 文 就 ＩＦ 系统 与肿 瘤 可 Ｇｓ
转 移 的关 系作一 综述 。
１ＩＦ Ｇ ｓ系统 的 结构 与功 能 Ｉ Ｆ 系统 是 由 ２种 Ｉ Ｆ（Ｇ —、Ｇ —Ｉ ， Ｇｓ Ｇ Ｉ Ｆ ｌ Ｉ Ｆ Ｉ ） ３种
落 的形成 ， 细胞 获 得转 化功 能 、 细胞 凋亡 及促 有 使 抗
关 键 词 ：胰 岛 素样 ， 长 因 子 ； 肿 瘤转 侈 Ｊ ： 中 图分 类 号 ：Ｒ ３ ． １ 文 献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：１０ — ６ （０ ８ ０ —３ ９０ ７０ ２ ０４２ ９ ２ ０ ） ６０ ２ —４ ３
Ａｄｖ ａｎｃ ｍ ｅ ｎ ｅ ｅ ｃ ｎ ｎｓ ｉ １ｋｅ ｇ ｏｗｔ ａ ｔ ｎ ａｎｃ ｒｍ ｅ ａ ｔ ｉ Ｓ ｅ ｎｔｉ ｒ ｓ ａｒ ｈ ｏ ｉ ｕｌｎ．ｉ ｒ ｈ ｆ ｃ ｏｒ ｉ ｃ ｅ ｔ ｓａｓｓ ＵＮ —ａ Ｌｉｙ ｎ，ＺＨＡＯ ｎｇ Ｙｏ —
ｎａ ｅ ｉ ｖ ｌｅ ｎ ｈ ｌｙ ｂ ｎ ｏ ｖ ｄ ｉ ｕｍａＩｃａ ｅ ｍ＇ ｉｎ ａ ｄ ｕｅ ａ ｔｓｓ ｔ ｎｏ ！ｉ ａｓｏ ｎ ｌｔｓａ ｉ． Ｋｅ ｙ ｗｏｒ ｄｓ： ｎ ｕｌｎ ｌｋ ｒ ｗｔ ａ ｔ￣：Ｃａｎ ｅ Ｍ ｅ ａ ｔｓｓ Ｉ ｓ ｉ —ｉｅ ｇｏ ｈ ｆｃｎ’ ｃ ｒ： ｔｓａ ｉ
四聚体结 构 （Ｌ， ２ ， ｅ １ ） 仅亚 单 位 为 胞 外 配 基 结 合 部 ２３ 位 ． 单位跨 膜 分 布 ， 胞 膜 外 区 域 、 膜 区域 和 Ｂ亚 有 跨 含有 酪 氨酸 激酶 活性 的胞 内区域 。ｐ亚单 位 的不 同
区域 可介 导 Ｉ Ｆ Ｉ 同 的生物 学 活性 ， 进 细胞 集 Ｇ— Ｒ不 促
亡 ， 进 细 胞生 长 。 促
胰岛素抵抗检测的原理及研究技术进展_余天漪
·综述·胰岛素抵抗检测的原理及研究技术进展余天漪章雄刘琰【摘要】胰岛素抵抗是一种常见症状。
它作为代谢综合征主要进展因素之一，有较多检测方法。
且逐渐凸显的重要性使得其检测谱从其受体、信号通路、细胞和分子水平均有涵盖。
其中正糖钳夹技术和频取样静脉葡萄糖耐量试验最为可靠，而从单一样本获取的指标更适合于大规模人群研究。
胰岛素样生长因子等可用于临床检测。
当进行一项研究时，需罗列出这些方法的优劣点进行考虑。
此外，这篇综述还呈现了获取更多胰岛素抵抗信息的补充方法。
【关键词】胰岛素抵抗；正常血糖钳夹技术；生化标志物Principle of insulin resistance assessment and the advancement in techniques for investigationYu Tianyi，Zhang Xiong，Liu Yan．Department of Burns and Plastic Surgery，Ｒuijin hospital，ShanghaiJiaoTong University of Medicine，Shanghai200025，ChinaCorresponding author：Liu Yan，Email：rjliuyan@126．com【Abstract】Insulin resistance（IＲ）is a common condition．As one of the major aggravating factors formetabolic syndrome，there are many methods for assessment of IＲ．The emerging importance of IＲhas led towider research studies that have examined its receptors，signaling pathway，cellular and molecularmechanism．Ｒanging from complex techniques down to simple indices，the hyperinsulinaemic euglycaemicclamp and its alternative the frequently sampled intravenous glucose tolerance test are the most reliable ones．However，indices derived from one-off fasting specimens lend themselves for use in large population studies．While relatively simple markers is required for clinical situations，insulin-like growth factor binding protein-1may be helpful．Providing limitations and advancements which must be considered before proceeding with astudy，this review also presents further information on insulin resistance obtained using the complementarytechniques．【Key words】Insulin resistance；Hyperinsulinaemic euglycaemic clamp；Biochemical marker正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应的状态为胰岛素抵抗（insulin resistance，IＲ），可表现为机体代偿性分泌胰岛素以维持正常血糖水平致高胰岛素血症发生。
猪胰岛素样生长因子结合蛋白1基因研究进展
Ｌ区是 具 有 特 异 性 的可 变 区 。在 ６个 蛋 白 中 ， 区 域 的 同 该
源性只有 １ ５％左右。 Ｌ区大约含有 ５ ～９ ５ ５个氨基酸残基 ， Ｎ 将 端和 Ｃ端 隔开 。Ｌ区虽然是一段具有特异性 的序 列 ， 但是近年 来 也陆续 发现该 区域 在 Ｉ ＦＢ Ｇ Ｐ蛋 白与 Ｉ Ｆ相结合 时发 挥作 Ｇ
调 控 中发 挥 重 要 作 用 。
ＩＦＢ 一 应用于临床诊断 ， Ｇ Ｐ １ 如与绝经前妇女患乳腺癌有一 定关系 可抑制 Ｉ Ｆ １ 子宫内膜细胞 生长 、 Ｇ一 对 增殖 的作用 ， 也
可直接调节子宫 内膜 的功能 ，其合 成和分泌具有孕激 素依赖
性 ，有 研 究 认 为 Ｉ ＦＢ 一 Ｇ Ｐ １是 子 宫 内 膜 退 化 的 标 志 之 一 ｌ。 】 ２ １
从 另一 个 侧 面 证 明 ， 样 具有 高 保 守 性 的 Ｃ端 也 发 挥 着不 可替 分子 网络 的 作 用 。 同 代 的作 用 。
通过在 Ｃ端发挥作用的基序ｆ Ｒ Ｄ、 如 Ｇ 肝素结合域等） 以 可
有 报 道 称 Ｃ端 是 ＩＦＢ ｓ 族 具 有 ＩＦ依 赖 和 独 立 于 Ｉ Ｆ 看出 ， ＦＢ ｓ Ｇ Ｐ 家 Ｇ Ｇ Ｉ Ｐ 家族蛋 白的作用并 不局限于调控 Ｉ Ｆ的生物利 Ｇ Ｇ
端 的分 子 结 构 中心 ， 中 心 可 能 和 Ｉ ＦＢ ｓ Ｉ Ｆ的亲 和 力 有 基化 等 ， 有多个蛋 白水解 酶 的识别位 点 ， 使 Ｉ ＦＢ ｓ 该 Ｇ Ｐ 与 Ｇ 还 会 Ｇ Ｐ 在代
Hale Waihona Puke 关 。单独的 Ｎ端与 Ｉ Ｆ的结合能力存在不同程度 的下降 ， Ｇ 这就 谢过程 中形成多种片段 ， 提示该家族 蛋 白可能存在独立于 Ｉ Ｆ Ｇ
胰岛素样生长因子系统与衰老的研究进展
胰岛素样生长因子系统与衰老的研究进展付建芳;任东妮;王欣;杨宏伟;梁雁;涂艳阳【期刊名称】《转化医学电子杂志》【年(卷),期】2016(003)012【摘要】胰岛素样生长因子（ IGF）系统是由3个配体（胰岛素、IGF⁃1、IGF⁃2），3个细胞表面结合受体（ Ins R、IGF⁃1R、IGF⁃2R），以及胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）和IGFBP 蛋白酶组成。
IGF系统中各因子通过与受体结合或激活细胞内多种信号级联反应，在细胞、组织和机体的各个生命进程发挥重要作用，例如衰老、延缓衰老。
探究影响衰老的分子机制一直以来都是科学家研究的重要课题。
研究发现IGF⁃1、IGF⁃1R、IGFBPs在多种细胞中调节衰老和衰老相关的信号通路，而且在机体衰老相关的疾病如心脑血管疾病、骨质疏松及椎骨老化等中发挥重要作用。
【总页数】6页(P1-6)【作者】付建芳;任东妮;王欣;杨宏伟;梁雁;涂艳阳【作者单位】第四军医大学西京医院内分泌科，陕西西安 710032;第四军医大学唐都医院实验外科，陕西西安710038;哈佛医学院布列根与妇女医院神经外科，美国波士顿 02115;哈佛医学院布列根与妇女医院神经外科，美国波士顿 02115;暨南大学附属第一医院输血科，广东广州510630;第四军医大学唐都医院实验外科，陕西西安710038【正文语种】中文【中图分类】R392.6【相关文献】1.衰老情况下大鼠卵巢及子宫组织胰岛素样生长因子(IGFs)系统基因的表达变化[J], 韦敏;汝文文;吕晔2.胰岛素样生长因子系统与机体生长发育相关研究进展 [J], 宋姗姗;丛波;刘宗岳;宋兴超;邢秀梅;杨福合3.胰岛素样生长因子系统与运动系统的关系研究进展 [J], 李丽艳;路新国4.胰岛素样生长因子系统与角膜疾病关系的研究进展 [J], 张静5.胰岛素样生长因子系统与角膜疾病关系的研究进展 [J], 张静; 周庆军; 谢立信因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
SFTPA基因突变在特发性肺纤维化中的研究进展
㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2018 15 016作者单位:410013长沙,中南大学湘雅医学院(甄自力㊁陈明红);410013长沙,中南大学湘雅三医院麻醉科(朱海燕)通信作者:朱海燕,E m a i l z h u h a i ya n 8151@163 c o m S F T P A 基因突变在特发性肺纤维化中的研究进展甄自力 陈明红 朱海燕ʌ摘要ɔ 特发性肺纤维化(I P F )是一种以肺间质纤维化和肺功能损害为特点的进行性发展的肺部疾病,因其病因及发病机制尚未完全清楚,故缺乏有效治疗方法,预后较差,确诊后中位生存时间仅2~3年㊂目前认为多种基因在I P F 过程中起着重要作用,其中10号染色体上的表面活性蛋白A(S F T P A )基因与I P F 的发生和发展过程有着密切的关系,S F T P A 基因突变可通过减少S P -A 分泌及内质网应激导致I P F ㊂本文就S F T P A 基因突变导致I P F 的发生㊁发展机制的研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 表面活性蛋白A ;基因突变;特发性肺纤维化R e s e a r c h p r o g r e s s o f S F T P A m u t a t i o n i n i d i o p a t h i c p u l m o n a r y fi b r o s i s Z h e nZ i l i * C h e n M i n g h o n g Z h u H a i y a n *X i a n g y aS c h o o l o f M e d i c i n e C e n t r a lS o u t hU n i v e r s i t y C h a n gs h a410013 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r Z h u H a i y a n E m a i l z h u h a i ya n 8151@163 c o m ʌAb s t r ac t ɔ Id i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s I P F i s a p r o g re s s i v e p u l m o n a r y d i s e a s e c h a r a c t e r i z e db yp u l m o n a r y i n t e r s t i t i a lf i b r o s i sa n di m p a i r e d p u l m o n a r y f u n c t i o n I ti st r e a t e di n e f f e c t i v e l y be c a u s ei t s e t i o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s a r en o tf u l l y u n d e r s t o o d y e t T h em e d i a ns u r v i v a l t i m e i so n l y 2-3y e a r sa f t e r d i ag n o s i sd u e t o p o o r p r o g n o s i s A t p r e s e n t av a r i e t y o f g e n e s p l a y i m po r t a n t r o l e s i nt h e I P F p r o c e s s A m o n g t h e m t h es u r f a c t a n t p r o t e i n A S F T P A g e n eo nc h r o m o s o m e10i sc l o s e l y re l a t e dt ot h e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o pm e n t o f I P F T h em u t a t i o n o f S F T P A g e n e c a n c a u s e t h e r e d u c t i o n o f S P -A p r o t e i n s e c r e t i o na n de n d o p l a s m i cr e t i c u l u m s t r e s s w h i c hr e s u l t i nI P F T h i sr e v i e w s u mm a r i z e st h er e s e a r c h p r o g r e s s o n t h em e c h a n i s mo n t h e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f I P F i n d u c e db y SF T P A m u t a t i o n ʌK e y w o r d s ɔ S u r f a c t a n t p r o t e i nAG e n em u t a t i o n I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s 特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y fi b r o s i s ,I P F )是一种慢性的㊁进行性的㊁以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱导致肺纤维化为特征的间质性肺炎,是临床最常见的一种特发性间质性肺炎[1]㊂其临床表现为呼吸困难,合并刺激性干咳,病情呈进行性加重,最终导致呼吸衰竭而死亡㊂病理特点为Ⅱ型肺泡上皮细胞(t y p e Ⅱa l v e o l a re pi t h e l i a l c e l l s ,A E C Ⅱ)的损伤㊁成纤维细胞灶的出现导致大量细胞外基质沉积以及肺实质结构重塑[2]㊂由于I P F 的发病机制尚不完全清楚,缺乏有效的治疗方法,所以I P F 预后差,确诊后中位生存时间仅2~3年[3]㊂因此,明确I P F 的发生机制能够为其提供有效的治疗靶点㊂目前认为多种基因在I P F 过程中起着重要作用㊂其中10号染色体上的表面活性蛋白A (s u r f a c t a n t p r o t e i nA ,S F T P A )基因与I P F 的发生和发展过程有着密切的关系,尤其是S F T P A 2基因至关重要[4]㊂近年W a n g 等[4]通过遗传流行病学连锁分析将IP F 的一个致病基因(S F T P A 基因)定位在10号染色体上的一个15 7M b 区域内,并发现S F T P A 基因突变引起的S P -A 分泌减少㊁内质网应激(e n d o pl a s m i cr e t i c u l u m s t r e s s ,E R S )等均与I P F 发病有密切关联㊂本文就S F T P A 基因突变导致I P F 的发生㊁发展机制的研究进展作一综述㊂1 S F T P A 基因及其表达蛋白概述1 1 S F T P A 基因概述 人类S F T P A 基因是迄今为止发现的与I P F 这种致命的遗传学肺病相关的第3种基因,于2009年通过全基因组扫描发现,位于10号染色体长臂(10q22-23),由2个功能基因S F T P A 1和S F T P A 2以及1个没有功能的假基因构成㊂S F T P A 基因编码合成蛋白质S P -A ,2个功能基因分别编码2种不同的蛋白质S P -A 1㊁S P -A 2[5]㊂而其他生物只有单一的S F T P A 功能基因[6]㊂研究发现,人类S F T P A 基因有10种较为频繁(>1%)的基因突变形式,其中S F T P A 1有4种(6A ㊁6A 2㊁6A 3㊁6A 4),S F T P A 2有6种(1A ㊁1A 0㊁1A 2㊁1A 3㊁1A 4㊁1A 5)㊂已有报道发现S F T P A 不同形式的基因突变能够导致某些疾病的易感性大大提高[7]㊂患新生儿呼吸窘迫综合征的患儿S F T P A 基因发生6A 2和1A 突变的频率明显高于普通新生儿,提示S F T P A 基因突变与新生儿呼吸窘迫综合征有关[8]㊂此外,S F T P A 1㊁S F T P A 2基因突变也与肺结核的易感性有关,同时研究得出1A3这种突变型最易感染肺结核[9]㊂㊃0911㊃国际呼吸杂志2018年8月第38卷第15期 I n t JR e s p i r ,A u gu s t 2018,V o l .38,N o .15Copyright ©博看网. All Rights Reserved.12 S P-A概述 S P-A是由6个105000的三聚体亚基组合而成的六聚体结构(18条肽链),其中每个三聚体亚基由2个S F T P A1基因和1个S F T P A2基因编码的多肽通过二硫键连接而成,每个S P-A中有248个氨基酸[10-11]㊂S P-A是C型凝集素家族的一员,主要由A E CⅡ和C l a r a细胞分泌,在支气管上皮细胞也有分泌㊂S P-A的一级结构由4个部分组成:N端含半胱氨酸残基,形成二硫键,保持蛋白质的稳定性;近N端的胶原样区是由甘氨酸-X-Y(X 代表任意氨基酸,Y往往是羟脯氨酸残基)三联体重复组成的三重螺旋上升的区域,具有保持分子形态㊁结构㊁稳定性㊁聚集性的功能;螺旋卷曲的颈区与蛋白质三聚体形成有关;碳水化合物识别结构域是C型凝集素区域,是凝集素与各种病原菌反应的区域,由14个不变氨基酸残基和18个保守残基组成,包括4个保守的形成二硫键环的半胱氨酸残基,可调节配体介导的钙离子依赖性结合[12]㊂2S P-A分泌减少21 S F T P A基因突变导致S P-A分泌减少分泌蛋白的翻译㊁分泌通常依赖经典的内质网和高尔基体途径,大多数分泌蛋白在内质网进行N端糖基化和唾液酸化,依赖N 端糖基化和唾液酸化进行蛋白质折叠㊁转运㊁分泌,过去认为S P-A作为分泌蛋白通过同样的方式完成折叠㊁转运及分泌㊂但最近研究表明,S P-A在内质网上正确折叠形成的二聚体/三聚体对蛋白质的分泌起着重要的作用,而不是N端糖基化和唾液酸化[13]㊂S p i s s i n g e r等[14]向细胞内转染了编码颈部区缺失蛋白h S P A d(101-103)的质粒,培养后裂解细胞提取蛋白质发现转染细胞S P-A二聚体/三聚体较野生型明显减少,同时细胞培养基中S P-A也相应减少,表明蛋白颈部区对其自身的折叠和装配起着重要的作用,对于S P-A在内质网完成折叠形成二聚体/三聚体结构至关重要,S P-A颈部区的缺失将直接导致无法折叠形成二聚体/三聚体结构,影响分泌㊂S F T P A G231V(S F T P A基因231位点由甘氨酸突变成缬氨酸)和F198S(S F T P A基因198位点由苯丙氨酸突变成丝氨酸)突变会损害蛋白二聚体/三聚体的正确折叠,影响蛋白分泌[15]㊂有研究显示,在无蛋白培养基中培养S F T P A G231V和F198S突变细胞,在培养基中未检测到蛋白质,而用V5特异性抗体在细胞裂解物中检测到抗体与S P-A结合形成的免疫复合物,同时用免疫荧光技术发现S P-A驻留于内质网[4]㊂在分泌蛋白的翻译㊁分泌的过程中会产生许多折叠错误或受损的蛋白,这些蛋白如果未能及时清除则会对细胞产生毒害作用,引起相关的间质性肺疾病[16]㊂因此,存在于细胞内的蛋白降解功能对维持细胞内环境稳态起着重要作用,蛋白降解途径主要包括蛋白酶体途径㊁溶酶体途径㊁自噬体途径㊂有实验结果证明S F T P A G231V和F198S突变表达的突变蛋白是通过蛋白酶体途径降解突变蛋白,同时当突变蛋白超过了蛋白酶体降解途径的能力时就会产生蛋白沉淀[17]㊂而转染了编码颈部区缺失蛋白h S P A d(101-103)质粒的细胞内并未发生蛋白的沉积与积聚[15],具体机制不明㊂22 S P-A的功能 S P-A是肺表面活性蛋白的重要组成部分,其在肺内含量的多少将直接影响肺表面活性物质(p u l m o n a r y s u r f a c t a n t,P S)分子大小和聚合程度,并且能够在防御病原体感染㊁维持肺内稳态以及调节局部免疫应答和炎症反应等方面发挥重要作用,从而维持正常的呼吸系统功能㊂研究表明,S P-A通过其碳水化合物识别结构域识别多种病原体表面的多糖或糖蛋白,使病原体发生聚集,同时促进肺泡巨噬细胞的趋化活性[18],提高肺泡巨噬细胞内的超氧自由基的含量[19],达到抑制㊁杀灭病原体的作用㊂相较于S P-A含量较高小鼠,S P-A含量较低小鼠的P S所产生的表面张力较低,有助于促进P S的表面活性,后者与前者在肺的形态及适应性㊁肺组织及肺泡磷酸脂库的大小和组成均无显著差异,A E CⅡ的形态亦无差异,但通过电子显微镜观察发现后者缺失管磷脂鞘,故S P-A能够促进具有高度表面活性的管状髓鞘结构的形成,维持P S的正常生物学功能,以维持肺内稳态㊂通过观察S P-A对肺泡巨噬细胞产生细胞因子的影响,发现S P-A可下调肿瘤坏死因子α㊁巨噬细胞炎症蛋白1a㊁促纤维化因子转化生长因子β(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o rβ,T G F-β)㊁单核细胞趋化蛋白1㊁胰岛素样生长因子1等促炎细胞因子的产生,从而抑制炎症反应[18]㊂S P-A还可在抗原结合及抗原递呈㊁调节过敏效应细胞释放炎症介质等多环节抑制过敏性炎症㊂23 S P-A的减少与I P F肺内S P-A的减少使得对上述防御病原体感染㊁维持肺内稳态以及调节局部免疫应答和炎症反应等方面的功能减弱,导致肺纤维化的发生㊂首先,肺内S P-A的减少会导致肺内抑制及杀灭病原菌的作用减弱,而诸多病原体如人类巨细胞病毒㊁E B病毒㊁腺病毒等均与I P F的形成与发展有密切的关系㊂Y o n e m a r u等[20]发现43例I P F患者的血清人类巨细胞病毒I g G抗体和补体水平明显高于35名健康对照者㊁22例结节病患者㊁17例C O P D患者㊂M a n i k a等[21]发现60%的I P F患者B A L F中有E B病毒衣壳蛋白I g A抗体存在,而对照组中仅为22%; 48%的I P F患者肺组织中有E B病毒D N A存在,对照组仅为14%㊂M a l i z i a等[22]在体外利用E B病毒感染A E CⅡ后,也可导致T G F-β水平的升高,进而引起肺纤维化的发生㊂其次,肺内S P-A的减少将直接导致肺内P S合成减少㊂P S 合成减少致使肺泡表面张力增加,肺泡塌陷,透明膜形成,使得肺弥散功能障碍,呼吸困难,导致机体缺氧,缺氧状态下出现的缺氧诱导因子会激活一系列炎症因子,进而引起炎症反应[23]㊂此外,P S调节免疫㊁抗氧化等功能受损,也会导致肺间质损伤,加速I P F进程㊂因此,肺内S P-A 减少所致P S减少对I P F至关重要㊂肺内S P-A减少还可促进肺泡巨噬细胞活化,肺泡巨噬细胞活化后将释放T G F-β㊁肿瘤坏死因子α㊁巨噬细胞炎症蛋白1a㊁单核细胞趋化蛋白1等细胞因子以及其他趋化因子和黏附分子,这些细胞因子一方面可以促进肺泡巨噬细胞的分化和成熟,以及炎症细胞的浸润,另一方面可促进细胞因子及炎症介质进一步表达和分泌,形成细胞因子网络的瀑布式反应㊂上述炎㊃1911㊃国际呼吸杂志2018年8月第38卷第15期I n t JR e s p i r,A u g u s t2018,V o l.38,N o.15Copyright©博看网. All Rights Reserved.症细胞的浸润与细胞因子均有致纤维化作用,形成不可逆损伤,胰岛素样生长因子1可促进成纤维细胞的增殖, T G F-β可促进成纤维细胞胶原的合成[24]㊂3E R S31 S F T P A基因突变与E R S内质网是真核细胞内非常重要的细胞器,是调节蛋白合成㊁折叠㊁分泌㊁细胞应激以及细胞内C a2+水平的重要场所[25],同时也对胆固醇㊁多种脂质体的合成起重要的作用㊂内质网对应激非常敏感,某种原因作用下其功能紊乱时出现错误折叠及未折叠蛋白在内质网腔内聚集以及C a2+平衡紊乱的状态,损伤内质网正常生理功能,称为E R S㊂很多理化因素可以引起E R S,包括营养缺乏㊁氧化应激以及各种环境有害因素,如病毒感染[26]㊂除此之外,M a i t r a等[27]在A549细胞和A E CⅡ原代培养时发现,S F T P A基因突变未引起直接的细胞凋亡,但是引起了E R S㊂S F T P A G231V和F198S突变表达及其错误折叠的突变蛋白沉积在内质网,同时因S P-A缺失而导致肺部细胞的炎症浸润,使得E R S发生㊂32 E R S与I P F E R S过程中,错误折叠或未折叠的蛋白会启动未折叠蛋白反应(u n f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e, U P R)[28]㊂U P R主要由1个内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白78/结合免疫球蛋白(g l u c o s e-r e g u l a t e d p r o t e i n78/ b i n d i n g-i mm u n o g l o h u l i n p r o t e i n,G R P78/B i P)和3个内质网感受蛋白介导,分别为蛋白激酶R样内质网激酶㊁Ⅰ型内质网转膜蛋白激酶(i n o s i t o l-r e q u i r i n g e n z y m e1,I R E1)和活化转录因子6(a c t i v a t i n g t r a n s c r i p t i o n f a c t o r6, A T F6)㊂正常状态时,蛋白激酶R样内质网激酶㊁I R E1和A T F6与G R P78/B i P结合处于无活性状态[29],当E R S 发生时,未折叠蛋白在内质网中堆积导致G R P78/B i P从3种跨膜蛋白上解离,转而去结合未折叠蛋白,解离后的3种跨膜蛋白分别启动相应的信号通路,从而启动U P R[30]㊂研究报道,I P F患者的A E CⅡ中U P R活化的标志物升高,其中包括p50A T F6(A T F6的加工产物),G R P78/B i P和I R E1α水平升高,此外I R E1α㊁X B P1s的活性磷酸化水平升高[31-32]㊂总之,I P F中存在E R S,其可能作为I P F病程发展中的一个环节㊂持续的E R S使U P R启动,无活性的U P R可对抗细胞凋亡,启动后有活性的U P R则可引起细胞凋亡[33]㊂A E CⅡ中U P R启动导致大量细胞凋亡,肺间质细胞被激活并且大量增殖,最终导致I P F发生㊁发展㊂正常情况下,肺泡上皮细胞和成纤维细胞存在相互作用的关系,上皮细胞通过分泌某些细胞因子抑制成纤维细胞的活性,使其不会过度增殖形成成纤维灶㊂当U P R启动导致上皮细胞大量凋亡,两者的相互关系被打破,成纤维细胞会大量增殖导致I P F㊂成纤维细胞和肌成纤维母细胞是引起I P F的主要细胞,二者的过度增殖会使胶原蛋白沉积于肺泡间隔,使肺泡结构受到破坏,肺的顺应性下降,进而发生通气功能障碍㊂有研究表明,E R S不仅存在于A E CⅡ中,成纤维细胞中亦可发生E R S㊂B a e k等[34]用T G F-β刺激小鼠成纤维细胞,发现成纤维细胞内G R P78/B i P和A T F6α水平升高,且伴随α-平滑肌肌动蛋白及Ⅰ型胶原蛋白表达升高,这表明E R S 可促进成纤维细胞向肌纤维母细胞分化㊂4结语与展望I P F病因不明,发病机制复杂,目前尚缺乏有效的治疗手段㊂近年来,研究发现S F T P A基因与I P F的发生㊁发展有着密切的关系,S F T P A基因突变,特别是G231V 和F198S突变引起S P-A分泌减少,肺内S P-A减少会通过多途径导致I P F的发生㊁发展㊂此外,S F T P A基因突变继发的E R S启动U P R后也会引发I P F的发生,或加重肺纤维化程度㊂S F T P A基因的研究有望为I P F生物治疗提供新的理论依据,进一步的相关作用靶点和作用机制的探索将为临床治疗I P F提供新的方向㊂参考文献1S a k a iN T a g e rAM F i b r o s i so f t w o e p i t h e l i a l c e l l-f i b r o b l a s ti n t e r a c t i o n s i n p u l m o n a r y f i b r o s i s J B i o c h i m B i o p h y sA c t a201318327911-921D O I101016j b b a d i s2013030012 K i n g T E J r P a r d o A S e l m a n M I d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s J L a n c e t201137898071949-1961D O I101016S0140-67361160052-43 M u r aM P o r r e t t aMA B a r g a g l i E e t a l P r e d i c t i n g s u r v i v a l i nn e w l y d i a g n o s e d i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s a3-y e a rp r o s p e c t i v e s t u d y J E u rR e s p i rJ2012401101-109D O I10118309031936001060114 W a n g Y K u a nP J X i n g C e t a l G e n e t i c d e f e c t s i ns u r f a c t a n tp r o t e i nA2a r ea s s o c i a t e d w i t h p u l m o n a r y f i b r o s i sa n dl u n gc a n c e r J A m J H u m G e n e t200984152-59D O I101016j a j h g2008110105 B r u n sG S t r o hH V e l d m a nGM e t a l T h e35k d p u l m o n a r ys u r f a c t a n t-a s s o c i a t e d p r o t e i ni se n c o d e do nc h r o m o s o m e10J H u m G e n e t198776158-626 W a n g G G u oX D i a n g e l oS e ta l H u m a n i z e dS F T P A1a n dS F T P A2t r a n s g e n i cm i c e r e v e a l f u n c t i o nd i v e r g e n c e o f S P-A1a n dS P-A2f o r m a t i o no f t ub u l a rm y e l i n i nv i v o r e q u i r e sb o t hg e n e p r o d u c t s J JB i o lC h e m 20102851611998-12010D O I101074j b c M1090462437 M o r i s h i t a Y I i n u m a Y N a k a s h i m a N A c o n s i d e r a t i o n o nd i s c re p a n c y o fr e s u l t s o b t a i n e d b e t w e e n c o mm e r c i a l C R Pm e a s u r e m e n t k i t s J R i n s h oB y o r i2000488746-751 8J o H S C h o S I C h a n g Y H e t a l S u r f a c t a n t p r o t e i n Aa s s o c i a t e d w i t h r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e i n K o r e a np r e t e r mi n f a n t s e v i d e n c e o f e t h n i c d i f f e r e n c e J N e o n a t o l o g2013103144-47D O I1011590003424989 M a l i kS G r e e n w o o d C M E g u a l e T e ta l V a r i a n t so ft h eS F T P A1a n d S F T P A2g e n e s a n d s u s c e p t i b i l i t y t ot u b e r c u l o s i s i nE t h i o p i a J H u m G e n e t20061186752-75910 K i s h o r e U G r e e n h o u g h T J W a t e r s P e t a l S u r f a c t a n tp r o t e i n sS P-A a n d S P-D s t r u c t u r e f u n c t i o n a n dr e c e p t o r sJ M o l I mm u n o l20064391293-131511 H u s s a i n MM K e d e e s MH S i n g h K e ta l S i g n p o s t si nt h e㊃2911㊃国际呼吸杂志2018年8月第38卷第15期I n t JR e s p i r,A u g u s t2018,V o l.38,N o.15Copyright©博看网. All Rights Reserved.a s s e mb l y o fc h y l o m i c r o n s J F r o n tB i o s c i20016D320-33112 G a r cía-V e r d u g o I Sán c h e z-B a r b e r oF B o s c hF U e t a l E f f e c to f h y d r o x y l a t i o na n dN187-l i n k e d g l y c o s y l a t i o no n m o l e c u l a ra n df u n c t i o n a l p r o p e r t i e so fr e c o mb i n a n th u m a ns u r f ac t a n tp r o t e i nA J B i o c h e m i s t r y200342329532-954213 v a n A n k e n E B r a a k m a nI V e r s a t i l i t y o ft h ee n d o p l a s m i cr e t i c u l u m p r o t e i nf o l d i n g f a c t o r y J C r i tR e vB i o c h e m M o lB i o l2005404191-22814 S p i s s i n g e rT S c häf e rK P V o s sT A s s e m b l y o f t h e s u r f a c t a n tp r o t e i nS P-A D e l e t i o n s i n t h e g l o b u l a r d o m a i n i n t e r f e r ew i t h t h e c o r r e c t f o l d i n g o f t h em o l e c u l e J E u r JB i o c h e m 1991199165-7115宋毅肺纤维化相关基因S P-A2突变在体外表达异常及分子机制D汕头汕头大学201316 E n g i nF H o t a m i s l i g 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l u ng f i b r o b l a s t s J A m JR e s p i rC e l lM o lB i o l2012466731-739D O I101165r c m b2011-0121O C收稿日期2018-02-03㊃3911㊃国际呼吸杂志2018年8月第38卷第15期I n t JR e s p i r,A u g u s t2018,V o l.38,N o.15Copyright©博看网. 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TGF-β1在疾病中的研究进展
TGF-β1在疾病中的研究进展发布时间：2022-09-20T00:44:52.479Z 来源：《医师在线》2022年5月10期作者：孙敏张纯通讯作者闫楠楠[导读]TGF-β1在疾病中的研究进展孙敏张纯通讯作者闫楠楠（佳木斯大学附属第一医院；黑龙江佳木斯154000）【摘要】转化生长因子-β1（TGF-β1）属于转化生长因子-β超家族其中一个亚型，是一种多功能细胞因子，由多种细胞类型分泌，包括外周血单核细胞、内皮细胞、血小板，在细胞增殖、发育、伤口愈合和免疫反应等多个过程中发挥重要作用，转化生长因子-β功能异常与多种人类疾病有关，包括纤维化、自身免疫性疾病和癌症。
因此本文献就TGF-β1在全身各系统疾病中的作用作一综述，以期为疾病的临床治疗提供参考。
关键词：TGF-β1；纤维化；肿瘤；诊断与治疗1.TGF-β1与心律失常心律失常具有不同的潜在病理生理学机制，心肌炎症和纤维化似乎是最重要的因素。
炎症过程和氧化应激导致心肌细胞坏死，从而导致心肌细胞纤维化，随后发生电和结构重塑。
而研究证实TGF-β1参与心肌纤维化及心脏电生理。
TGF-β1通过启动成纤维细胞向肌成纤维细胞的表型转换以及影响肌成纤维细胞的运动性、收缩和细胞外基质蛋白的分泌而发挥核心作用。
有丝分裂活性、细胞周期的进展、细胞分化、迁移和收缩依赖于膜电位。
TGF-β1改变了心肌成纤维细胞的电学表型，这些改变是心肌成纤维细胞去极化电性偶联心肌细胞的先决条件，TGF-β1的刺激对心肌成纤维细胞诱导心肌纤维化模型中的慢传导和异位活动是强制性的[1]。
TGF-β1导致肌成纤维细胞跨膜电流显著增加，导致其Rm和Vm显著减少。
RNASeq（转录组测序技术）揭示了TGF-β1依赖的非特异性阳离子通道(TRPs和钠泄漏电流)的上调，同时伴随着超极化离子通道和离子泵(Kir2.1，K2P3.1，Na/KaTPase[α2和β2，3亚单位]和PMCA1)的减少。
中医治疗脂溢性脱发的研究进展
中医治疗脂溢性脱发的研究进展蒋学余;吕洁;李黎;李永清;李思晴;王宗迪;任祥;常小荣【摘要】目的:笔者通过搜索近五年的文献来总结中医在治疗脂溢性脱发上的方法。
方法:在通过知网检索近7年来的相关文献,总结中医治疗脱发的辩证分型及治法。
结果:脂溢性脱发的临床证型主要有,脾胃湿热型、肝肾不足型、血热生风型、血虚生风型、气滞血淤型。
治疗手段主要有中药内服、中药外洗或涂擦、针灸治疗等。
结论:通过对近五年的文献研究看来,中医以独到的辩证方法,及多样的治疗手段,在治疗脱发上取得很好的效果,值得推广。
【期刊名称】《护理学》【年(卷),期】2017(006)005【总页数】6页(P165-170)【关键词】脂溢性脱发;梅花针扣刺;辩证论治【作者】蒋学余;吕洁;李黎;李永清;李思晴;王宗迪;任祥;常小荣【作者单位】[1]湖南中医药大学附属岳阳医院,湖南岳阳;;[2]湖南中医药大学,湖南长沙;;[2]湖南中医药大学,湖南长沙;;[2]湖南中医药大学,湖南长沙;;[2]湖南中医药大学,湖南长沙;;[2]湖南中医药大学,湖南长沙;;[2]湖南中医药大学,湖南长沙;;[2]湖南中医药大学,湖南长沙;【正文语种】中文【中图分类】R21. 脂溢性脱发的西医机制脂溢性脱发，又称雄激素性脱发(androgenic alopecia ACG)。
主要表现为头发数量明显减少，尤其以前额和头顶减少明显，头皮油脂分泌过多，且伴大量头屑，男性多于女性。
头发的生长分为生长期、休止期、退化期[1]。
目前西医普遍认为脂溢性脱发机制与雄激素、雄激素受体、及相关细胞因子代谢有关。
认为雄激素-雄激素受体复合物可以诱导或抑制相关基因的表达，因此导致毛囊过早进入休止期，并向微型毛囊转化。
并发现头发的生长可能与雄激素作用于真皮乳头细胞分泌的某些细胞因子有关。
因此西医在治疗上主要是抑制雄激素的转化以及阻止雄激素与其受体结合来抑制脂溢性脱发。
前者主要有非那雄胺，后者有氟罗地尔、RU58841等。
胰岛素样生长因子系统及其研究进展
胰岛素样生长因子系统及其研究进展作者：叶帅，瞿明仁，游金明，袁朝晖来源：《湖南饲料》 2010年第2期叶帅1 瞿明仁1 游金明1 袁朝晖2（1. 江西农业大学动物营养教研室南昌 330045；2. 江西省鹰潭市农业局鹰潭 335000）摘要：胰岛素样生长因子系统（insulin-like growth factor system, IGFs）是一类与胰岛素呈高度同源的多肽生长因子。
它在动物生长、中枢神经系统发育、繁殖、脂肪沉积以及肿瘤等关系紧密。
本文就国内外研究现状进行简单阐述。
关键词：IGFs，生长发育，中枢神经系统发育，繁殖，脂肪沉积，肿瘤IGFs从发现到现在已有40多年的历史，它最早被称为硫化因子，1978年被正式命名为胰岛素样生长因子。
胰岛素样生长因子系统（insulin-like growth factor system, IGFs）是一类与胰岛素呈高度同源的多肽生长因子，其主要由肝脏合成。
此外，生殖器官、生殖道、胎盘和胚胎等也能合成IGFs。
IGFs包括两种IGF多肽（IGF-I,IGF-II），两种IGF受体(IGF-IR,IGF-IIR),目前已经确定的6种IGF结合蛋白（IGFBP-1-6），以及一组IGFBP蛋白酶。
IGFs 在动物生长、生殖、免疫及肿瘤方面都具有重要的作用。
近年来有关IGFs的研究日益受到重视，并取得了重要进展，下面就国外研究进展对其进行综述。
1.胰岛素样生长因子系统1.1胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）家族由IGF-I和IGF-II两个单链多肽类生长因子组成。
IGF-I是由70个氨基酸组成的碱性多肽，相对分子质量为7649的单链多肽，IGF-II由67个氨基酸组成的碱性多肽，相对分子质量为7471的单链多肽，其分泌与生长激素的依赖性不如IGF-I强。
它们的结构都与胰岛素相似。
IGF-I经自分泌、旁分泌和内分泌等方式与特异性的膜受体-胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）结合而发挥作用。
综述IGFBP-1与人类妊娠母体变化和胎儿生长发育相关性的研究进展
综述IGFBP-1与人类妊娠母体变化和胎儿生长发育相关性的研究进展马淑红石家庄平安医院河北050021IGFBP-1是一种分子量为25的蛋白质，在人体内由蜕膜细胞、肝脏、卵巢颗粒细胞核成并分泌，胰岛素样生长因子一1(IGF-1)介导生长激素的促进生长作用。
调节IGF-1作用的因子统称为胰岛素样生长因子结合蛋白(IGF-BPa)。
IGFBP家族按发现的先后分别命名为IGFBPI-6和IGFBP超家族;IGFBP相关蛋白IGFBPrp[1]。
各种IGFBP 同源性较高，都能与IGF-1结合，具有某些相同的生物学特性，在人体组织器官分布的不同，则产生不尽相同的生物学作用.IGFBP-1在IGFBP中的作用显得尤为重要，对人体的多种不同细胞、组织和器官都产生重要的生理作用。
IGFBP-1主要的生物学意义是运输和调节IGF-1与受体结合。
在IGF-1不存在的条件下，也可以独立发挥生物学作用，对血管、平滑肌、生殖器官等产生很大影响，尤其对一些内分泌疾病及生殖系统疾病的发生发展起重要作用。
近年来研究发现，IGFBP-1与妊娠后母体和胎儿生长发育等有密切关系，分述如下。
与妊娠及妊娠期疾病滋养层侵入子宫内膜受多种因素的精确调控,尤其是在母胎界面的某些局部调节因子对调节滋养层的增殖扩展和侵入发挥更重要的作用，IGF-2与IGFBP-1的相互作用尤为突出[2]。
妊娠期母血清IGFBP-1的来源包括两部分:肝脏和蜕膜化子宫内膜[2]。
IGFBP-1一方面通过抑制IGF-2的生物活性，另一方面IGFBP-1可能通过与滋养层细胞表面整合素相互作用，发挥其对滋养层侵入的阻碍作用，使胚胎着床浅易于流产Shin JC报道，轻重度子痫前期患者IGF-2mRNA表达水平显著低于正常胎盘，而平均IGFBP-1mRNA水平却高于正常胎盘，重度者IGFBP-1mRNA水平又明显高于轻度者。
由此证明，IGFBP-1的高表达与胎盘滋养层侵入过浅相关，可导致子痫前期的发生，并且IGFBP-1的表达与子痫严重程度相关。
血清IGF-1、TGF-β1在食管癌患者中的水平及意义
血清IGF-1、TGF-β1在食管癌患者中的水平及意义李冲;白露;龚玉竹【摘要】目的探讨血清胰岛素生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子β1(TGF-β1)在食管癌患者中的水平及意义.方法选取陆军军医大学第一附属医院2017年1月～2018年5月收疗的食管癌患者192例为观察组,同时选取健康志愿者200例作为健康对照组,检测两组血清IGF-1、TGF-β1水平.结果观察组血清IGF-1、TGF-β1分别为(290.02±89.28)μg/L和(56.60±14.87)ng/ml,明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05).肿瘤直径>5 cm、Ⅲ～Ⅳ期和中低分化患者血清IGF-1分别为(300.21±91.12)μg/L、(310.55±95.55)μg/L和(300.11±90.43)μg/L,明显高于肿瘤大小≤5 cm、Ⅰ～Ⅱ期和高分化患者;Ⅲ～Ⅳ期患者血清TGF-β1分别为(60.95±16.04)ng/L,明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者;临床分期Ⅰ～Ⅱ患者血清IGF-1、TGF-β1明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05).观察组治疗后3个月IGF-1、TGF-β1分别为(189.14±43.29)μg/L和(30.12±9.81)ng/ml,明显低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05).结论食管癌患者血清IGF-1、TGF-β1明显升高,与临床病理特征有一定关系.【期刊名称】《中华保健医学杂志》【年(卷),期】2019(021)004【总页数】3页(P341-343)【关键词】胰岛素生长因子-1;转化生长因子β1;食管癌;临床病理特征【作者】李冲;白露;龚玉竹【作者单位】400038 重庆,陆军军医大学第一附属医院肿瘤内科;400038 重庆,陆军军医大学第一附属医院肿瘤内科;400038 重庆,陆军军医大学第一附属医院肿瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R735.1中国为食管癌高发国家，每年发病患者约占全球的50%以上［1］。
转录因子Fox家族与心肌梗死关系的研究进展
㊃综述㊃转录因子Fox家族与心肌梗死关系的研究进展吴逸卓㊀冯炜琦㊀于昱200092上海交通大学医学院附属新华医院心血管发育与再生医学研究所通信作者:于昱,电子信箱:yuyu@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.017㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀转录因子Fox家族在心肌梗死中发挥重要作用㊂FoxP1既调控巨噬细胞,加重炎症反应;也促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂FoxO3发挥抗氧化应激和调控自噬作用,同时促进心脏微血管内皮细胞凋亡或抑制心肌细胞凋亡㊂FoxO4和FoxO6促进心肌细胞凋亡和氧化应激㊂本文对Fox家族在心肌梗死中的作用及其分子机制作一综述,以期对心肌梗死的诊疗提供新方向㊂ʌ关键词ɔ㊀心肌梗死;㊀转录因子;㊀叉头框P1;㊀叉头框O家族基金项目:国家自然科学基金(81974021㊁82170304);上海市自然科学基金面上项目(20ZR1435500)Research progress of transcription factor Fox family and myocardial infarction㊀Wu Yizhuo,FengWeiqi,Yu YuInstitute for Developmental and Regenerative,Cardiovascular Medicine,Xinhua Hospital Affiliated toShanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai200092,ChinaCorresponding author:Yu Yu,Email:yuyu@ʌAbstractɔ㊀Transcription factor Fox family plays an important role in myocardial infarction.FoxP1can regulate macrophages to exacerbate inflammatory response while it also promotes endothelial cell proliferation and increases angiogenesis.FoxO3enhances antioxidant stress and modulates autophagy, meanwhile it can promote cardiac microvascular endothelial cell apoptosis or inhibit cardiomyocyte apoptosis.FoxO4and FoxO6promote cardiomyocyte apoptosis and oxidative stress.In this article,a review is presentedof the function and mechanisms of Fox family in myocardial infarction,hoping to provide a new perception forthe diagnosis and treatment of myocardial infarction.ʌKey wordsɔ㊀Myocardial infarction;㊀Transcription factors;㊀Forkhead box P1;㊀Forkhead boxO familyFund program:National Natural Science Foundation of China(81974021,82170304);ShanghaiNatural Science Foundation(20ZR1435500)㊀㊀心血管疾病是我国居民健康最主要的威胁,是居民的首要死因,与其他疾病相比,住院时间长,治疗费用高㊂目前心血管疾病的现患病人数大约3.30亿,其中冠心病约为1139.6万人,心肌梗死是冠心病最严重的表现形式㊂近20年来,急性心肌梗死的死亡率呈现上升趋势,2020年城市死亡率为60.29/10万,农村死亡率达到78.65/10万㊂尽管再灌注治疗手段已十分成熟,但治疗延迟较为明显,再灌注率低,出院后药物依从性逐年降低,使心肌梗死的不良预后增加㊂高血压㊁血脂异常㊁糖尿病和睡眠障碍等是常见的心肌梗死危险因素,对其施加控制可以有效减少发病风险[1]㊂心肌梗死被定义为在有急性心肌缺血证据的情况下,通过异常心脏生物标志物检测到的急性心肌损伤,例如心肌肌钙蛋白值升高,且至少有一个值高于第99百分位数参考上限㊂根据2018第四版心肌梗死通用定义,可以将心肌梗死大致分为5型:1型由动脉粥样硬化血栓性冠状动脉疾病的斑块破裂(破裂或侵蚀)引起;2型由供血不足或需氧量增加引起;3型有明显的临床症状及辅助检查证据,但在明确诊断前发生的心原性猝死;4型是冠状动脉血运重建术相关的手术性心肌梗死;5型是冠状动脉旁路移植术相关的手术性心肌梗死㊂除此之外,还有隐匿性心肌梗死[2]㊂1㊀分子病理机制有许多病理学证据表明,发生心肌梗死后细胞内信号通路参与了心肌细胞㊁内皮细胞㊁成纤维细胞㊁单核细胞㊁干细胞等多种细胞的存活㊁增殖㊁凋亡和自噬[3]㊂目前已经开展了许多关于心肌梗死的研究,涵盖了多条信号通路,涉及炎症反应㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁心肌纤维化和血管生成等多种病理机制㊂氧化应激相关的分子机制中,醛缩酶A通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)/Notch1/ Jagged1轴保护心肌细胞,减弱缺氧/再灌注(hypoxia/reperfusion,H/R)诱导的氧化应激和凋亡[4]㊂肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂激活Notch1信号通路,在一定程度上通过此信号通路介导抑制氧化应激反应,减轻心肌缺血再灌注损伤[5]㊂Sonic hedgehog诱导一氧化氮(nitric oxide,NO)释放,激活NO通路相关酶的表达和磷酸化,减少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的释放[6]㊂心肌纤维化相关的分子机制中,Notch3通过抑制Ras同源基因家族蛋白A(Ras homolog gene family member A, RhoA)/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil containing protein kinase,ROCK)/缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)轴,参与心脏成纤维细胞凋亡,减轻心肌梗死诱导的心肌纤维化[7]㊂跨膜蛋白16A (transmembrane protein16A,TMEM16A,也称为Anoctamin-1, ANO1)在心肌梗死后下调转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)/Smad3通路抑制心脏成纤维细胞增殖[8],而另一项研究表明ANO1激活丝裂原活化细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)/细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase-1/2,ERK-1/2)通路促进心脏成纤维细胞增殖[9]㊂血管生成相关的分子机制中,Wnt11激活非经典Wnt/蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)/Jun氨基端激酶(Jun N-terminal kinase,JNK)通路,促进内皮细胞介导的血管生成,改善心肌梗死后的心功能[10]㊂FrzA/可溶性frizzled相关蛋白1(soluble frizzled related protein-1,sFRP-1)基因过表达抑制Wnt/Frizzled通路,促进心肌梗死区域的新生毛细血管密度增加[11]㊂炎症反应相关的分子机制中,β连环蛋白(β-catenin)信号在心肌梗死后激活,使巨噬细胞向促炎性转化,诱导促炎细胞因子表达增加[12]㊂Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)/含有PDZ结合位点的转录共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)通路是巨噬细胞介导的促炎或修复反应的重要调节因子,对YAP/TAZ双敲除后可减弱早期炎症反应,促进巨噬细胞从促炎性向修复性转化,改善心肌梗死后的心功能[13]㊂这些心肌梗死经典且重要的作用机制中,转录因子起到关键影响㊂而转录因子Fox基因家族是否可通过这些信号通路在炎症反应㊁氧化应激㊁细胞凋亡㊁心肌纤维化和血管生成等病理过程中发挥重要作用,从而最终导致心肌梗死,值得进一步全面综述㊂2㊀转录因子Fox家族概述转录因子是一个指导基因组表达的复杂系统,可以识别㊁结合特定的DNA序列,影响染色质的状态及控制转录㊂其具有协同性,多个转录因子可以相互作用直接结合于同一DNA序列,即一个转录因子的结合改变了DNA的构象,促进第二个转录因子的结合;或通过其他机制影响染色质的状态及转录;也可以形成二聚体㊁三聚体等其他高级结构来发挥作用㊂多数真核生物的转录因子可通过招募辅因子发挥作用,在功能上可以简单分为 激活物 和 阻遏物 ㊂但有一些研究表明,转录因子也可招募与其作用相反的因子㊂转录因子是执行DNA解码序列的第一步,主要起 主调节因子 和 选择基因 的作用,可以调控细胞分化㊁发育模式和控制特定途径㊂同时,其具有细胞和组织特异性基因表达,对应特定功能,转录因子及其结合位点的突变是许多疾病发生的基础[14]㊂Forkhead基因首次于黑腹果蝇的随机突变中发现,其特征性结构为长约100个残基的有翼螺旋DNA结合结构域,称为 叉头框 ㊂随后在多种生物中均发现了相关基因的表达,因此这类基因又称为叉头框(forkhead box,Fox)基因家族㊂Fox基因家族在不同生物体内数目差异巨大:果蝇拥有11个家族成员,秀丽隐杆线虫有15个,人类和小鼠有44个,非洲爪蟾有45个㊂在哺乳动物中,可以将Fox蛋白家族分为A至S亚类㊂尽管所有的Fox基因都具有这种独特的DNA结合结构域,但功能和特征各不相同,它们在人类的幼年期和成年期广泛表达,参与调控生长发育及成年期疾病,而Fox基因的突变或异常调节可以导致多种疾病的发生[15]㊂3㊀Fox家族与心肌梗死3.1㊀FoxP1与心肌梗死转录因子FoxP家族(FoxP1㊁FoxP2㊁FoxP3和FoxP4)是一个功能多样的亚家族,涉及心肌细胞增殖㊁神经元分化㊁语言习得㊁调节性T细胞发育㊁胃肠道发育等㊂家族成员拥有多个特征性结构域,包括锌指㊁亮氨酸拉链和有翼螺旋DNA 结合结构域等[15]㊂FoxP1位于染色体3p14.1区域(OMIM: 605515),在人体各个组织中均有表达,特别是在脑㊁肺㊁心脏㊁肠道㊁免疫等系统中高度表达[16]㊂在心肌梗死后重构过程中,炎性细胞群发挥重要作用,其中巨噬细胞具有双重作用:促进血管生成;加剧组织损伤㊁心肌细胞凋亡和心室扩张㊂小鼠心肌梗死模型的基因集富集分析显示,转录因子高速泳动族蛋白B1(highly mobility group box1,HMGB1)和靶基因FoxP1是调控巨噬细胞的关键基因㊂在体外细胞实验中,使用低氧处理的巨噬细胞发现HMGB1表达升高,FoxP1表达下调㊂多种实验相互印证HMGB1可作为转录因子结合Foxp1的上游启动子区域,调控蛋白表达,加重低氧诱导的巨噬细胞炎症反应[17] FoxP1也是心脏发育和新生血管形成的重要调节因子,血管生成主要包括两个生物学过程:内皮细胞增殖迁移及成管㊂大鼠心肌梗死模型中,FoxP1在毛细血管内皮细胞中表达明显增强,并且在新血管形成部位上调,表明心肌梗死后内皮细胞增殖受到FoxP1调节;而敲除了FoxP1的心肌梗死大鼠出现心功能恶化,心脏纤维化增加㊂在体外划痕实验和血管形成实验中,FoxP1具有促进内皮细胞迁移和新血管形成的积极作用[18]㊂FoxP1在缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)诱导的心肌细胞和H/R诱导的H9c2细胞中上调㊂在体外实验中,H9c2细胞敲降FoxP1后,部分通过抑制磷酸肌醇-3-激酶相互作用蛋白1(phosphoinositide-3-kinase interacting protein 1,PIK3IP1)的直接表达和增加NO的产生,激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B,PKB,又称为Akt)/内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)信号通路,减轻细胞凋亡㊁氧化应激;同时也可以通过ROS/线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)途径减少ROS积累,改善线粒体动力学紊乱[19]㊂FoxP1在心肌梗死中具有双重作用:可以调控巨噬细胞,加重炎症反应;也可以促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂H9c2细胞敲降FoxP1具有一定的保护作用,可以减轻细胞凋亡㊁氧化应激和改善线粒体功能㊂3.2㊀FoxO与心肌梗死转录因子FoxO家族是胰岛素和胰岛素样生长因子受体下游途径的重要分子㊂哺乳动物有4个FoxO亚家族成员: FoxO1㊁FoxO3㊁FoxO4和FoxO6,它们在结构㊁功能和调控上具有高度的相似性㊂在结构上,FoxO蛋白均具有核输出序列和核定位序列㊂FoxO蛋白参与多种细胞和生理过程的调控,包括细胞增殖㊁凋亡,ROS反应,寿命调控,癌症发生,细胞周期和代谢[20]㊂FoxO3位于染色体6q21区域(OMIM: 602681),在人体组织中广泛分布,主要在肠道㊁肾脏等器官中高表达;FoxO4位于染色体Xq13.1区域(OMIM:300033),在人体内主要在骨骼表达;FoxO6位于染色体1p34.2 (OMMI:611457)区域,在人体组织中分布较少,主要集中在中枢神经系统,且表达量较低[21]㊂3.3㊀FoxO3与心肌梗死研究证实,心肌细胞中的氧化应激促进FoxO1和FoxO3的核定位,随后促进了具有心脏保护功能的FoxOs靶基因的激活㊂在I/R损伤时,FoxO1和FoxO3的联合缺乏会导致心肌细胞死亡增加,心脏功能降低以及心肌梗死后瘢痕形成增加,FoxOs通过诱导抗氧化剂(过氧化氢酶和锰超氧化物歧化酶-2),减少ROS的产生,增加自噬相关基因(LC3Ⅱ)和抗凋亡(同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1)的表达来促进心肌细胞抗氧化应激的能力[22]㊂心肌I/R损伤的关键是冠状动脉内皮微血管功能障碍,其中心脏微血管内皮细胞(cardiac microvascular endothelial cells,CMEC)起着重要作用[23]㊂缺氧会导致CMECs功能障碍甚至凋亡,损害心脏功能[24]㊂研究发现,缺氧促进了FoxO3a(即FoxO3)的核定位和转录活性,其潜在机制可能是Akt活性降低㊂CMECs中FoxO3a的激活诱导细胞自噬发生,在缺氧的条件下进一步促进了CMECs的凋亡[25]㊂环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类重要的病理调节剂,参与多种疾病的发病机制,其中包括心肌梗死相关的心肌损伤㊂Circ-FoxO3是一种来源于FoxO3的circRNA,据报道,它可以阻止MDM2诱导FoxO3泛素化和降解,导致FoxO3蛋白水平升高[26]㊂circFoxO3在心肌梗死中通过抑制赖氨酸乙酰基转移酶7(lysine acetyltransferase7,KAT7),进而抑制HMGB1的表达来抑制心肌细胞自噬,减轻心肌I/R 损伤[27]㊂长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是指其转录物长度超过200个核苷酸但几乎没有蛋白质编码能力的一类RNA[28],可以促进或阻止翻译,或者抑制微小RNA(microRNA,miRNA)对靶基因表达的负调控㊂FoxO3a 与LncRNA LINC00261启动子结合并增强其表达,调控miR-23b-3p/核转录因子-E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor2,Nrf2)轴,促进Nrf2表达的增加,发挥抗氧化应激作用以减少H/R诱导的心肌细胞凋亡[29]㊂FoxO3在心肌梗死中作用较为复杂,可以增强心肌细胞抗氧化应激能力,抑制心肌细胞自噬,减轻心肌细胞凋亡,但同时也具有负面影响,可以促进CMECs凋亡㊂3.4㊀FoxO4与心肌梗死在I/R损伤大鼠心肌中,发现FoxO4上调,ROS的产生显著增加,增加心肌细胞凋亡,加重心肌梗死,从而导致心功能障碍[30]㊂Hippo信号通路是成年小鼠心肌细胞增殖的主要内源性抑制因子,阻断心肌细胞进入细胞周期,敲除后可以使心肌细胞重新获得增殖和再生能力[31]㊂FoxO4与泛素特异性肽酶10(ubiquitin specific peptidase10,USP10)结合,负调节其转录,通过阻断Hippo/YAP途径,从而加重H/R诱导的心肌细胞的凋亡和氧化应激[32]㊂在内皮细胞中,FoxO4激活精氨酸酶1(arginase1, Arg1)的转录,导致NO下调以及使中性粒细胞向梗死区域浸润增加,促进了心肌梗死的早期炎症发生㊂Arg1是FoxO4的下游直接转录靶标,在内皮细胞㊁免疫细胞和成纤维细胞等细胞中广泛表达,可能介导FoxO4在心肌梗死后重塑中的病理功能㊂研究证实,内皮特异性敲除FoxO4的小鼠仅能上调NO的表达和下调单核细胞的粘附,不能改变瘢痕面积的大小,表明尽管在内皮细胞中敲除FoxO4可以减弱早期炎症反应,但对于心肌梗死面积的影响不是通过内皮细胞调控的㊂而非特异性全身敲除FoxO4的小鼠可以观察到梗死面积的减少,提示FoxO4可能是通过成纤维细胞/肌成纤维细胞对其起作用[33]㊂FoxO4在心肌梗死中具有负向调节作用,使心肌细胞凋亡增加,加重心肌细胞的氧化应激,促进早期炎症反应和调控成纤维细胞功能㊂3.5㊀FoxO6与心肌梗死FoxO6是近年来新发现的氧化应激调节因子,研究表明,在体外实验中缺氧的心肌细胞FoxO6表达量显著升高, ROS生成增多,增强了心肌细胞对缺氧诱导损伤的敏感性㊂沉默信息调节因子2配对型同源酶6(silent mating type information regulation2homolog6,Sirtuin6,SIRT6)/Nrf2轴是一种细胞防御氧化损伤的关键分子机制,敲除FoxO6后, SIRT6上调,激活Nrf2介导的抗氧化信号通路,保护心肌细胞免受缺氧诱导的凋亡及氧化应激[34]㊂HMGB1:高速泳动族蛋白1;ROS:活性氧;mPTP:线粒体通透性转换孔;PIK3IP1:磷酸肌醇-3-激酶相互作用蛋白1;NO:一氧化氮;PIK3:磷脂酰肌醇-3激酶;Akt:蛋白激酶B;eNOS:内皮型一氧化氮合酶;CMEC:心脏微血管内皮细胞;KAT7:赖氨酸乙酰基转移酶7;NRF2:核转录因子-E2相关因子2;USP10:泛素特异性肽酶10;YAP:Yes相关蛋白;Arg1:精氨酸酶1;SIRT6:沉默信息调节因子2配对型同源酶6图1㊀心肌梗死中Fox家族的作用及其机制示意图4㊀小结与展望转录因子Fox家族成员通过多种途径干预心肌梗死的发生发展(图1),涉及FoxP1㊁FoxO3㊁FoxO4和FoxO6㊂FoxP1在心肌梗死中具有双重作用:可以调控巨噬细胞,加重炎症反应;也可以促进内皮细胞增殖,增加血管新生㊂FoxO3在心肌梗死中的作用较为复杂,除了抗氧化应激和抑制细胞自噬外,对于不同的细胞分别具有促进和抑制细胞凋亡的作用㊂FoxO4被激活后可以促进凋亡㊁炎症和氧化应激的发生,调控成纤维细胞功能㊂FoxO6在心肌梗死中发挥促进凋亡和氧化应激作用㊂在本文中,已知的Fox家族成员与心肌梗死的研究主要关于氧化应激通路,且参与其中的信号通路与已发现的心肌梗死致病经典信号通路并不相同;另外,对于血管新生㊁炎症反应㊁心肌纤维化等机制的研究也较少,二者之间的关系还未完全阐明,这些均值得未来深入探索㊂其它Fox家族成员与其它心血管疾病之间关系的研究已多有报道㊂例如,FoxC1和FoxC2在心脏流出道和心室发育中有协同作用,突变会导致胚胎出现永存动脉干㊁室间隔缺损和心室肌变薄[35-36]㊂FoxF1a和FoxF2与房室间隔发育相关,复合单倍剂量不足会引起原发性房间隔缺损[37]㊂肺动脉平滑肌细胞中的FoxM1可以调控缺氧性肺动脉高压[38]㊂FoxO1是一种重要的代谢调节因子,促进糖尿病心肌病的发生发展[39-40]㊂这些Fox家族成员在心血管疾病中有着重要作用,但关于其在心肌梗死中的作用尚未见报道,仍有很多空白等待填补㊂因此,仍需要进行更深入全面的研究,这些方面或可成为未来的研究方向及重点,可以为心肌梗死的诊疗提供新的靶点㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]‘中国心血管健康与疾病报告2022“编写组.‘中国心血管健康与疾病报告2022“要点解读[J].中国心血管杂志,2023,28(4):297-312.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.001.㊀The 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ｏ ｆ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ， ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ａ ｌ ｌ ｙ ｉ ｎ ｗｏ ｕ ｎ ｄ ｈ ｅ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ａ ｎ ｄ ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｓ ． Ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ — ｌ ｉ ｋ ｅ ｒｏ ｇ ｔｈ ｗ
不 同 组 织 或器 官 中 的关 系也 不 尽 相 同 。
【 关键词 】 转化生长 因子 Ｂ １ ； 胰 岛素样生长 因子结合蛋 白质类 ； 信号通路
Ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ Ｔ Ｇ Ｆ 阻 ａ ｎ ｄ Ｉ ＧＦ Ｂ Ｐ ｓ Ｚ Ｈ Ａ Ｎ Ｇ Ｊ ｉ ａ ｎ — ｈ ｕ ａ ，Ｌ Ｉ Ｕ Ｌ ｉ — ｘ ｉ ｎ ．Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｅｎ ｍ ｔ ａ ｌ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ， Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆ ｏ Ｓ ｈ ａ ｎ ｘ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ （ Ｉ Ｇ Ｆ Ｂ Ｐ ｓ ） ａ ｒ ｅ ａ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｏ ｆ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｈ ｏ ｍ ｏ ｌ ｏ ｇ ｏ ｕ ｓ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ． Ｉ Ｇ Ｆ Ｂ Ｐ ｓ ｃ ａ ｎ ｒ ｅ ｕｌ ｇ ａ ｔ ｅ
张建 华 刘立新
【 摘要】 转化生长因子 Ｂ １ （ Ｔ Ｇ Ｆ Ｉ Ｍ） 是 多种 细胞分泌 的多功能生长 因子 ， 可 以调节 细胞 的生长 、
分化 、 黏附 、 迁移 、 凋亡以及 细胞外基质 的沉着 、 免疫应答等 生命活动 。Ｔ Ｇ Ｆ Ｉ ３ １在多 种病理过 程 ， 特别
是组 织和器官 的创伤愈合和纤维化形成 中发挥重要作用。胰 岛素样生长 因子结合蛋 白（ Ｉ Ｇ Ｆ Ｂ Ｐ ） 是 一
ｏ ｆ ｅ ｘ ｔ ｒ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｍａ ｔ ｒ ｉ ｘ． ｉ ｍｍｕ ｎ ｅ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｌ ｉ ｆ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ． Ｔ ＧＦ Ｉ ３ １ ｐ ｌ ａ ｙ ｓ ａ ｎ ｉ ｍｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ａ ｖ ａ ｒ ｉ ｅ ｔ ｙ
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２ ０ １ ３年 １ ０月 第 ３卷 第 ５期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｄｉ ｇ ｅ ｓ ｔ Ｍｅ ｄＩ ｍａ ｇ ｅ ｏ ｌ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） Ｑ ｔ ｏ
：
．
综 述 ．
转 化 生长 因子 Ｉ ３ １与胰 岛素 样 生 长 因子 结合 蛋 白关 系 的研 究 进 展
Ｔａ ｉ ｙ ｕ ａｎ ０ ３０ ００ １， Ｃｈｉ ｎ ａ Ｃｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ： Ｌ１ Ｕ Ｌｉ — ｘｉ ｎ， Ｅｍａｉ ｌ ： ｌ ｉ ｘ ｉ ｎｌ ｉ ｕ ６＠ ｈ ｏ ｔ ｍａｉ ｌ ．ｃ ｏ ｍ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍ ｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｌ ３ １ （ Ｔ Ｇ Ｆ Ｉ ３ １ ） ｉ ｓ ａ ｍ ｕ ｈ ｉ － ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｌ ａ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ ａ
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