氨基糖苷类抗生素的耐药

浅析药品存储对药品质量的影响
��� � 黑 龙江省大庆市医药公司 � 黑龙江 � 大庆 �1 6 3 0 0 0�
摘要� ����������� � � � � � � � � � �� � � � � � � � � � ������� ����� ��� ��� ���� ���� ��� �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � 关键词� ��� ��� ��� ���� � 中图分类号� 文献标识码� 文章编号� � � R 9 5 4� � � �� � A� � � � � � 1 0 0 9-6 0 1 9 2 0 1 4 0 6-0 3 3 0-0 2 药品 的 � �药 品 的 储 存 对 药 品 的 质 量 影 响 非 常 大 � 在 环 境 的 影 响 之 下 � 变化可能性较多� 有时许多因素交 叉起来作用� 这 些因素甚至互相 作用� 互 相影 响 � 在这些影响之下 药品还有 加速变质 的可能�药品 的储存最 好 的办 法 是 分 门 别 类 储 存 以 免 不 同 药 品 之 间 的 互 相 影 响 � 而 且相同药 品的 特 性一 致 可 以 采 取 同 样 的 措 施 储 存 � 每 一 种 药 品 都 有 其 独 特 的 储 存 要 求� 要根 据 不 同 的 储 存 要 求 进 行 储 存 � 在 药 品 的 储 存 中 有 几 种 特 性 是 所 有的 药 品 储 存 所 要 注 意 的 共 性 � 根据这 种共性我 们通常应 把药品放 置在 密 闭的 瓶 子 里 � 并将其放在避光� 通风� 干燥� 阴凉处为宜�过期药 品必须 及 时 清理 � 以确保用药的安全� 1� 人为 因 素 对 药 品 质 量 的 影 响 药品 的 质 量 需 要 制 药 企 业 生 产 管 控 � 质量控制 及检验成 效整合一 体 的 综 合效 应 � 在 药 品 质 量 的 诸 多 影 响 因 素 中 � 排在 首要 位置 的是认 知� 药 品 生产 企 业 的 各 个 工 作 岗 位 上 的 工 作 人 员 包 括 管 理 层 � 工人层� 技术层 等 都 对药 品 质 量 是 否 合 格 有 着 关 键 性 的 影 响 作 用 � 包 括 对 药 品 质 量 的 高 度重视� 有 着 强烈 的 责 任 感 � 对研发与 提升药品 的质量有 很高的热 情� 熟 练 的 操 作 各 项生 产 流 程 � 以及有着 健康的体 魄等等�人为 的因素不 仅单 方 面 的 对药 品 质 量 产 生 影 响 � 也很大程度上代表着整体企业单 位的信誉� 制药企业的各 层人员如果不能 娴熟的做好职位 之务� 即使物 质条件配备 优良� 也 不 能 制造 出 成 正 比 的 优 质 药 品 � 药 品 生 产 企 业 各 岗 位 员 工 都 应 该 以 质 量 为 首 要目 标 进 行 生 产 工 作 � 因为质量是企业成败的关键因素� 2� 药 品 本 身 性质 对 质 量 的 影 响 2. 1� 水分 与 湿 度 影 响 药 品 水 解 的 原 因 多 种 多 样 � 主 要原 因包 括水 分� 湿度� 化 学结 构 等 等 � 当 中 化 学 结 构 是 药 品 水 解 的 内 部 矛 盾 � 部 分含 有脂类� 酰胺类的药品易水解�例如常见的阿司匹林� 抗生 类药物�水分 会在此类固体 药品表层形成人 眼不易发现的液 膜� 液膜中就会 发生化学 反 应 �比 如 � 溴本辛因为自身分子结构的相比较来说较为稳定� 但由于其 含 水 量 超 高百 分 之 三 � 存贮1年后� 咕吨酸的含有量则会越过规 定的百分 之二� 所 以 此类 药 品 一 般 选 用 玻 璃 器 具 进 行 包 装 � 将盖子康 � � � � � � � � � � � � � �
� � � � 年 �月 � 第 �卷 � 第 � �期
氨基糖苷类抗生素的耐药
��� � 浙 江丽水市丽水学院医学院 � 浙江 � 丽水 �3 2 3 0 0 0�
� � 中图分类号� 文献标识码� 文章编号� R 9 7 8. 1+2� �� � � � A� � � � � � 1 0 0 9-6 0 1 9 2 0 1 4� 0 6-0 3 3 0-0 1 � �概 述 抗生素的发现和生产是上世纪前叶医学界的重大事件之一� 抗生素 减 少了 人 类 的 发 病 率 和 死 亡 率 � 其本 质是延长 了人类的 寿命�抗生素 不 仅 仅有 治 疗 和 预 防 作 用 � 还 广泛的应 用于农业 实践中�大量 的抗生素 用 于 人类 疾 病 的 治 疗 � 同时也 用于家畜 甚至是水 产业�抗生素 的大量使 用 导 致致 病 菌 产 生 多 重 耐 药 � 多 重 耐 药 的 产 生 机 制 有 许 多 类 型 � 细菌 细 1. 胞 壁通 透 性 的 改 变 从 而 限 制 抗 生 素 进 入 靶 位 点 � 主动外排作用� 细菌 2. 3 . 产 生钝 化 酶 � 抗菌剂的降解� 改变靶位� 4. 5. 1�氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 耐 药 机 制 在 上 世 纪四 十 年 代 早期 第 一 个 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 链 霉 素 在 灰 色 链 霉 菌中 被 发 现� 几 年 后� 从 其 他链 霉 菌 中 获得 另 外 的氨 基 糖 苷类 抗 生 素� 新霉 素和 卡 那 霉素 分 别 在1 此外� 在上世纪六十年代� 9 4 9和1 9 5 7被分离得到� 人们 从 放线 菌 科 小 单孢 菌 属 中 分 离 到 庆 大 霉 素 � 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 抑 制 蛋白 质 的合 成 是 因 为他 们 改 变 了 细 菌 细 胞 膜 的 完 整 性 � 他 们 具 有 广 泛 的 抗菌 谱 � 此外 � 他 们与 其 他 抗生 素 在 抗 感染 中 发 挥更 有 价 值的 协 同 作用 � 2�耐 药 机 制 许多氨基糖苷类的耐药机制已经被知道� 2 . 1� 通 过 氨 基 糖 苷 修 饰 酶 使 药 物 失 活 � 修 饰( 钝化� 酶是氨基糖 苷类 抗生 素 最 常 见 的 耐 药 机 制 � 可分为三 类� � �乙酰 转移酶( AA C� �核 苷转 移酶 ( � �另外根据它们 对氨基糖苷类抗 菌药 ANT� �磷酸转移酶( A PH� � � � 物 修饰 部 位 的 不 同 � 乙 酰 转 移 酶 有 4 种 不 同 的 酶 AAC( 1� AAC( 2 � �和 AAC( � � 核 苷 转 移 酶 有 5 种 酶 ANT( � � � � AA C( 3 6 � 2 " ANT( 3 " ANT ( � � 和 ANT( � 磷 酸 转 移 酶 有 7种 酶 � 分 别 是 AP � �A 4 � ANT( 6� 9� H( 2 " PH ( � � � � � � � � �此外� 3 � AP H( 3 " AP H( 4 A PH( 6� A PH( 7 " 和 APH( 9� 有 双重 功 能的 酶 存 在 � 如6 可以使底物乙酰化和 � -乙酰转移酶2 " -磷酸转移酶� 磷 酸化 � 临 床 耐 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 菌 株 中 检 出 率 最 高 的 修 饰 酶 就 是 双 功 能 酶� 其既具有乙酰基转移酶活性又具有磷酸基转移 酶的活性� 该酶 由 C 端2 � -磷酸转移酶结构域和 N端6 � -乙酰转移酶 结构域组成� 两 个结构 域 的起 始 密 码 子 和 终 止 密 码 子 都 共 用 一 个 � 由开放阅读框( 表达� 此 OR F� 研究发现两种酶的活性 不能用常 规的生化 方法 O RF 编 码 4 7 9个氨基酸� 分 开� 氨 基 糖 苷 类 双 功 能 酶 的 2 个 结 构 域 具 有 各 自 的 特 点� N端6 � -乙 酰 转移 酶 活 性 区 域 除 主 要 修 饰 6 还可以修饰6 这就使 �-NH 2外� �-OH� 像利 维 霉 素 � 巴龙霉素等缺乏6 � - NH 2的抗生素也 无法逃脱被乙酰 化的 命 运� 但其 修 饰位 点却 多达 4 C端2 � -磷酸 转移 酶虽 然只能 修饰 羟基� 个� 分别是2 说 明该酶的 磷酸转移 酶活性基 本不 " -� 3 � -� 3 " -� 5 " - OH� 受 氨基 糖 苷 类 抗 生 素 结 构 的 影 响 � 使 药物不能 与靶位结 合� 2 . 2 �1 6 S � RNA 甲 基 化 酶 的 修 饰 作 用 � 1 6 S � RNA 甲 基 化 酶 主 要 通 过 2 种 方 式 使 细 菌 对 氨 基 糖 苷 类 药 物 的 耐 药 � 甲 基 化 酶 在 N-7 位 点 � 引起 1 6 S� RNA� G 1 4 0 5 上 的 N-7 位 置 甲 基 化 � 上 鸟苷 变 成 7- 甲 基 鸟 苷 � 从而使细菌产生耐 药� 这种机制 可引起对 卡那 霉 素和 庆 大 霉 素 的 耐 药 � � 甲 基 化 1 6 S � RNA� A 1 4 0 8 位 点 被 腺 嘌 呤 N-1 甲 基 转 移 酶 修饰 � 此种机制可引起对卡那霉素和安普霉素的耐药� 它能将药物 泵出 2. 3� 主动 外 排 机 制 �外 排 泵 在 微 生 物 中 广 泛 存 在 � 细胞外� 并 与包 括 抗 生 素 在 内 的 多 种 药 物 抗 性 有 关 � 至 今 � 已 经有 至少 3 0 0 个 外 排泵 基 因 被 发 现 � 其编码产物能将细 胞内物质有 效外排� 已 发现 在 不 同细 菌 上 至 少 存 在 的 2 0多种 外排泵�抗 菌药物相关 的外排泵 可分 为 5 个家 族 � 主要易化子 超家族( 主 要介导 对氯霉 素� 四环 素� 吖 MF S�� � 啶 黄 素 等 药 物的 耐 受 � 耐 药结 节分化 超家族( 其 主要介 导对 四环 RN D� 素� 氨 基 糖 苷类 � 大环内酯类等药物 的耐受� � 介 AT P耦联 超家族 ( A B C� 导对氯霉素� 四环素等 药物的耐受� 多药及毒 物外排家 族( � 介导 MA TE� 对 氨 基 糖 苷 类� 氟喹诺酮类等药物的耐 受� 小多 耐药蛋白( � 介 导对 SMR� 苯甲烷铵� 溴 棕 三 甲 铵 等 药 物 的 耐 受 �在 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 中 主 要 是 已 证 实 的 RND 型 外排 泵 均 为 三 组 分 结 构 � 包括 RN D 外 排泵 起 主 要 作 用 � 属于 R 内膜 转运蛋 白和 内膜相 关质 膜融合 蛋 ND 家族 的 外 排 通 道 蛋 白 � 白 � 目前 已 经 研 究 得 比 较 深 入 的 RN D 药物 转运 复合 体有 不动 杆菌 的 常引起 对氨基 糖苷 A d e A B C系统�临床菌株 A d e A B C外排 泵表达过 度� 类� 喹 诺 酮 类� 氨基糖苷类� 替加环素� 氯霉素� 四 环素� 甲氧 -内酰胺类� � 苄 氨 嘧啶 等 药 物 的 耐 药 �A d e A B C外排泵在耐碳 青霉烯类抗生素 中的作 用 存 在 争 论 �加 入 外 排 泵 抑 制 剂 羰 基 氰 氯 苯 腙 C C C P后� 对 某些药 物的 M I C 降 低 2-8倍 � 3� 结 语 氨 基糖 苷 类 抗 生 素 从 1 9 4 4年链霉素被分离以来� 一直都是 临床上重 要的抗菌药物之一� 因为氨基糖苷 类是广谱抗生素� 疗效卓越� 在 临床及 畜 牧 兽 医 业 得到 广 泛 应 用 � 由 于 抗 生 素 的 不 合 理 使 用 � 其 耐药问题 随之 凸 现 � 目 前 出现 许 多 耐 药 表 型 � 如间歇性耐药� 就无法以已知的 耐药机制 来解释� 因 此需 要 进 一 步 研 究 � 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 其 1 6 S� RNA 甲 基 化 酶 基 因和 修 饰 酶 基 因 的 研 究 从 分 子 水 平 证 明 菌 株 耐 药 性 的 存 在 � 且 这些 耐 药 基因 多 分 布 于 可 移 动 元 件 上 � 可在菌株间转移� 从而引起细 菌耐药谱 的 改 变 � 除 此之 外 � 细菌对氨 基糖苷类 抗生素的 耐药基因 分布会因 地域 或 时 间 不 同而 改 变 � 因此有必要进行动态监测� 及 早 发 现 并 作 出 对 策� 参考文献 � � 1 h e n L F�C h o � a T�K a e K S. P a � h o e n � � e � i � � a n � � o a n � i b a c � e � i a l �C � p � � � g � � � � a g e n � � . I n f e c � � D i � � C l i n � N o � � h � Am� 2 0 0 9� 2 3� 4� 8 1 7-8 4 5 � 2� �V a k � l e n k o � S B� M o b a � h e � � S. V e � � a � i l i � � o f � a m i n o g l � c o � i d e � � a n d � � � P � o � p e c � � � f o � � � h e i � � F � � � � e. C l i n� M i c � o b i o l � R e � 2 0 0 3� 1 6� 4 3 0-4 5 0 � 3� n n- C h a � l o � � e T h � � e � � o n�L e i f A� K i � � e b o m�A n d e � � V i � � a n e n. �A � � � I n h i b i � i o n � o f � p o l �� A �p o l � m e � a � e � b � a m i n o g l � c o � i d e �. � c i e n c e � d i � � � e c � 2 0 0 7� 8 9� 1 2 2 1-1 2 2 7 � � 4 o � � i � AL� S � e e � � � EH. NMR d e � e c � e d h d � o e n-d e � � e � i � m e � �N � p � � � � g � c h a n g e � � e � e a l � � d i f f e � e n � i a l � d � n a m i c � � o f � a n � i b i o � i c -a n d � n � c l e o � i d e� b o � n d � a m i n o g l � c o � i d e � p h o � p h o � � a n � f e � a � e � 3 � I I I a. J � Am� C h e m� S o c � 2 0 0 9� 1 3 1� 2 4� 8 5 8 7-9 5 9 4