亨廷顿病

亨亭顿病
一.定义
亨廷顿病（ Huntington's disease ，缩写 HD），又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症 (Huntington's chorea) ，是一种常染色体显 性遗传性神经退行性疾病。该病由美国医学家 乔治亨廷顿于1872年发现，因而得名。主要病 因是患者第四号染色体上的Huntington基因发 生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细 胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑 中积聚，影响神经细胞的功能。一般患者在中 年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐 渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情 大约会持续发展10年到20年，并最终导致患者 死亡。
四.临床表现
运动障碍：舞蹈样不自主运动是本病最突出特征，
大多开始表现为短暂的不能控制的装鬼脸、点头和手 指屈伸运动，类似无痛性的抽搐，但较慢且非刻板式。 随病情发展，不随意运动进行性加重，出现典型的抬 眉毛和头屈曲，当注视物体时头部跟着转动，患者行 走时出现不稳，腾越步态，加上不断变换手的姿势， 全身动作像舞蹈。在疾病后期患者因全身不自主运动 而不能站立和行走。即使坐着也不稳，身体扭动，突 然站起又突然坐下，卧床后躯干和肢体仍不停的扭动。 当病情发展时，随意运动受损越发明显，动作笨拙、 迟缓、僵直，不能维持复杂的随意运动，出现吞咽困 难、讲话吞吞吐吐和构音障碍。出现不正常的眼球活 动异常。在疾病的晚期可出现四肢不能活动的木僵状 态。舞蹈样运动障碍是成年型亨廷顿病的典型表现。 20岁前起病的少年型患者(占亨廷顿病的5%～10%)，以 不动性肌强直为主要运动障碍；表现为肌强直、肌阵 挛，至晚期则呈角弓反张。此外与成人患者不同，约 50%的少年型亨廷顿病患者有全身性癫痫发作。
二.致病基因
1993 年，国际亨廷顿病 ​ 协 作研究组克隆出该病的 致病基因 IT15，该病致病基因也称为 Huntington 基因，就处在第4号染色体的上部，其代谢产物亨 廷顿蛋白，是相对分子质量为 350 × 103 的蛋白质， 由3144 个氨基酸组成。亨廷顿蛋白在全身各个器 官包括中枢神经系统广泛表达，其正常功能尚未 完全明确，可能与神经系统发育、细胞内吞和分 泌及抑制细胞凋亡有关。亨廷顿病患者的异常亨 廷顿蛋白有许多重复的谷氨酰胺(glutamine)，异 常亨廷顿蛋白容易粘连、聚集，最终导致神经细 胞的死亡。异常亨廷顿蛋白的基因是以显性的模 式遗传，所以只要父母其中一方有亨廷顿病，子 女就有50%的机率遗传该病。由于亨廷顿病一般在 40 岁后才会出现明显症状，所以当患者发现疾病 时，已将亨廷顿病的基因传给了下一代。
的临床价值，典型的影像学特点是双侧尾状核萎缩， 导致侧脑室额角外侧面向外膨起。SPECT 检查发现尾 状核和豆状核区域血流明显下降，额叶和顶叶血流也 有下降，与患者这些部位的病理改变有关。PET 表现 尾状核区葡萄糖代谢明显降低，尾状核区的代谢活性 下降可出现在尾状核萎缩前。
六：诊断和基因诊断
亨廷顿病是一种显性遗传的神经系统退行性疾病，临床根据阳 性家族史、典型的舞蹈样运动、精神障碍和进行性痴呆以及 基因检测阳性结果而加以诊断。影像学检查发现对称性尾状 核萎缩可以进一步支持亨廷顿病的诊断。在有症状的亨廷顿 病患者中，左旋多巴可以使舞蹈样动作加重。左旋多巴还可 以诱发处于亚临床状态的患者出现舞蹈样动作，因此，可用 于早期诊断，但该试验存在一定的假阴性反应，阴性结果不 能完全除外发病的可能性。 PET 检查发现亚临床状态的患者 尾状核部位的葡萄糖代谢减低，可用作超早期诊断。在亚临 床患者，如果基因检查发现亨廷顿基因 (TT15) 三核苷酸串联 重复序列异常扩展超过40 可以进一步确定诊断。由于亨廷顿 病具有完全外显的常染色体显性遗传特点，因此亨廷顿病的 基因诊断可以为产前诊断和遗传咨询提供可靠的依据。但是， 应注意伦理学问题。因为亨廷顿病致病基因的阳性诊断会给 尚无临床症状的致病基因携带者带来心理负担和社会压力， 甚至影响到以后的就业、婚姻和生活等。因此，强调任何对 亨廷顿病家庭成员进行的基因检测都应在受检者充分知道检 查结果的意义和局限性，在完全自愿的条件下进行。并且， 在检查前后给予充分的心理咨询手段， PCR 法检测亨廷顿基
因(TT15)中CAG 重复拷贝数，正常人不超过38 个拷贝， 患者在39 个以上，阳性率高，只需检测患者本人，可 作到疾病症状前诊断和产前诊断等。
脑电图：可有弥漫性异常，无特异性。 影像学检查：头部CT或MRI对于诊断亨廷顿病具有重要
七.治疗
药物治疗
对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂： 抗
精神病药物丁酰苯类药物和吩噻嗪类药物是主 要治疗药物，可以阻滞多巴胺受体。苯酰胺类 药物也有抗多巴胺能的作用。
提高胆碱的含量：毒扁豆碱抑制中枢胆碱酯 酶的活性， 胆碱的降解，可改善舞蹈样运动。 增加中枢神经系统的γ-氨酪酸含量：γ-氨基
丁酸转移酶的抑制剂，可能使中枢的γ - 氨酪 酸（GABA）含量升高，改善患者症状。
八.疾病预后
目前尚无阻止或延迟亨廷顿病发展的 方法。本病通常持续10～25 年，女 性患者一般病程较长 ,最后常因吞咽 困难、营养不良，活动障碍，卧床 不起，发生并发症而死亡。
提问

1.什么是亨廷顿病？ 2.成年型亨廷顿病的典型表现？ 3.亨廷顿病患者主要病理改变是什么？
三.发病机制及病理生理
如果把大脑想成是一颗球，那么在靠近球心的部位 ( 也就 是大脑的深部)，有个由众多神经细胞组成的构造叫基底核 (basal ganglia)。它与大脑的运动、情绪、学习、记忆功 能有密不可分的关系。就运动功能而言，基底核扮演着大 脑秘书的角色，将大脑发出的命令先行处理、修饰过，再 把这个命令传回大脑负责运动的部位，然后才把指令传送 到身体各处肌肉，指挥我们的一举一动。亨廷顿病患者体 内的异常亨廷顿蛋白首先会影响其脑内的基底核，使得基 底核无法修饰或抑制大脑的指令，于是全身肌肉便不受控 制地运动，表现为舞蹈样动作。到了疾病的晚期，连负责 下达指令的大脑表层也会逐渐死亡，届时病人可能失去所 有行动能力，并出现认知功能下降甚至痴呆。亨廷顿病患 者主要病理改变为基底节区萎缩，其中以尾状核最为明显， 壳核和苍白球也有不同程度的萎缩。神经元缺失主要见于 基底节区，其中尾状核和壳核的神经元功能障碍与舞蹈样 动作有关，皮质神经元缺失可能与痴呆有关。
认知障碍：进行性痴呆是亨廷顿病患者另一个特征。痴呆
在早期具有皮质下痴呆的特征，后期表现为皮质和皮质下混合性 痴呆。认知障碍在亨廷顿病的早期即可出现。开始表现为日常生 活和工作中的记忆和计算能力下降，患者记住新信息仅有轻度损 害，但回忆有显著缺陷。由于词的流利性、视空间功能及对社会 和人际关系的判断能力下降，病人变的比较混乱。言语的改变， 包括口语不流利，轻度找词困难和构音障碍。口语流利性损害是 亨廷顿病最早的认知功能障碍之一。在病的中期和晚期，患者不 能完成需回忆不常用词的命名测试。舞蹈样运动障碍常可累及舌 和唇，破坏了发音的韵律和敏捷性，妨碍了言语的量、速度、节 律和短语的长度，使口语呈现一种暴发性质，因此，构音和韵律 障碍为本病患者的突出特征。由于患者仍保留词的识别记忆及对 手的识别和对物的命名能力，亨廷顿病患者能继续与人交流。随 病情发展，注意力和判断力进行性受损。在需要计划和连续安排 信息的作业上感到特别困难。视空间能力下降，对结构的判断有 困难。反应额叶的执行功能会出现障碍。
精神障碍的治疗
亨廷顿病 ​ 患 者的精神障碍主要包括抑郁、 强迫症状、易激惹、烦躁等人格改变、 以及智力障碍。可用抗抑郁剂改善患者 的抑郁症状，抗精神病药物对人格改变 具有一定疗效。而对智力障碍目前尚无 理想的药物。
其他治疗
细胞移植 抗自由基、抗氧化、抗细胞兴奋毒性 治疗 加强肢体功能锻炼 心理治疗
精神障碍： 情感障碍是最多见的精神症状，
包括焦虑、紧张、兴奋易怒、或淡漠、或不整 洁以及兴趣减退，且多出现在运动障碍发生之 前。由于情感障碍出现在患者的运动障碍之前， 所以不是反应性精神障碍而是疾病本身的表现。 抑郁症状的发生率也很高，对患者的重度抑郁 症状如能早期发现并及时治疗，可预防自杀。 亨廷顿病患者还可出现人格行为改变，出现反 社会行为、精神分裂症、偏执狂和幻觉。
青少年型亨廷顿病： 在儿童及青少年期起
病，20岁前起病约10%，年龄小于4岁起病约5%。 临床表现与成人亨廷顿病不同，病程进展较快， 肌张力障碍是突出表现，常以强直替代舞蹈样 运动。还可见帕金森综合征、小脑性共济失调、 眼球运动异常、肌阵挛及癫痫发作等，可出现 精神衰退及行为异常，部分患者表现运动过度。 少数病例运动症状不典型，表现进行性肌强直 和运动减少，舞蹈 - 手足徐动样症状不明显， 多见于儿童期或20岁以前发病者。癫痫和小脑 性共济失调也是青少年型常见特点，伴痴呆和 家族史可提示诊断。