【CN109620812A】一种奥贝胆酸组合物的制备方法【专利】
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(51)Int .Cl . A61K 9/36(2006 .01) A61K 31/575(2006 .01) A61P 1/16(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109620812 A (43)申请公布日 2019.04.16
( 54 )发明 名称 一种奥贝胆酸组合物的制备方法
( 57 )摘要 本发明 提供了一 种奥 贝胆酸组合物的 制备
权利要求书1页 说明书14页 附图4页
CN 109620812 A
CN 109620812 A
权 利 要 求 书
1/1 页
1 .一种奥贝胆酸组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 预混合 ：将奥贝胆酸或其药学上可接受的 盐 、酯、或氨基酸缀合物与药 用辅料采 用 湿法制粒锅进行混合，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，其主要部件由搅拌桨、切割刀 和锅体组成 ，所述湿法 制粒锅的 搅拌桨转速≥50转/分 钟 ，任选的 开 启切割刀 ，预混合时间 ≥10分钟，得到预混物； (2)干法制粒：将步骤(1)得到的预混物进行干法造粒。 2 .根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述湿法制粒锅搅拌桨转速≥80转/分 钟，预混合时间≥15分钟；优选搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟。 3 .根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中药用辅料包括填充剂、崩 解剂、润滑剂中的一种或多种。 4 .根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂与步骤(1)中所述奥贝胆酸 的质量比≥10:1；优选质量比≥15:1；更优选质量比17 .6:1。 5 .根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、 乳糖、微晶纤维素 、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的 一种或多种 ，优选微晶纤维素 ；所 述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一 种或多种，优选羧甲淀粉钠；所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、 氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。 6 .根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁 与步骤(1)中所述奥贝胆酸的质量比为176:12:1:10。 7 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中奥贝胆酸或其药学上 可接受的盐、酯或氨基酸缀合物的粒径分布为D90≤30μm，优选D90≤20μm；更优选D90≤10μ m。 8 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的奥贝胆酸或其药学 上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与所述药用辅料在预混合前，先一起过一次60目筛。 9 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，制备得到的奥贝胆酸组合物进一步 制备成固体制剂，优选颗粒剂、胶囊剂、片剂，更优选片剂，所述片剂规格为5或/和10mg。 10 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的奥贝胆酸为无定 型。
[0003]
[0004] 奥贝胆酸对湿热敏感，现有技术一般采用干法造粒工艺制备奥贝胆酸组合物及其 制剂。传统的干法造粒制备工艺通常包括如下步骤：1 .将药物与内加药用辅料进行预混合 得预混物；2 .将预混物进行干法造粒，通常工业化的干法造粒是采用辊压式的干法造粒机 进行造粒；3 .将干法造粒后的物料与外加药用辅料进行最后混合得总混物；4 .将总混物压 制成片剂或灌装成胶囊。 [0005] 由于用来制备奥贝胆酸组合物及其剂型的原料药具有颗粒度细，静电大，容易聚 集等特点，采用何种预混合工序才能够有效地将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨 基酸缀合物与药用辅料进行均匀混合则成为了关键。传统的干法制粒前的预混合通常采用 一种三维混合机如方锥形混合器进行，具体混合工艺如下： [0006] 1)取药物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入方锥形混合器中混合。 [0007] 2)将硬脂酸镁加入其中，进一步进行混合。 [0008] 3)完成预混合后，再进行干法造粒，进一步与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁 中的一种或多种药用辅料进行最后的混合得总混物，将总混物压制成片剂，并包衣。 [0009] 采用步骤(1)中方锥形混合器进行的预混合工艺，原料药不能被辅料充分地分散 开 ，导 致 按 照 上 述 工 艺 制 备 的 样 品 ，其 药 物 体 外 溶 出 结 果 相 对 市 售 的 原 研 制 剂
方法，该组合物由奥贝胆酸和药用上可接受的辅 料组成 ，其 制备方法包括 ：将奥贝胆酸 和药 用辅 料用湿法制粒锅进行预混合，然后进行干法造粒 得到成奥贝胆酸组合物。该 制备方法 ，有效地解 决了体外溶出实验终点完全溶出较依赖于奥贝 胆酸粒径及混合工序的问 题 ，简化了生产工艺 ， 提高了生产效率，更适合工业化生产。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910040859 .8
(22)申请日 2019 .01 .16
(71)申请人 浙江华海药业股份有限公司 地址 317024 浙江省台州市临海市汛桥开 发区
(72)发明人 聂倩兰 彭俊清 黄日 沈广青 陆竞 胡李斌 章正赞 张家艾
2
CN 109620812 A
说 明 书
ห้องสมุดไป่ตู้
1/14 页
一种奥贝胆酸组合物的制备方法
技术领域 [0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种奥贝胆酸组合物及其片剂的制备方 法。
背景技术 [0002] 奥贝胆酸(obeticholic acid)是由Intercept Pharmaceuticals(Genextra)开发 的 天 然人胆汁酸CDCA (鹅去氧胆酸) 的口 服活性类似物 ，作为一类法 尼醇X受 体 (FxR) 激 动 剂，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC) ，非酒精性脂肪性肝炎(NASH) ，酒精性肝炎和原 发性硬化性胆管炎(PSC)。奥贝胆酸化学名为：6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。奥 贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。其分子结构式如下：
(10)申请公布号 CN 109620812 A (43)申请公布日 2019.04.16
( 54 )发明 名称 一种奥贝胆酸组合物的制备方法
( 57 )摘要 本发明 提供了一 种奥 贝胆酸组合物的 制备
权利要求书1页 说明书14页 附图4页
CN 109620812 A
CN 109620812 A
权 利 要 求 书
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1 .一种奥贝胆酸组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 预混合 ：将奥贝胆酸或其药学上可接受的 盐 、酯、或氨基酸缀合物与药 用辅料采 用 湿法制粒锅进行混合，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，其主要部件由搅拌桨、切割刀 和锅体组成 ，所述湿法 制粒锅的 搅拌桨转速≥50转/分 钟 ，任选的 开 启切割刀 ，预混合时间 ≥10分钟，得到预混物； (2)干法制粒：将步骤(1)得到的预混物进行干法造粒。 2 .根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述湿法制粒锅搅拌桨转速≥80转/分 钟，预混合时间≥15分钟；优选搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟。 3 .根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中药用辅料包括填充剂、崩 解剂、润滑剂中的一种或多种。 4 .根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂与步骤(1)中所述奥贝胆酸 的质量比≥10:1；优选质量比≥15:1；更优选质量比17 .6:1。 5 .根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、 乳糖、微晶纤维素 、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的 一种或多种 ，优选微晶纤维素 ；所 述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一 种或多种，优选羧甲淀粉钠；所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、 氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。 6 .根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁 与步骤(1)中所述奥贝胆酸的质量比为176:12:1:10。 7 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中奥贝胆酸或其药学上 可接受的盐、酯或氨基酸缀合物的粒径分布为D90≤30μm，优选D90≤20μm；更优选D90≤10μ m。 8 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的奥贝胆酸或其药学 上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与所述药用辅料在预混合前，先一起过一次60目筛。 9 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，制备得到的奥贝胆酸组合物进一步 制备成固体制剂，优选颗粒剂、胶囊剂、片剂，更优选片剂，所述片剂规格为5或/和10mg。 10 .根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的奥贝胆酸为无定 型。
[0003]
[0004] 奥贝胆酸对湿热敏感，现有技术一般采用干法造粒工艺制备奥贝胆酸组合物及其 制剂。传统的干法造粒制备工艺通常包括如下步骤：1 .将药物与内加药用辅料进行预混合 得预混物；2 .将预混物进行干法造粒，通常工业化的干法造粒是采用辊压式的干法造粒机 进行造粒；3 .将干法造粒后的物料与外加药用辅料进行最后混合得总混物；4 .将总混物压 制成片剂或灌装成胶囊。 [0005] 由于用来制备奥贝胆酸组合物及其剂型的原料药具有颗粒度细，静电大，容易聚 集等特点，采用何种预混合工序才能够有效地将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨 基酸缀合物与药用辅料进行均匀混合则成为了关键。传统的干法制粒前的预混合通常采用 一种三维混合机如方锥形混合器进行，具体混合工艺如下： [0006] 1)取药物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入方锥形混合器中混合。 [0007] 2)将硬脂酸镁加入其中，进一步进行混合。 [0008] 3)完成预混合后，再进行干法造粒，进一步与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁 中的一种或多种药用辅料进行最后的混合得总混物，将总混物压制成片剂，并包衣。 [0009] 采用步骤(1)中方锥形混合器进行的预混合工艺，原料药不能被辅料充分地分散 开 ，导 致 按 照 上 述 工 艺 制 备 的 样 品 ，其 药 物 体 外 溶 出 结 果 相 对 市 售 的 原 研 制 剂
方法，该组合物由奥贝胆酸和药用上可接受的辅 料组成 ，其 制备方法包括 ：将奥贝胆酸 和药 用辅 料用湿法制粒锅进行预混合，然后进行干法造粒 得到成奥贝胆酸组合物。该 制备方法 ，有效地解 决了体外溶出实验终点完全溶出较依赖于奥贝 胆酸粒径及混合工序的问 题 ，简化了生产工艺 ， 提高了生产效率，更适合工业化生产。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910040859 .8
(22)申请日 2019 .01 .16
(71)申请人 浙江华海药业股份有限公司 地址 317024 浙江省台州市临海市汛桥开 发区
(72)发明人 聂倩兰 彭俊清 黄日 沈广青 陆竞 胡李斌 章正赞 张家艾
2
CN 109620812 A
说 明 书
ห้องสมุดไป่ตู้
1/14 页
一种奥贝胆酸组合物的制备方法
技术领域 [0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种奥贝胆酸组合物及其片剂的制备方 法。
背景技术 [0002] 奥贝胆酸(obeticholic acid)是由Intercept Pharmaceuticals(Genextra)开发 的 天 然人胆汁酸CDCA (鹅去氧胆酸) 的口 服活性类似物 ，作为一类法 尼醇X受 体 (FxR) 激 动 剂，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC) ，非酒精性脂肪性肝炎(NASH) ，酒精性肝炎和原 发性硬化性胆管炎(PSC)。奥贝胆酸化学名为：6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。奥 贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。其分子结构式如下：